专利名称：新的氮杂双环己烷类化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及式I的新化合物、它们的可药用衍生物、互变异构形式、包括R和S异构体在内的立体异构体、多晶型物、前体药物、代谢物、其盐或溶剂化物。本发明还涉及用于合成式I的新化合物、它们的可药用衍生物、互变异构形式、立体异构体、多晶型物、前体药物、代谢物、其盐或溶剂化物的方法。本发明还提供了包含式I化合物的药物组合物，以及治疗或预防中枢和/或外周神经系统的一种或多种障碍或微生物感染的方法。
背景技术：
在现有技术中，众所周知氮杂双环[3. I. 0]己烷衍生物可用于治疗中枢神经系统障碍，作为抗微生物剂，具有抗焦虑和止痛活性，作为类香草素受体的配体，以及用于治疗丙型肝炎病毒感染。取决于在主体支架“3-氮杂双环[3.1.0]己烷”上选择的不同类型的取代基，对不同靶的特异性和亲和性不同。例如，美国专利US 4435419 (American Cyanamid Company)公开了表现出抗抑郁性质的3-氮杂双环[3. I. 0]己烧类化合物。美国专利US4131611 (American CyanamidCompany)公开了具有抗焦虑和止痛活性的3-氮杂双环[3. 1.0]己烷类化合物。PCT 申请 WO 2002066427 (DOV pharmaceuticals, Inc.)公开了(+)-1_(3，4_ 二氯苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。PCT 申请 WO 2003017927 (DOV pharmaceuticals,Inc.)公开了(-)-1-(3,4-二氯苯基)-3-氮杂双环[3. 1.0]己烷。DOV的PCT申请WO2008153937、WO 2007016155 和 WO 2006096810 进一步公开了取代的 3-氮杂双环[3. 2. I]己烷类化合物。PCT申请WO 2008057575 (DOV pharmaceuticals, Inc.)公开了芳基双环[3. 1.0]己胺类化合物。Glaxo随后的PCT申请公开了 3_氮杂双环[3. I. 0]己烷衍生物W02009027293，WO 2008074716， WO 2007113258， WO 2007113232， WO 2007022935， WO 2007022934，WO 2007022936， WO 2007022933， WO 2007136223， WO 2006133945， WO 2006108701， WO2006108700 和 WO 2005080382。美国专利申请US 2008/0176860公开了氮杂双环[3. 1.0]己基_0_苯基-U恶唑烷酮衍生物作为抗微生物剂。WO 05/005398公开了与氮杂双环[3. 1.0]己烷组成部分相连的苯基P恶唑烷酮作为抗生素。编号为 03/027083、W0 04/089943,WO 04/03345UW0 05/005399和TO05/005422的PCT出版物公开了氮杂双环[3. I. 0]己基-苯基-嗯唑烷酮衍生物作为抗微生物剂。其他参考文献包括J. Med. Chem. 2005，48，5009公开了氮杂双环[3.1.0]己基-苯基-P恶唑烷酮作为抗细菌剂，以及J. Med. Chem. 2008，51，6558公开了带有氮杂双环[3.1.0]己-6-基环系统的二芳基Iff恶唑烷酮作为抗细菌剂。与氮杂双环己烷支架的环丙基组成部分相连的苯基P恶唑烷酮已在Biorg. Med. Chem. Lett. 2006，16，1126中讨论。PCT专利申请WO 05/082899公开了苯基I恶唑烷酮作为抗细菌化合物。根据它们的马库什结构，所述发明涵盖了通过氮杂双环己烷的氮与3-氮杂双环[3.1.0]己烷核心相连的苯基I恶唑烷酮。然而，表示结构A的32号化合物(S)-N-{[3-(3-氟-4-{3-(la，5 a，6a)-6-[N-甲基_N_(5_硝基-呋喃_2_基)氨基]_3_氮杂双环-[3. 1.0]己基}苯基)-2-氧-P恶唑烧-5-基]甲基}乙酰胺，被数据库(Thomson Pharma and Scifinder)
错误地解释为结构B。
权利要求
1.式I的化合物，
2.权利要求I的化合物，其由式Ia表示，
3.权利要求I的化合物，其由式Ib表示，
4.权利要求2的由式Ia表示的化合物，其中环A选自苯基、氟苯基、二氟苯基或嘧啶基。
5.权利要求2的由式Ia表示的化合物，其中R1选自芳基、杂芳基、C1J烷基-杂环基、Ch2 烷基-芳基、Ch2 烷基-杂芳基、-CN、-CORa、-COORa、_C0NRaRb、_C0C0Ra、-SO2Ra和-SO2NRaRb ;其每个是未取代的，或者在任何可用位置处被一个或多个独立地选自下列的取代基取代卤素、-CN、-CHO、-CORa、-CHS、-CSRa、-COOH、-COORa、-COCN、-CONH2、-CONHNH2、-CSNHNH2、-CONRaRb、-CSNH2、-CSNRaRb、-C ( = NORb) Ra、氧代、-NH2、-NHNH2、-NRaRb、-NRaNRbRc、-N3、-NO2、-N (Ra) (CO) Rb、-N (Ra) (C0)0Rb、N(Ra) (CO) NRaRb、-N (Ra) (CS) Rb、-N(Ra) (CS) ORb、-N(Ra) (CS)NRaRb、-NRa (C = NRa) NRaRb、-OH、-ORa、-OCORa、-OCOORa、-OCONRaRb、-SH、_SRa、-SO3H' _S0Ra、-SO2Ra、-SO2NRaRb'-P (0) RaRb、-P (0) ORaORb,-P (0) RaORb,-P (0) NRaORb,-P (0) NRaRb^-Cw2 烷基、_C2_12稀基、_C2_12块基、C3_2(l环烧基、C3_2(l环稀基、C6_2(l环块基、杂环基、芳基或杂芳基。
6.权利要求2的由式Ia表示的化合物，其中R1选自-C0CH3、-CN、-C0CF3、-CON(CH3) 2、-C00CH3、-COOiPr, -COOtBiu -COOCH2-CH = CH2, -COCH2OH、-C0CH20C00CH2CH3、-COCH2CH2Ph, -C0CH2NHC0CH3、-CH2Ph, -SO2CH3, -SO2CF3, -S
7.权利要求2的由式Ia表不的化合物,其中R2选自氢或烧基。
8.权利要求2的由式Ia表示的化合物，其中R3选自-H、-(CH2) P_0H、- (CH2) p_0Ra、- (CH2)p-NRaR\ -CV12烷基、杂环基、芳基、杂芳基和C1J烷基-杂环基，其中p是O、I、2或3。
9.权利要求2的由式Ia表示的化合物，其中R4选自-H、-Ch2烷基、-Ch2烷氧基烷基、杂环基、芳基、杂芳基和Ch2烷基-杂环基。
10.权利要求2的由式Ia表示的化合物，其中R5选自氢或卤素，其中m是0、1或2。
11.权利要求2的由式Ia表示的化合物，其中R5选自氢或氟，其中m是I或2。
12.权利要求2的由式Ia表示的化合物，其中R6选自-CV12烷基、-(CH2)n-杂芳基、-(CH2) n-杂环基、-(CH2) nYR\ - (CH2) nNRaC ( = Y) Rb 和-(CH2) nNRaC ( = Y) ORb0
13.权利要求2的由式Ia表示的化合物，其中R6选自-CH2F、-CHF2,-(CH2)nNHC0CH3、- (CH2) nNHC00CH3、- (CH2) nNHC00C2H5 或-(CH2) n-三唑基。 权利要求3的由式Ib表示的化合物，其中环A选自苯基、吡啶基、苯并噻吩和萘基。
14.权利要求3的由式Ib表示的化合物，其中环B选自
15.权利要求3的由式Ib表示的化合物，其中R1选自-H、C^4烷基、C2_4烯基、C2_4炔基、C1^4烷氧基烷基、C3_7环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C3_7烷基-环烷基、C1^12烷基-杂环基、Ch2烷基-芳基、CV12烷基-杂芳基、0Ra、-C00R\ -CONRaRb-CORa和-SO2Ra ;其每个是未取代的，或者在任何可用位置处被一个或多个独立地选自下列的取代基取代卤素、-CN、-CHO、-CORa、-CHS、-CSRa、-COOH、-COORa、-COCN、-CONH2、-CONHNH2、-CSNHNH2、-CONRaRb、-CSNH2、-CSNRaRb、-C ( = NORb) Ra、氧代、-NH2、-NHNH2、-NRaRb、-NRaNRbRc、-N3、-NO2、-N (Ra) (CO) Rb、-N (Ra) (CO)ORb、N (Ra) (CO) NRaRb、-N (Ra) (CS) Rb、-N (Ra) (CS) ORb、-N (Ra) (CS) NRaRb、-NRa (C = NRa) NRaRb、-OH、-0Ra、-0C0Ra、-0C00Ra、-0C0NRaRb、-SH、-SRa、-S03H、_S0Ra、-S02Ra、-S02NRaRb、-P (0) RaRb、_P (0)ORaORb、-P (0) RaORb、-P (0) NRaORb、-P (0) NRaRb、-C1^12 烷基、_C2_12 烯基、_C2_12 炔基、C3_20 环烷基、C3_20环稀基、C6_20环块基、杂环基、芳基或杂芳基。
16.权利要求3的由式Ib表示的化合物，其中R1选自-HXh烷基、C2_4烯基、C2_4炔基、C1^4 烷氧基烷基、C3_7 环烷基、C3_7 烷基-环烷基、-0Ra、-C00R\ -CONRaRb-CORa 和 _S02Ra。
17.权利要求3的由式Ib表示的化合物，其中R2选自氢、烷基或Cy烷氧基烷基。
18.权利要求3的由式Ib表示的化合物，其中R3选自氢、-(CH2)p-CH0、- (CH2)P-0H、-(CH2)p-ORa' -(CH2)p-COORa' -(CH2)p-CONRaRb, -(CH2)p-CSNRaRb, -(CH2)p-NRaRb, - (CH2)p-C0NRaNRbR\-(CH2)p-(C = NRa) -NRbRc 和-(CH2)p-NH2,其中 p 是 0、1、2 或 3。
19.权利要求3的由式Ib表示的化合物，其中1 4选自氢、-010、-011、01^、0)01^、-0)殿aRb、-CSNRaRb、-NRaRb、-CONRaNRbRc、-(C = NRa) -NRbRc 和-NH2。
20.权利要求3的由式Ib表示的化合物，其中R5选自-H、CV4烷基、CV2卤代烷基、-NH2、-NRaRb、-OH、-ORa 或卤素。
21.权利要求3的由式Ib表示的化合物，其中R6选自-H、Cy烷基、-0H、氧代、卤素、-ORa、-NH2 和-NRaRb。
22.权利要求3的由式Ib表示的化合物，其中Q选自-CH2-'O、S、-C( = NRa)-、-N (Ra)-、-(C0)_ 和-CRa (ORb) _。
23.一种化合物，其选自
24.一种化合物，其选自
25.一种化合物，其选自
26.—种药物组合物，其包含权利要求1、23至25的化合物或其可药用衍生物、互变异构形式、立体异构体、多晶型物、前体药物、代谢物、其盐或溶剂化物，并任选与一种或多种可药用载体组合。
27.一种用于在需要的对象中预防、改善和/或治疗微生物感染的方法，所述方法包含给药治疗有效量的权利要求2、23的化合物或其可药用衍生物、互变异构形式、立体异构体、多晶型物、前体药物、代谢物、其盐或溶剂化物。
28.一种用于在需要的对象中预防、改善和/或治疗中枢和/或外周神经系统的一种或多种病症/疾病/障碍的方法，所述方法包含给药治疗有效量的权利要求3、24、25的化合物或其可药用衍生物、互变异构形式、立体异构体、多晶型物、前体药物、代谢物、其盐或溶剂化物。
29.权利要求2、23的化合物或其可药用衍生物、互变异构形式、立体异构体、多晶型物、前体药物、代谢物、其盐、酯或溶剂化物用于制造在需要的对象中预防、改善和/或治疗微生物感染的药物的应用。
30.权利要求3、24、25的化合物或其可药用衍生物、互变异构形式、立体异构体、多晶型物、前体药物、代谢物、其盐、酯或溶剂化物用于制造在需要的对象中预防、改善和/或治疗中枢和/或外周神经系统的一种或多种病症/疾病/障碍的药物的应用。
31.权利要求1、2、3、23至25的化合物或其可药用衍生物、互变异构形式、立体异构体、多晶型物、前体药物、代谢物、其盐或溶剂化物与其他治疗药剂组合的应用。
32.权利要求29、30的应用，其中药物通过口服、肠胃外或局部给药。
33.本文中所描述和说明的式I的化合物、方法和组合物。
全文摘要
本发明涉及式I的新化合物、它们的可药用衍生物、互变异构形式、包括R和S异构体在内的立体异构体、多晶型物、前体药物、代谢物、其盐或溶剂化物。本发明还涉及式I的新化合物、它们的可药用衍生物、互变异构形式、立体异构体、多晶型物、前体药物、代谢物、其盐或溶剂化物的合成方法。式I
文档编号A61K31/46GK102803224SQ201080028556
公开日2012年11月28日 申请日期2010年6月22日 优先权日2009年6月26日
发明者拉杰什·贾殷, 桑贾伊·特雷汉, 加戈塔兰·达斯, 格米特·考尔, 桑迪普·坎沃尔, 尼山·辛格, 格米特·考尔·南达, 西塔拉姆·库马尔·马格蒂, 苏迪尔·库马尔·夏尔玛 申请人:万能药生物有限公司