专利名称：止血泡沫的制作方法
技术领域：
本发明涉及止血泡沫(hemostatic foam)以及该泡沫的制备。
背景技术：
止血是在人体和动物体内使伤口(如受损的血管)停止流血的过程。止血对外科手术的成功和随后的伤口愈合是及其重要的。止血泡沫拟通过将泡沫局部涂敷于出血表面，加速血液的凝结过程来达到止血的目的。目前，所有市场上可买到的止血泡沫都是基于来源于动物(比如，胶原蛋白和明胶)或植物(比如纤维素)的材料。这些泡沫的缺点是使用这样的天然材料会增加疾病 (比如，牛海绵状脑病(疯牛病))转移的风险。市场上可买到的基于胶原蛋白和明胶的止血泡沫的另一缺点是一旦这些止血泡沫吸饱血液就会丧失抗压强度，这使得几乎无法对使用后的泡沫进行操作。(全)合成止血泡沫不会有这些缺点。因为用于生产该泡沫的材料并非源于动物制品，则使用该泡沫不存在病原体传播的风险。合成泡沫的另一优点在于其生产工艺简单、 易控。W0-A-90/13320中描述了一种基于比如明胶和纤维素等天然材料的止血海绵，该海绵含有凝血酶和凝血酶稳定剂。该止血海绵可以通过将含有稳定剂的少量凝血酶溶液注入基于天然材料的海绵中来制备。在注入过程中天然材料的结构没有改变。稳定剂可以是多元醇，比如聚乙二醇。该海绵的缺点是缺乏弹性，且其止血特性依赖于泡沫中存在的凝血酶。从W0-A-99/64491得知，具有相分离形态的聚氨酯显示出优良的物理和机械性能，且其通常易于处理。W0-A-2004/062704中描述了一种亲水性的生物可降解泡沫，其包含合成的生物可降解相分离聚合物，该相分离聚合物含有非结晶链段和结晶链段；其中，所述非结晶链段包含亲水链段。聚合物非结晶相中存在的亲水链段或者基团为泡沫提供了比如吸收水溶液且易于生物降解等特性。该泡沫可用于控制出血(止血海绵)、伤口闭合、预防组织粘连和/ 或支持组织再生，且适合填充人体或者动物体内的窦(antrum)和其它腔。该泡沫具有这样的优势因为其可随时间降解，因此应用于窦(如鼻腔等)中之后不必机械移除该泡沫。已知的W0-A-99/64491和W0-A-2004/062704的泡沫的缺点是这些泡沫不能快速吸收水溶液。因此，这些泡沫不适合用作出血的止血泡沫，特别是重度出血，因为其不能吸收从出血伤口(比如手术伤口)流出的大量血液。
发明内容
本发明的目的是提供一种生物可降解的合成的止血泡沫，该止血泡沫迅速吸收血液，同时至少保留部分的抗压强度，特别是在(关键的)组织的愈合期，该止血泡沫基本保留其抗压强度。本发明的另一个目的是提供一种制备该泡沫的方法。
本发明人发现所述目的可以通过一种包含水溶性聚合物和特定聚氨酯的聚合物共混物的泡沫来实现。第一方面，本发明提供了一种生物可降解止血泡沫，该止血泡沫包含水溶性聚合物和相分离聚氨酯的聚合物共混物，该聚氨酯包含非结晶链段和结晶链段，其中至少该非结晶链段包含亲水链段。本发明人惊奇地发现，根据本发明的泡沫用于出血表面时提高了血液的凝结速度。不希望受理论的约束，认为该凝结速度的提高是泡沫中的水溶性聚合物引起的，该聚合物为泡沫提供了亲水性和迅速吸收水的能力。再一次不希望受理论的约束，认为本发明的亲水性止血泡沫应用于出血表面时，通过吸收血液中的水，局部提高了血小板和其它促止血化合物的浓度。然后，该增加的浓度促进血液凝结，有助于快速高效地止血。与目前市场上可买到的基于胶原蛋白和明胶的止血泡沫一样，本发明的泡沫以相同的速度同样有效地吸收血液。进一步发现当吸饱血液时，本发明的泡沫可以保持其大部分的抗压强度，特别是当吸饱血液时可以基本保持其抗压强度，这使得在使用后易于对该泡沫进行操作。本发明所用术语“聚合物共混物”的定义为两种或者多种不同聚合物的混合物。聚合物共混物中的聚合物优选在整个共混物中随机分布。在聚合物共混物中，通常要避免两种聚合物之间的交联。本发明的泡沫吸收血液时保持其结构。聚合物共混物中的水溶性聚合物不必溶解并离开泡沫，可以继续为泡沫的一部分，同时泡沫保持其结构。在吸收血液的过程中，水溶性聚合物可以部分地溶于血液，且可以从聚合物基体上扩散到泡沫的孔中。然而，由于孔中形成的血块，水溶性聚合物通常不会离开泡沫。使用后，聚氨酯和水溶性聚合物开始降解和再吸收。在这段时间，水溶性聚合物可以溶于体液，且从体内排出。优选地，根据本发明的泡沫中，聚合物共混物中含相分离聚氨酯的重量大约是水溶性聚合物重量的0. 5-20倍。因此[相分离聚氨酯]/[水溶性聚合物]的重量比优选是 0. 5-20、更优选是1-10、甚至更优选是2-5。最优选地，所述聚合物共混物中含生物可降解聚氨酯的重量是水溶性聚合物重量的3倍。当聚合物共混物包含的聚氨酯小于0. 5倍的水溶性聚合物时，通常会导致使用后泡沫的强度不足以对其进行操作。另一方面，当聚合物共混物包含的聚氨酯大于20倍的水溶性聚合物时，通常会导致泡沫迅速吸收血液的能力不足。本发明所用术语“水溶性聚合物”指的是对水有亲和力的聚合物。水溶性聚合物是依据亲水聚合物定义的，因此必须包含一种或者多种亲水基团。因为其对水的亲和力，水溶性聚合物既可以吸收水，也可以溶于水。优选地，水溶性聚合物主链中的至少50%的原子是亲水基团的一部分或者通过两个原子或者更少的原子与亲水基团相连。例如，在聚乙烯醇(CH2-CH(OH))n中，CH2中的碳原子通过一个原子(也就是，碳原子)与亲水性羟基相连。亲水基团的实例是羟基、醚基和氨基。水溶性聚合物通常含有亲水链段，即，含有至少一种或者多种亲水基团的链段。亲水链段可以由比如聚醚、多肽、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮或者聚甲基丙烯酸羟甲酯提供。 亲水链段优选来自聚亚烃基二醇，比如聚乙二醇、聚丙二醇或者聚丁二醇。优选的亲水链段是聚乙二醇(PEG)链段。
水溶性聚合物可以选自由聚醚、多肽、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸羟甲酯、多糖、聚乙烯吡咯烷酮及其共聚物，及其上述化合物的组合组成的组。优选地，本发明所用的水溶性聚合物是聚亚烃基二醇，更优选地，是聚乙二醇。水溶性聚合物还可以是聚氨酯。更优选地，水溶性聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇及其组合物。聚合物共混物进一步包括含有非结晶链段和结晶链段的相分离聚氨酯，其中至少所述非结晶链段含有亲水链段。W0-A-2004/062704中描述了这样的聚氨酯。与血液相接触时，如果止血泡沫不引起血液发生治疗上不利的改变，则认为该止血泡沫与血液是相容的。聚氨酯因为具有血液相容特性而被熟知。根据本发明的聚合物共混物显示出保留了聚氨酯的这些有利特性。本发明人发现根据本发明的泡沫主要引起凝血级联系统(clotting cascade)的被动活化，而不以任何明显的方式改变血液成分。此外， 本发明的泡沫的表面结构使得它特别与血液相容。不希望受理论的约束，认为这样的血液相容性是通过本发明止血泡沫表面上的聚氨酯和水溶性聚合物提供的极性位点以及聚氨酯提供的非极性位点的平衡得到的。如W0-A-2004/062704所述，聚氨酯的非结晶链段必须包含亲水链段。当应用于出血表面时，即变湿时，该非结晶链段(在本技术领域中也被称为非结晶相)是非结晶的，尽管事实上其可能含有结晶的聚醚。这意味着，在干态下，该结晶聚醚给聚合物的非结晶相提供了部分结晶性能。泡沫应用于出血表面时的该性能决定了泡沫的特征当应用于出血表面时，本发明的泡沫包含非结晶亲水柔性链段或相和结晶硬性链段或相。亲水基团也可以存在于聚氨酯的硬性链段中，但是硬性链段中亲水基团的存在不应导致泡沫与流体接触时立即解体。本质上，结晶硬性链段或相必须为泡沫提供刚性，使与流体接触时保持泡沫的完整，且防止泡沫发生溶胀。本申请中所用术语“聚氨酯”的定义为在氨基化合物、尿素或者氨基甲酸乙酯 (urethane)之间有一个或者多个链接的聚合物。本发明所用术语“生物可降解”指的是通常，聚合物经活细胞或者有机体或这些系统的一部分的生物化学作用(包括水解)，降解和分解成为化学或生物化学产物的能力。本发明所用术语“相分离聚氨酯”指的是含有柔性(非结晶)链段和硬性(结晶) 链段的聚氨酯，当由这样的聚氨酯制备得到的泡沫应用于人体或者动物体的出血表面足够长的一段时间后，出现相分离形态。将聚氨酯置于与人体或者动物体相似的温度条件下，也表现出所述相分离形态。相分离聚氨酯的特征是在正常的环境条件下，存在具有不同形态和不同热状态的至少两种不互溶或部分互溶的相。在某种材料中，可能存在柔性橡胶非结晶相和硬性结晶相(高于非结晶相的玻璃化转变温度且低于结晶相的熔化温度)，或者存在硬性玻璃非结晶相和硬性结晶相(低于非结晶相的玻璃化转变温度)。此外，可以存在至少两种非结晶相，比如，硬性玻璃相和柔性橡胶相。甚至在高于熔化温度下，液相和橡胶相仍是不互溶的。 更具体地，当聚氨酯含有互不相溶的非结晶相和结晶相时，则认为该聚氨酯是相分离的。不互溶相(非结晶相和结晶相)的出现可以适当地利用如(调制的)差示扫描量热仪(DSC) 来测定。相分离形态对泡沫的机械性能非常重要。两种相均对本发明材料的独特性能有贡献。柔性非结晶相是使材料具有柔韧性和弹性的原因。硬性结晶相是使材料具有硬度和强度的原因。(半)结晶硬性链段经过分子间结晶化，表现为物理交联，将柔性链段结在三维网络结构中。借此，微相分离可以出现在硬性结晶链段和柔性非结晶链段能够形成连续两相体系的地方。双相连续微观结构的特征在于两相在三维中相互渗透。在双相连续的形态下，所有的硬性区域都相互连接。因为该形态，泡沫具有吸收血液后基本保持其抗压强度的性能。本发明所用术语“非结晶”指的是存在于本发明聚氨酯中的链段，该链段具有至少一个低于出血表面温度的玻璃化转变温度；该术语还可以指非结晶链段和结晶链段的组合，该结晶链段应用于出血表面时，完全是非结晶状态。玻璃化转变温度可以用(调制的) 差示扫描量热仪来测定。本发明所用术语“结晶”指的是存在于本发明聚氨酯中的链段，该链段应用于出血表面时是结晶的，且其熔化温度高于出血表面的温度。本发明所用术语“亲水链段”指的是含有至少一种、优选至少两种、更优选至少三种亲水基团的链段，比如，该亲水链段可以由c-0-c、或者醚、键合提供。因此，亲水链段可以由聚醚链段提供。亲水链段也可以由多肽、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮或者聚甲基丙烯酸羟甲酯提供。优选地，亲水链段来源于聚烯烃基乙二醇，比如聚乙二醇、聚丙二醇或聚丁二醇。 优选的亲水链段是PEG链段。本发明所用术语“链段”指的是任何长度的聚合体结构。在聚合物的技术领域中， 长聚合体结构通常称为嵌段，而短聚合体结构通常称为链段。应理解，这两种传统含义都包含于本发明所用术语“链段”中。在本发明泡沫的一个实施例中，聚合物共混物包括分子式(I)的相分离的生物可
降解聚氨酯
fR-Q1[-R'-Z1-[R"-Z2-R'"-Z3]p-R"-Z4]q-R'-Q\( I )其中，R是一种聚合物或者共聚物，选自于一种或者多种脂肪族聚酯、聚醚酯、聚醚、聚酸酐和/或聚碳酸酯，且至少一种R含有亲水链段；R'、R"和R'"是独立的C2-C8 亚烃基，可选择性地被C1-Cltl烷基取代或被受保护的S、N、P或0基团取代的C1-Cltl烷基取代，和/或在该亚烃基链中包含S、N、P或0 ；Z1-Z4是独立的氨基化合物、尿素或者氨基甲酸乙酯；Q1和Q2是独立的尿素、氨基甲酸乙酯、氨基化合物、碳酸盐、酯或酸酐；η是5-500的整数；ρ和q是独立的0或1。R通常代表分子式(I)聚氨酯的柔性链段，而分子式(I)的其余部分通常代表聚氨酯的硬性链段。分子式(I)聚氨酯的柔性链段和硬性链段的分界也示意性地示于
图1中。虽然Z1-Z4可以彼此不相同，但是优选选择相同的t_t。更优选地，Z1-Z4都是氨基甲酸乙酯基团，且在这种情况下聚氨酯可以由分子式(II)表示
权利要求
1.一种生物可降解止血泡沫，其特征在于，所述止血泡沫包含水溶性聚合物和相分离聚氨酯的聚合物共混物，所述相分离聚氨酯包含非结晶链段和结晶链段，其中至少所述非结晶链段包含亲水链段。
2.根据权利要求1所述的生物可降解止血泡沫，其特征在于，所述水溶性聚合物主链中至少50%的原子是亲水基团的一部分或者通过两个原子或者更少的原子与亲水基团相连。
3.根据前述权利要求中任一项所述的生物可降解止血泡沫，其特征在于，所述水溶性聚合物选自由聚醚、多肽、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸羟甲酯及其共聚物组成的组。
4.根据前述权利要求中任一项所述的生物可降解止血泡沫，其特征在于，所述水溶性聚合物是聚乙二醇。
5.根据前述权利要求中任一项所述的生物可降解止血泡沫，其特征在于，所述聚氨酯的分子式为fR-Q1[-R'-Z1-[R"-Z2-Rm-Z3]p-R"-Z4]q-R'-Q\;其中，R选自一种或者多种脂肪族聚酯、聚醚酯、聚醚、聚酸酐和/或聚碳酸酯，且至少一种R含有亲水链段；R'、R〃和R' 〃是独立的C2-C8亚烃基，可选择性地被C1-Cltl烷基取代或被受保护的S、N、P或0基团取代的C1-Cltl烷基取代，和/或在所述亚烃基链中包含 S、N、P或0 ；Z1-Z4是独立的氨基化合物、尿素或者氨基甲酸乙酯；Q1和Q2是独立的尿素、氨基甲酸乙酯、氨基化合物、碳酸盐、酯或酸酐；η是5-500的整数；P和q是独立的0或1，若 q是0，则R是至少一种结晶的聚醚、聚醚酯或者聚酸酐链段和至少一种非结晶的脂肪族聚酯、聚醚、聚酸酐和/或聚碳酸酯链段的混合物。
6.根据权利要求5所述的泡沫，其特征在于，所述Z1-Z4是氨基甲酸乙酯。
7.根据权利要求5和6中任一项所述的泡沫，其特征在于，所述ρ=1，且所述q= 1。
8.根据前述权利要求中任一项所述的泡沫，其特征在于，所述聚合物共混物中所含所述聚氨酯的重量是所述水溶性聚合物重量的0. 5-20倍、优选是2-5倍。
9.根据前述权利要求中任一项所述的泡沫，其特征在于，所述泡沫是生物可吸收的。
10.根据前述权利要求中任一项所述的泡沫，其特征在于，所述泡沫在吸饱血液时基本保持所述泡沫的抗压强度。
11.根据前述权利要求中任一项所述的泡沫，其特征在于，所述泡沫是全合成的。
12.一种包含根据前述权利要求中任一项所述的泡沫的多孔薄片，其特征在于，所述薄片的尺寸优选是0. 5mm-4mm,其中，所述薄片优选具有不同的尺寸和形状。
13.一种根据前述权利要求中任一项所述的泡沫或者薄片，其特征在于，所述泡沫或者薄片用于人或者动物的治疗方法中。
14.根据前一权利要求中所述的泡沫或者薄片，其特征在于，所述治疗包括控制流血、 伤口闭合、防止组织粘连、支持组织再生或其组合。
15.一种制备根据权利要求1-11中任一项所述的泡沫的工艺，其特征在于，所述工艺包括至少以下步骤将根据第一方面的所述聚氨酯溶于1，4_ 二氧六环或者三氧杂环己烷，由此得到聚氨酯溶液；将水溶性聚合物加入所述聚氨酯溶液中；将所述聚氨酯溶液和所述水溶性聚合物的混合物冷却至低于0°c，得到水溶性聚合物、 聚氨酯和1，4_ 二氧六环或者三氧杂环己烷的冷冻混合物；在减压条件下，使至少部分的所述1，4_ 二氧六环或者三氧杂环己烷从所述冷冻混合物中升华为气相，由此得到本发明的止血泡沫。
全文摘要
本发明涉及止血泡沫以及该泡沫的制备。第一方面，本发明提供了一种生物可降解止血泡沫，所述止血泡沫含有水溶性聚合物和相分离聚氨酯的聚合物共混物，所述相分离聚氨酯包含非结晶链段和结晶链段，其中至少所述非结晶链段包含亲水链段。
文档编号A61L26/00GK102458490SQ201080028916
公开日2012年5月16日 申请日期2010年5月27日 优先权日2009年5月27日
发明者J·S·杨科义, 约翰·祖德马, 苏珊·亨利克·维斯尔, 雅各布·理查德·德弗里斯, 鲁道夫·罗伯特·玛丽亚·博斯 申请人:聚合物器官股份有限公司