DP₂受体拮抗的皮肤调配物的制作方法

专利名称：DP₂受体拮抗的皮肤调配物的制作方法
技术领域：
本文描述供表面局部投与哺乳动物皮肤的医药组合物，其包括至少一种DI52受体拮抗剂化合物，及其于治疗或预防皮肤疾病或病况的使用方法。
背景技术：
皮肤疾病或病况包括(但不限于)皮炎、牛皮癣、湿疹、荨麻疹、红斑痤疮、烧伤、结瘢及皮肤黏蛋白增多症。在某些情形中，皮肤病况系由过度产生前列腺素A及/或细胞因子引起。

发明内容
前列腺素具有广泛的活性范围，且其在发炎作用中所扮演的角色已为熟知。前列腺素D2(PGD2)由肥大细胞、巨噬细胞及Th2淋巴细胞回应于与皮肤疾病或病况有关的局部组织损坏及/或发炎及/或感染所产生。POT2结合至多种受体，包括血栓素型前列腺素类(TP)受体、PGD2受体(DP，也称为DP1)及表现于Th2细胞上的趋化因子受体同源分子 (CRTH2 ；也称为DP2)。在Th2淋巴细胞中，刺激IL_4、IL-5及IL-13细胞因子产生。此等细胞因子已牵连于众多生物作用，包括(仅为举例)发炎及/或嗜酸性细胞募集。表面局部投与DP2受体拮抗剂化合物系用于治疗或预防皮肤疾病或病况。投与哺乳动物的任何皮肤部位的DP2受体拮抗剂表面局部用调配物系用于预防、改善或治疗DP2依赖性或DP2介导的疾病或病况。在某些实施例中，本文描述用于治疗或预防皮肤疾病或病况(亦即表皮、真皮及/ 或皮下组织的异常状态)的表面局部用调配物。在某些实施例中，本文描述用于治疗或预防以下疾病的表面局部用调配物皮肤免疫疾病或病况(例如自体免疫疾病或病况(例如湿疹、牛皮癣))；皮肤增生性疾病或病况(黑色素瘤)；与过敏原及/或刺激物接触；结瘢； 烧伤(例如第一度、第二度、第三度或第四度)；皮肤黏蛋白增多症；皮肤发炎疾病或病况或其组合。在一些实施例中，本文揭示的表面局部用调配物包括治疗有效量的DP2受体拮抗剂化合物。在一些实施例中，在与过敏原及/或刺激物接触之前或之后投与本文揭示的表面局部用调配物。在一些实施例中，在物理创伤(例如手术)之前或之后投与本文揭示的表面局部用调配物。在一些实施例中，本文提供一种表面局部用调配物，其包含有效治疗皮肤疾病或病况之量的DP2受体拮抗剂，及至少一种提供软膏、乳霜、洗齐IJ、糊齐IJ、凝胶、棒齐 、膜、贴片或伤口敷料的医药学上可接受的赋形剂，其中该表面局部用调配物适于投与哺乳动物的皮肤。在一些实施例中，本文提供一种表面局部用调配物，其包含有效拮抗皮肤DP2受体量的DP2受体拮抗剂，及至少一种提供软膏、乳霜、洗剂、糊剂、凝胶、棒剂、膜、贴片或伤口敷料的医药学上可接受的赋形剂。在一些实施例中，皮肤疾病或病况为结瘢、皮炎、增生性疾病或病况、肥大细胞疾病或病况、烧伤、与过敏原及/或刺激物接触或发炎疾病或病况。在一些实施例中，皮肤疾病或病况为异位性皮炎、大疱性病症、胶原性疾病、牛皮癣、牛皮癣性病灶、接触性皮炎、湿疹、荨麻疹、红斑痤疮、肥厚性结瘢、瘢瘤形成、硬皮病、瘢瘤疙瘩性毛囊炎(folliculitis keloidalis nuchae)、川崎病(Kawasaki Disease)、休格连-拉森症候群(Sjogren-Larsso Syndrome)、暂时性棘层松解性皮肤病(Grover's disease)、第一度烧伤、第二度烧伤、第三度烧伤、第四度烧伤、皮肤黏蛋白增多症、日光性角化病、鳞状细胞癌或黑色素瘤。在一些实施例中，皮肤疾病或病况为皮炎。在一些实施例中，皮肤疾病或病况为湿疹。在一些实施例中，皮肤疾病或病况为荨麻疹。在一些实施例中，皮肤疾病或病况为牛皮癣。 在一些实施例中，皮肤疾病或病况系由手术所引起。在一些实施例中，皮肤疾病或病况为皮肤黏蛋白增多症。在一些实施例中，DP2受体拮抗剂为式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)结构的化合物或其医药学上可接受的盐、医药学上可接受的溶剂合物、代谢物或前药。在一些实施例中，DP2受体拮抗剂为式(I)结构的化合物或其医药学上可接受的盐、医药学上可接受的溶剂合物、代谢物或前药。在一些实施例中，DP2受体拮抗剂为本文揭示的DP2受体拮抗剂。在一些实施例中，一种本文所述的表面局部用调配物进一步包含第二治疗剂。在一些实施例中，第二治疗剂为抗生素、抗真菌剂、类固醇消炎剂、非类固醇消炎剂、抗组织胺、抗病毒剂、肥大细胞稳定剂、环胞霉素(cyclosporine)或白三烯调节剂。在一些实施例中，第二治疗剂为选自5-脂肪加氧酶(5-L0)抑制剂、5-脂肪加氧酶活化蛋白(FLAP)抑制剂及白三烯受体拮抗剂的白三烯调节剂。本文也提供一种治疗前列腺素A依赖性或前列腺素Α介导的皮肤疾病或病况的方法，其包含向有需要的哺乳动物投与治疗有效量的上述表面局部用调配物。本文也提供一种拮抗有需要的哺乳动物的皮肤DP2受体的方法，其包含投与该哺乳动物治疗有效量的上述表面局部用调配物。在方法的一些实施例中，前列腺素D2依赖性或前列腺素D2介导的皮肤疾病或病况为结瘢、皮炎、增生性疾病或病况、肥大细胞疾病或病况、烧伤、与过敏原及/或刺激物接触或发炎疾病或病况。在方法的一些实施例中，前列腺素A依赖性或前列腺素Α介导的皮肤疾病或病况为异位性皮炎、大疱性病症、胶原性疾病、牛皮癣、牛皮癣性病灶、接触性皮炎、湿疹、 荨麻疹、红斑痤疮、肥厚性结瘢、瘢瘤形成、硬皮病、瘢瘤疙瘩性毛囊炎(folliculitis keloidalis nuchae)、川崎病(Kawasaki Disease)、休格连-拉森症候群(Sjogren-Larsso Syndrome)、暂时性棘层松解性皮肤病(Grover's disease)、第一度烧伤、第二度烧伤、第三度烧伤、第四度烧伤、皮肤黏蛋白增多症、日光性角化病、鳞状细胞癌或黑色素瘤。在方法的一些实施例中，前列腺素D2依赖性或前列腺素D2介导的皮肤疾病或病况
6为皮炎。在方法的一些实施例中，前列腺素A依赖性或前列腺素A介导的皮肤疾病或病况为异位性皮炎或过敏性皮炎。在方法的一些实施例中，前列腺素A依赖性或前列腺素D2介导的皮肤疾病或病况为湿疹。在方法的一些实施例中，前列腺素A依赖性或前列腺素D2介导的皮肤疾病或病况为荨麻疹。在方法的一些实施例中，前列腺素D2依赖性或前列腺素D2 介导的皮肤疾病或病况为牛皮癣。在方法的一些实施例中，前列腺素D2依赖性或前列腺素 D2介导的皮肤疾病或病况系由手术所引起。在方法的一些实施例中，前列腺素&依赖性或前列腺素A介导的皮肤疾病或病况为皮肤黏蛋白增多症。本文也提供一种提高哺乳动物皮肤中DP2受体拮抗剂化合物浓度的方法，其包含向有需要的哺乳动物投与治疗有效量之本文所述的表面局部用调配物。在方法的一些实施例中，哺乳动物具有至少一种前列腺素A依赖性或前列腺素A介导的皮肤疾病或病况的症状。在方法的一些实施例中，皮肤疾病或病况系由手术所引起。在方法的一些实施例中，在手术之前投与表面局部用调配物。在方法的一些实施例中，在手术之后投与表面局部用调配物。在方法的一些实施例中，在与刺激物及/或过敏原接触之前投与表面局部用调配物。 在方法的一些实施例中，在与刺激物及/或过敏原接触之后投与表面局部用调配物。在一方面，提供一种治疗或预防哺乳动物搔痒的方法，其包含向哺乳动物投与治疗有效量的包含DP2受体拮抗剂的本文所述表面局部用调配物。在一些实施例中，搔痒是本文所述之任一种疾病或病况的症状。在一些实施例中，搔痒是本文所述之任一种PGD2依赖性或POT2介导疾病或病况的症状。在一些实施例中，搔痒系由接触刺激物、过敏原或其组合所引起。在一些实施例中，搔痒为皮炎、湿疹、荨麻疹或牛皮癣的症状。在一些实施例中， 搔痒为异位性皮炎或过敏性皮炎的症状。在一方面，本文提供一种治疗或预防哺乳动物皮疹的方法，其包含向哺乳动物投与治疗有效量的包含DP2受体拮抗剂的本文所述表面局部用调配物。在一些实施例中，皮疹是本文所述之任一种疾病或病况的症状。在一些实施例中，皮疹是本文所述之任一种PGD2 依赖性或PGD2介导疾病或病况的症状。在一些实施例中，皮疹系由接触刺激物、过敏原或其组合所引起。在一些实施例中，皮疹为皮炎、湿疹、荨麻疹或牛皮癣的症状。在一些实施例中，皮疹为异位性皮炎或过敏性皮炎的症状。在一方面，提供一种治疗或预防哺乳动物之皮肤发炎的方法，其包含向哺乳动物投与治疗有效量的包含DP2受体拮抗剂的本文所述表面局部用调配物。在一些实施例中， 皮肤发炎是本文所述之任一种疾病或病况的症状。在一些实施例中，皮肤发炎是本文所述之任一种POT2依赖性或POT2介导疾病或病况的症状。在一些实施例中，皮肤发炎系由接触刺激物、过敏原或其组合所引起。在一些实施例中，皮肤发炎为皮炎、湿疹、荨麻疹或牛皮癣的症状。在一些实施例中，皮肤发炎为异位性皮炎或过敏性皮炎的症状。在一方面，提供一种治疗或预防哺乳动物之水疱、发红、肿胀、成疤、鳞屑或其等组合的方法，其包含向哺乳动物投与治疗有效量的包含DI^2受体拮抗剂的本文所述表面局部用调配物。在一些实施例中，水疱、发红、肿胀、成疤、鳞屑或其等组合是本文所述之任一种疾病或病况的症状。在一些实施例中，水疱、发红、肿胀、成疤、鳞屑或其等组合是本文所述之任一种PGD2依赖性或PGD2介导疾病或病况的症状。在一些实施例中，水疱、发红、肿胀、 成疤、鳞屑或其等组合系由接触刺激物、过敏原或其组合所引起。在一些实施例中，水疱、发红、肿胀、成疤、鳞屑或其等组合为皮炎、湿疹、荨麻疹或牛皮癣的症状。在一些实施例中，水疱、发红、肿胀、成疤、鳞屑或其等组合为异位性皮炎或过敏性皮炎的症状。在一方面为DP2受体拮抗剂化合物用于制造供施用至皮肤之表面局部用调配物的用途。在一方面为DP2受体拮抗剂化合物与第二治疗剂(例如FLAP抑制剂化合物)组合用于制造供施用至皮肤之表面局部用调配物的用途。在一方面为DP2受体拮抗剂化合物用于治疗或预防哺乳动物之皮肤疾病或病况的用途。在一方面为DP2受体拮抗剂化合物用于治疗或预防哺乳动物之皮肤疾病或病况的用途，其中该DP2受体拮抗剂化合物呈适于表面局部投与哺乳动物皮肤的形式。在一方面为DP2受体拮抗剂化合物用于制造供治疗皮肤疾病或病况之表面局部用调配物的用途。在一方面为DP2受体拮抗剂化合物和第二治疗剂(例如，FLAP抑制剂化合物)用于制造供治疗皮肤疾病或病况之表面局部用调配物的用途。本文所述的化合物、方法及组合物的其它目的、特徵及优势将藉由以下具体实施方式
而变得显而易见。然而，应了解的是，所述的具体实施方式
及特定实例虽然指明特定实施例，但仅仅是为了提供举例说明之用，因为对于熟习此项技术者而言，依据此具体实施方式
可在本揭示的精神及范围内进行各种改变及润饰系为显而易见。


图1说明DP2受体单独或与FLAP抑制作用组合的拮抗作用对于小鼠亚慢性烟熏模型的BALF中存在的总细胞、嗜中性白细胞及淋巴细胞数目的影响。图2说明DP2受体拮抗剂单独或与FLAP抑制剂组合对BALF中黏蛋白之存在的影响。
具体实施例方式前列腺素D2(POT2)为环加氧酶及POT2合成酶对二十碳四烯酸的代谢作用中所衍生的酸性脂质。PGD2由肥大细胞、巨噬细胞及Th2淋巴细胞回应于局部组织损伤以及回应于过敏性发炎及/或感染而产生。P 2对皮肤发挥多种生物作用；此等作用包括结瘢、黏蛋白增多症及发炎作用。DP2的活化与Th2淋巴细胞、嗜酸性细胞及嗜碱性细胞的趋化性及活化有关。PGD2 结合至DP2受体，并且经由Gi依赖性细胞内钙含量的升高及环状AMP的减少来介导许多作用。在Th2淋巴细胞中，DP2受体的活化也刺激IL-4、IL-5及IL-13细胞因子的产生。这些细胞因子涉及许多生物作用，包括(仅作为举例之用)免疫球蛋白E的产生、粘液分泌及/ 或积聚、及嗜酸性细胞募集。DP2受体为治疗PGD2依赖性或PGD2介导的皮肤疾病、病症或病况提供标靶，该等皮肤疾病、病症或病况包括(仅作为举例之用)免疫疾病或病况(例如自体免疫疾病或病况 (例如湿疹、牛皮癣))；增生性病况(例如黑色素瘤)；与过敏原及/或刺激物接触；肥大细胞疾病或病况；结瘢(例如创伤(例如手术)后结瘢 ’烧伤；皮肤黏蛋白增多症；影响皮肤的发炎疾病或病况；或其等组合。本文揭示DP2受体拮抗剂化合物的用途，其用于制造适于表面局部投与哺乳动物皮肤以供治疗或预防前列腺素込依赖性或前列腺素A介导的皮肤疾病或病况的药物。本文描述适于表面局部投与的医药组合物、治疗方法、调配表面局部用调配物的方法、生产方法、制造方法及使用DP2受体拮抗剂化合物的治疗策略。在某些实施例中，本文描述表面局部用调配物，其包括用于治疗或预防皮肤疾病或病况的DP2受体拮抗剂化合物。在一方面，表面局部投与DP2受体拮抗剂化合物至哺乳动物使DP2受体拮抗剂化合物的全身性吸收降到最低。在一方面，表面局部投与DP2受体拮抗剂化合物可对皮肤病况进行局部治疗。在一方面，以DP2受体拮抗剂化合物局部治疗皮肤病况减少与全身性投与DP2受体拮抗剂化合物相关的可能副作用。在一方面，皮肤病况为过度产生PGD2及/或细胞因子所导致。在一方面，皮肤疾病或病况包括(但不限于)皮肤免疫疾病或病况、皮肤增生性病况、接触过敏原及/或刺激物所导致的皮肤疾病或病况、皮肤肥大细胞疾病或病况、烧伤、皮肤黏蛋白增多症、影响皮肤的发炎疾病或病况或是其等组合。过敏原及/或刺激物包括(但不限于)漆酚(uruishol)、 醇、二甲苯、松节油、酯类、丙酮、酮类。皮肤免疫病症包括(但不限于)湿疹、牛皮癣。皮肤增生性病症包括(但不限于)黑色素瘤。皮肤肥大细胞病症包括(但不限于)纤维母细胞病症，其包括结瘢，诸如形成瘢瘤、肥厚性瘢痕及/或痤疮瘢痕。皮肤烧伤病症包括(但不限于)第一度烧伤、第二度烧伤、第三度烧伤或第四度烧伤。在某些实施例中，本文描述表面局部用调配物，其包括用于治疗慢性起疱病症、牛皮癣、皮炎(例如接触性或异位性)、湿疹、荨麻疹、红斑痤疮、结瘢(亦即形成瘢痕(例如瘢瘤或肥厚性瘢痕))、第一度烧伤、第二度烧伤、第三度烧伤、第四度烧伤、皮肤黏蛋白增多症及/或黑色素瘤的DI52受体拮抗剂化合物。在一些实施例中，本文揭示的表面局部用调配物包含治疗有效量的DP2受体拮抗剂。在一些实施例中，在与过敏原及/或刺激物接触之前或之后投与本文揭示的表面局部用调配物。在一些实施例中，在物理创伤(例如手术)之前或之后投与本文揭示的表面局部用调配物。在一方面，表面局部投与包括DP2受体拮抗剂化合物的本文揭示的表面局部用调配物系用来治疗和预防手术后瘢痕的形成。可理解的是，该表面局部用调配物被施用至损伤部位。在某些情形中，前列腺素&及/或细胞因子涉及结瘢及/或嗜酸性细胞迁移。在一方面，抑制DP2受体活性会抑制嗜酸性细胞的活性及/或迁移、及/或治疗结瘢。在某些情形中，抑制DP2受体活性会减少或抑制黏蛋白于真皮胞间隙中的沈积。在一方面，POT2涉及本文所述的皮肤疾病或病况的发病机理。在一些情形中，抑制 PGD2与DP2受体结合可减少细胞因子产生。在一些情形中，减少细胞因子的产生可减轻发炎及/或纤维化及/或黏蛋白增多症。皮肤疾病或病况在某些实施例中，本文描述用于治疗皮肤疾病或病况(例如皮肤病)的表面局部用调配物。如本文所用，皮肤疾病或病况包括表皮、真皮及/或皮下组织的任何异常状态。 在某些情形中，皮肤疾病或病况系由以下所引起免疫疾病或病况(例如自体免疫疾病或病况)；增生性疾病或病况；接触过敏原及/或刺激物；肥大细胞疾病或病况；结瘢；烧伤； 皮肤黏蛋白增多症；发炎疾病或病况或其等组合。皮肤疾病或病况包括(但不限于)慢性起疱(大疱性)病症、牛皮癣、皮炎(例如接触性或异位性)、湿疹、荨麻疹、红斑痤疮、结瘢 (亦即形成瘢痕(例如瘢瘤或肥厚性瘢痕))、第一度烧伤、第二度烧伤、第三度烧伤、第四度烧伤、皮肤黏蛋白增多症及/或黑色素瘤。在一些实施例中，在与过敏原及/或刺激物接触之前或之后投与本文揭示的表面局部用调配物。在一些实施例中，治疗或预防本文所述的任何疾病或病况可减轻疾病或病况的至少一种症状的严重程度，或预防疾病或病况的至少一种症状的发生。在一些实施例中，皮肤疾病或病况伴随皮肤上层发炎。在一些实施例中，皮肤上层发炎会引起搔痒、水疱、发红、肿胀、渗泌、成疤及鳞屑。在一些实施例中，皮肤上层发炎会导致皮疹、水疱、丘疹、疮口、渗泌、 结痂及鳞屑。皮炎在一些实施例中，投与本文揭示的表面局部用调配物用以治疗皮肤疾病或病况， 其中该皮肤疾病或病况为皮炎。如本文所用，皮炎意指皮肤的发炎病况。在某些情形中，皮炎为急性且由与刺激剂(offending agent)(例如漆酚)接触引起。在某些情形中，皮炎为慢性且由过敏症引起。皮炎类型包括(但不限于)皮肤棘细胞层水肿性皮炎(刺激性皮炎、脂溢性皮炎、异位性皮炎、过敏接触性皮炎、热诱发的皮炎及药物诱发的皮炎)；过敏接触性皮炎(接触性皮炎可由外部化合物、防腐剂、芳香剂或植物引起)；脂溢性皮炎(脂溢性皮炎也称为头皮屑)；出汗障碍性皮炎(也称为汗疱)；水泡性或大疱性皮炎(可由药物反应或自体免疫疾病引起；例如包括史蒂芬强森症候群(Steven Johnson Syndrome)、大疱性多形性红斑、大疱性类天疱疮及寻常天疱疮)。在某些情形中，皮炎(例如慢性或急性)的症状由免疫系统病症引起。在某些情形中，皮炎(例如慢性或急性)的症状由血浆自血管及毛细血管渗出至表皮、真皮及/或皮下组织引起。在某些情形中，细胞因子引起与皮炎相关的发炎。在某些情形中，抑制0己受体活性可降低与皮炎相关的细胞因子的浓度。在某些情形中，抑制DP2受体活性可减少与皮炎相关的血浆自血管及毛细血管的渗出。在某些情形中，针对DP2受体的拮抗作用可治疗皮炎。在一些实施例中，皮炎为异位性皮炎或过敏性皮炎。在一些实施例中，皮炎为异位性皮炎。在一些实施例中，皮炎为过敏性皮炎。牛皮癣在一些实施例中，投与本文揭示的表面局部用调配物以治疗皮肤疾病或病况，其中该皮肤疾病或病况为牛皮癣。在某些情形中，牛皮癣的症状由细胞因子流入表皮、真皮及 /或皮下组织引起。在某些情形中，细胞因子引起发炎及随后的牛皮癣。在某些情形中，抑制DP2活性可降低与牛皮癣相关的细胞因子的浓度。在某些情形中，针对DP2受体的拮抗作用可治疗牛皮癣。湿疹在一些实施例中，投与本文揭示的表面局部用调配物以治疗皮肤疾病或病况，其中该皮肤疾病或病况为湿疹。如本文所用，湿疹为表皮的发炎。此持久性皮肤病况的症状包括干燥及具有以下一或多种特徵的复发性皮疹发炎(例如发红)、皮肤水肿(肿胀)、搔痒及干燥、结痂、剥落、起疱、开裂、渗泌或出血。在某些情形中，抑制DP2受体活性可降低与湿疹相关的细胞因子的浓度。在某些情形中，抑制DP2受体活性可减缓与湿疹相关的发炎。 在某些情形中，针对DP2受体的拮抗作用可治疗湿疹。荨麻疹
在一些实施例中，投与本文揭示的表面局部用调配物以治疗皮肤疾病或病况，其中该皮肤疾病或病况为荨麻疹。在某些情形中，荨麻疹由过敏症或另一种免疫病症引起。 在某些情形中，荨麻疹的症状由细胞因子流入表皮、真皮及/或皮下组织引起。在某些情形中，细胞因子引起与荨麻疹相关的发炎及/或过敏症。在某些情形中，抑制DP2受体活性可降低与荨麻疹相关的细胞因子的浓度。在某些情形中，针对DP2受体的拮抗作用可治疗荨麻疹。在一些实施例中，荨麻疹为丘疹性荨麻疹。I型过敏症在一些实施例中，向哺乳动物投与本文揭示的表面局部用调配物以治疗或预防I 型过敏症(或速发型过敏症)。I型过敏症为暴露于刺激物或过敏原或其组合所激发的过敏反应。暴露可为消化、吸入、注射或直接接触。I型过敏症的非限制型实例包括过敏性皮炎、荨麻疹和食物过敏。搔痒在一些实施例中，投与本文揭示的表面局部用调配物以治疗或预防哺乳动物的搔痒。在一些实施例中，搔痒为本文揭示的任一种疾病或病况的症状。在一些实施例中，搔痒为接触刺激物、过敏原或其组合所引起。在一些实施例中，搔痒由本文揭示的PGD2依赖性或 PGD2介导的疾病或病况(例如异位性皮炎、过敏接触性皮炎、荨麻疹及其类似疾病或病况) 所引起。在一些实施例中，本文揭示的表面局部用调配物减缓与接触刺激物、过敏原或其组合相关的搔痒。在一些实施例中，本文揭示的表面局部用调配物减缓与皮炎、牛皮癣或荨麻疹相关的搔痒。大疱性疾病或病况在一些实施例中，投与本文揭示的表面局部用调配物以治疗皮肤疾病或病况，其中该皮肤疾病或病况为大疱性疾病或病况。在某些情形中，大疱性疾病或病况的特徵在于形成水疱(亦即在皮肤上层的细胞之间积聚液体)。在某些情形中，大疱性疾病或病况为免疫疾病或病况。在某些情形中，PGD2及/或细胞因子介导水疱的形成(例如诱发血浆自毛细血管渗出至皮肤上层)。在某些情形中，抑制DP2受体活性可降低与大疱性疾病或病况相关的细胞因子浓度且进一步治疗大疱性疾病或病况。大疱性疾病或病况包括(但不限于) 大疱性类天疱疮、寻常天疱疮、增殖性天疱疮、落叶性天疱疮、副肿瘤性天疱疮、黏膜性类天疱疮、线状IgA大疱性疾病、疱疹样皮炎及获得性大疱性表皮松解症。红斑痤疫在一些实施例中，投与本文揭示的表面局部用调配物以治疗皮肤疾病或病况，其中该皮肤疾病或病况为红斑痤疮。如本文所用，红斑痤疮系指任何红斑血管扩张型红斑痤疮(ETR)、丘脓疱性红斑痤疮及/或赘疣型红斑痤疮。在某些情形中，抑制或减少PGD2与 DP2受体的结合可治疗红斑痤疮。皮肤溃疡在一些实施例中，投与本文揭示的表面局部用调配物以治疗皮肤疾病或病况，其中该皮肤疾病或病况为皮肤溃疡。如本文所用，溃疡为特徵在于表皮及通常真皮部分及甚至皮下脂肪退化的皮肤疾病或病况。在某些情形中，溃疡为坏死组织的区域。在某些情形中，溃疡由免疫系统功能障碍引起。在某些情形中，溃疡由诸如(但不限于)功能失调的嗜中性白细胞的免疫系统功能障碍引起。在某些情形中，PGD2及/或细胞因子为嗜酸性细胞的趋化剂。在某些情形中，抑制0&受体活性可降低与皮肤溃疡相关的细胞因子浓度。在某些情形中，抑制DP2受体活性可降低与皮肤溃疡相关的嗜酸性粒细胞的趋化性。在某些情形中，针对DP2受体的拮抗作用可治疗皮肤溃疡。结瘢在一些实施例中，投与本文揭示的表面局部用调配物以治疗皮肤疾病或病况，其中该皮肤疾病或病况为结瘢。如本文所用，结瘢系指瘢痕形成。在一方面，瘢痕为肥厚性瘢痕，或瘢瘤，或痤疮引起的瘢痕。在某些情形中，瘢痕为由发炎(例如过度产生细胞因子及/ 或胶原蛋白)引起的纤维组织区域。在某些情形中，瘢痕为感染(例如痤疮)所引起。在某些情形中，细胞因子调节与结瘢相关的发炎。在某些情形中，抑制DP2受体活性可降低或抑制肥大细胞活性及/或与结瘢相关的细胞因子过度产生。在某些情形中，抑制DP2受体活性可降低与结瘢相关的细胞因子浓度。在某些情形中，针对DP2受体的拮抗作用可治疗结瘢。烧伤在一些实施例中，投与本文揭示的表面局部用调配物以治疗皮肤疾病或病况，其中该皮肤疾病或病况为烧伤。如本文所用，烧伤系指由热、冷、电、化学品、光(例如由UV曝路所引起的晒伤)、辐射或摩擦引起的皮肤损伤或破坏。在一方面，烧伤为第一度烧伤、第二度烧伤、第三度烧伤或第四度烧伤。在某些情形中，烧伤会导致瘢痕形成。在某些情形中， 烧伤导致发炎。在某些情形中，抑制DP2受体活性可抑制与结瘢及/或发炎相关的肥大细胞及/或嗜酸性粒细胞的活性。在某些情形中，抑制PGD2和DP2受体的结合可降低与结瘢及 /或发炎相关的细胞因子浓度。在某些情形中，抑制DP2受体活性可治疗与烧伤相关的结瘢及/或发炎。皮肤黏蛋白增多症在一些实施例中，投与本文揭示的表面局部用调配物以治疗皮肤疾病或病况，其中该皮肤疾病或病况为皮肤黏蛋白增多症。皮肤黏蛋白增多症系指黏蛋白在真皮中积聚的疾病或病况。在一些实施例中，黏蛋白的积聚发生在真皮胞间隙中及毛囊内。在某些情形中，黏蛋白增多症由肥大细胞病症引起。肥大细胞释放的PGD2及/或细胞因子上调纤维母细胞中黏蛋白的合成。在某些情形中，黏蛋白的沈积在皮肤病灶内或外部(例如在与全身性红斑性狼疮症、盘状红斑性狼疮症及/或亚急性皮肤红斑性狼疮症有关的皮肤病灶中) 引起丘疹或节结。在某些情形中，抑制DI^2受体活性会抑制与黏蛋白沈积及/或黏蛋白增多症相关的肥大细胞及/或纤维母细胞的活性。在某些情形中，抑制PGD2和DP2受体的结合可降低与黏蛋白增多症相关的细胞因子浓度。在某些情形中，抑制DP2受体活性会治疗或预防皮肤黏蛋白增多症。在诸如(但不限于)下列的疾病或病况中可观察到皮肤黏蛋白增多症全身黏液性水肿、胫前黏液性水肿、网状红斑性黏蛋白增多症、水肿性硬化症、硬化性黏液水肿、丘疹性黏蛋白增多症、肢端持续性丘疹性黏蛋白增多症、灶性黏蛋白增多症、趾黏液囊肿、黏膜囊肿、皮肤黏液瘤、婴儿期皮肤黏蛋白增多症、痣性黏蛋白增多症、黏液性脱发(毛囊性黏蛋白增多症)、黏多醣病、德戈斯病(Degos disease)、皮肌炎、环状肉芽肿、杰森纳淋巴细胞浸润(Jessner，s lymphocytic infiltrate)、红斑性狼疮症、与全身性红斑性狼疮症(SLE)有关的丘疹结节性黏蛋白增多症、黏液水肿性苔癣、甲状腺功能障碍性黏蛋白增多症(与甲状腺疾病相关的黏蛋白增多症)、网状红斑性黏蛋白增多症、肢端持续性丘疹性黏蛋白增多症、青少年皮肤黏蛋白增多症、婴儿期皮肤黏蛋白增多症、皮肤油中毒黏蛋白增多症、神经病变相关的皮肤黏蛋白增多症、荨麻疹样黏蛋白增多症、遗传性黏质组织细胞增多症及原发性黏质皮肤(脂肪及汗腺)癌瘤。在一些实施例中，本文所述的任何表面局部用调配物包含DP2受体拮抗剂以及第二治疗剂(例如白三烯调节剂，诸如FLAP抑制剂化合物)，且向皮肤投与以治疗本文所述的任何前列腺素A介导或前列腺素A依赖性疾病或病况。在一些实施例中，DP2受体拮抗剂化合物和第二治疗剂的作用具有加成性，亦即DP2受体拮抗剂化合物和第二治疗剂的组合投与所得到的治疗益处比单独投与任一种化合物为大。DP2受体拮抗剂在一方面，本文揭示的医药组合物包含至少一种DP2受体拮抗剂化合物。在一些实施例中，DP2受体拮抗剂系选自下列文献中所揭示的于化合物国际专利申请案第PCT/ US09/35174 号(名称为 Antagonists of Prostaglandin D2 receptors)；国际专利申请案第 PCT/US08/82056 号(名称为 Antagonists of PG D2 receptors)；国际专利申请案第 PCT/US08/82082 号(名称为 Antagonists of PG D2 receptors)；国际专利申请案第 PCT/US0932495 号(名称为 N，N-disubstituted aminoalkylbiphenyl antagonists of prostaglandin D2 receptors)；国际专利申请案第 PCT/US09/3M99 号(名称为 “N， N-disubstituted aminoalkylbiphenyl antagonists of prostaglandin D2 receptors")； 国际专利申请案第 PCT/US09/33961 号(名称为“Cyclic diaryl ether compounds as antagonists of prostaglandin D2 receptors")；国际专利申请案第 PCT/US09/38^1 号 (^ "Aminoalkylphenyl antagonists of prostaglandin D2 receptors" ) ；^H 时申请案第 61/078，311 号(名称为 “Heteroalkyl antagonists of prostaglandin D2 receptors")；美国临时申请案第 61/101，074 号(名称为 “Heteroaryl antagonists of prostaglandin D2 receptors")；美国临时申请案第 61/0 , 093 号(名称为 “Tricyclic antagonists of prostaglandin D2 receptors")；美国临时申请案第 61/107，638 号 (名禾尔为"Tricyclic antagonists of prostaglandin D2 receptors")；美 15时串i青案第 61/075，242 号(名称为“Cycloaklane[B]indole antagonists of prostaglandin D2 receptors")；美国临时申请案第 61/101，964 号(名称为 “Heteroaryl antagonists of prostaglandin D2 receptors")；美国临时申请案第 61/103,872 号(名称为 “Heteroalkyl biphenyl antagonists of prostaglandin D2 receptors")；美 15 时申请案第 61/115，259 号(名称为"Heterocyclic antagonists of prostaglandin D2 receptors")；美国临时申请案第 61/112, 044 号(名称为 ‘‘Cycloaklane [B] azaindole antagonists of prostaglandin D2 receptors")；美国临时申请案第 61/147，437 号(名称为“Indolozine compounds as prostaglandin D2 receptor antagonists" ) ；^H 时申请案第61/025，597号；美国临时申请案第61/110，496号；美国申请案第12/362，439 号；国际专利申请案第PCT/US09/49621号；国际专利申请案第PCT/US09/49631号；美国申请案第12/497，343号；国际专利申请案第PCT/US09/58655号；国际专利申请案第PCT/ US09/58663号；美国申请案第12/568，571号；国际专利申请案第PCT/US09/44219号；国际专利申请案第PCT/US09/48327号；国际专利申请案第PCT/US09/59256号；国际专利申请案第PCT/US09/59891号；国际专利申请案第PCT/US09/64630号；国际专利申请案第PCT/ US09/63439号；国际专利申请案第PCT/US09/63438号；美国申请案第12/613，似4号；国际专利申请案第PCT/US2010/22145号；或其医药学上可接受的盐；医药学上可接受的溶剂合物；代谢物、前药或N-氧化物，各案针对该等化合物的揭示内容以引用的方式并入本文中。在一些实施例中，DP2受体拮抗剂为雷马曲班(ramatrcAan)、AMG 009、AMG 853、 WO 09/085177 的化合物 14、AZD1981、AZD8075、AZD5985、ARRY-005、ARRY-006、ARRY-063、 0DC9101(0C459)、0C499、OCl768、0C2125、0C2184、QAV680、MLN6095、ACT-129968、ADC3680、 SAR398171、S555739、AP768、[2，0(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)_6_ 甲氧基-4，-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸、{3- [2-叔丁基硫基甲基-4- (2，2- 二甲基-丙酰基氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸、TM30642、TM30643、TM30089、TM27632 及 TM3170、{2，-[ (N-环丙烷羰基-N-乙基-氨基)_甲基]-6-甲氧基-4’ -三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸、 [2’ -[(N-环丙烷羰基-N-乙基-氨基)_甲基]_4’ -(6-乙氧基-吡啶-3-基)-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸、(5-{2-[(N-苯甲氧羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸、或{8-[(4-氟-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6，7，8，9-四氢-吡啶并[3，2-b]吲哚-5-基}-乙酸，或其医药学上可接受的盐；医药学上可接受的溶剂合物；代谢物、前药或N-氧化物。在一些实施例中，DP2受体拮抗剂为具有式(I)结构的化合物、其医药学上可接受的盐、医药学上可接受的溶剂合物或前药
权利要求
1.一种表面局部用调配物，其包含DP2受体拮抗剂及至少一种可形成软膏、乳霜、洗剂、 糊剂、凝胶、棒剂、膜、贴片或伤口敷料的医药学上可接受的赋形剂，其中该表面局部用调配物适于投与哺乳动物的皮肤。
2.根据权利要求1所述的表面局部用调配物，其中该DPjg抗剂为具有式(I)结构的化合物、其医药学上可接受的盐、医药学上可接受的溶剂合物或前药
3.根据权利要求1所述的表面局部用调配物，其中该DP2拮抗剂为雷马曲班 (ramatroban) ,AMG 009,AMG 853,WO 09/085177 的化合物 14、AZD1981、AZD8075、AZD5985、 ARRY-005、ARRY-006、ARRY-063、0DC9101(0C459)、0C499、0C1768、0C2125、0C2184、QAV680、 MLN6095、ACT-129968、ADC3680、SAR398171、S555739、AP768、[2，-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4，-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸、{3- [2-叔丁基硫基甲基-4- (2，2- 二甲基-丙酰基氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸、TM30642、TM30643、TM30089、 TM27632及TM3170、{2，_[(N_环丙烷羰基-N-乙基-氨基)_甲基]_6_甲氧基-4，-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸、[2’ - [ (N-环丙烷羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4’ - (6-乙氧基-吡啶-3-基)-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸、(5- {2- [ (N-苯甲氧羰基-N-乙基-氨基)_甲基]-4-三氟甲基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸、或{8-[(4-氟-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6，7，8，9-四氢-吡啶并[3，2-b]吲哚-5-基}-乙酸、或其医药学上可接受的盐、医药学上可接受的溶剂合物或前药。
4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的表面局部用调配物，其中该表面局部用调配物用于治疗前列腺素込依赖性或前列腺素A介导的哺乳动物皮肤疾病或病况。
5.根据权利要求4所述的表面局部用调配物，其中该前列腺素&依赖性或前列腺素D2 介导的皮肤疾病或病况为结瘢、烧伤、皮肤黏蛋白增多症、影响皮肤的免疫疾病或病况；皮肤增生性疾病或病况；发炎疾病或病况；肥大细胞介导的疾病或病况；Th2淋巴细胞介导的疾病或病况；感染或其等的组合。
6.根据权利要求4所述的表面局部用调配物，其中该前列腺素&依赖性或前列腺素D2 介导的皮肤疾病或病况为异位性皮炎、过敏性皮炎、大疱性病症、胶原性疾病、牛皮癣、牛皮癣性病灶、接触性皮炎、湿疹、荨麻疹、红斑痤疮、肥厚性结瘢、瘢瘤形成、硬皮病、瘢瘤疙瘩性毛囊炎(FolLIculitis keloidalis nuchae)、川崎病(Kawasaki Di sease)、休格连-拉森症候群(Sjogren-Larsso Syndrome)、暂时性棘层松解性皮肤病(Grover’s disease)、第一度烧伤、第二度烧伤、第三度烧伤、第四度烧伤、皮肤黏蛋白增多症、日光性角化病、鳞状细胞癌或黑色素瘤。
7.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的表面局部用调配物，其中该表面局部用调配物用于治疗皮炎、湿疹、牛皮癣或皮肤黏蛋白增多症。
8.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的表面局部用调配物，其中该表面局部用调配物用于降低哺乳动物的皮肤黏蛋白浓度。
9.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的表面局部用调配物，其中该表面局部用调配物用于治疗或预防哺乳动物的搔痒、治疗或预防哺乳动物的皮疹、治疗或预防哺乳动物的皮肤发炎。
10.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的表面局部用调配物，其中该表面局部用调配物用于治疗或预防哺乳动物的水疱、发红、肿胀、成疤、鳞屑或其等的组合。
11.根据权利要求1至10中任一权利要求所述的表面局部用调配物，其进一步包含第二治疗剂。
12.—种DP2受体拮抗剂化合物的用途，其系用于治疗或预防哺乳动物的皮肤疾病或病况。
13.根据权利要求12所述的用途，其中该DP2受体拮抗剂化合物呈适于表面局部投与哺乳动物皮肤的形式。
14.根据权利要求12或13所述的用途，其中该皮肤疾病或病况为前列腺素込依赖性或前列腺素A介导的皮肤疾病或病况。
15.根据权利要求12或13所述的用途，其中该皮肤疾病或病况为结瘢、烧伤、皮肤黏蛋白增多症、影响皮肤的免疫疾病或病况；皮肤增生性疾病或病况；发炎疾病或病况；肥大细胞介导的疾病或病况；Th2淋巴细胞介导的疾病或病况；感染或其等的组合。
16.根据权利要求12或13所述的用途，其中该皮肤疾病或病况为异位性皮炎、过敏性皮炎、大疱性病症、胶原性疾病、牛皮癣、牛皮癣性病灶、接触性皮炎、湿疹、荨麻疹、红斑痤疮、肥厚性结瘢、瘢瘤形成、硬皮病、瘢瘤疙瘩性毛囊炎(FolLIculitis keloidalis nuchae)、川崎病(Kawasaki Disease)、休格连-拉森症候群(Sjogren-Larsso Syndrome) > 暂时性棘层松解性皮肤病(Grover’ s disease)、第一度烧伤、第二度烧伤、第三度烧伤、第四度烧伤、皮肤黏蛋白增多症、日光性角化病、鳞状细胞癌或黑色素瘤。
17.根据权利要求12或13所述的用途，其中该皮肤疾病或病况为皮炎、湿疹、牛皮癣或皮肤黏蛋白增多症。
18.根据权利要求12或13所述的用途，其中该DI^2受体拮抗剂化合物用于降低哺乳动物的皮肤黏蛋白浓度。
19.根据权利要求12或13所述的用途，其中该DP2受体拮抗剂化合物用于治疗或预防哺乳动物的搔痒、治疗或预防哺乳动物的皮疹、治疗或预防哺乳动物的皮肤发炎。
20.根据权利要求12或13所述的用途，其中该DP2受体拮抗剂化合物用于治疗或预防哺乳动物的水疱、发红、肿胀、成疤、鳞屑或其等的组合。
21.根据权利要求12至20中任一权利要求所述的用途，其更进一步包含第二治疗剂。
22.根据权利要求21所述的用途，其中该第二治疗剂为抗生素、抗真菌剂、类固醇消炎剂、非类固醇消炎剂、抗组织胺、抗病毒剂、肥大细胞稳定剂、环胞霉素(cyclosporine)或白三烯调节剂。
23.根据权利要求21所述的用途，其中该第二治疗剂为选自5-脂肪加氧酶(5-L0)抑制剂、5-脂肪加氧酶活化蛋白(FLAP)抑制剂及白三烯受体拮抗剂的白三烯调节剂。
全文摘要
本文描述用于治疗或预防哺乳动物的皮肤疾病、病症或病况的表面局部用调配物。本文揭示的表面局部用调配物包括针对皮肤投与所调配的DP2受体拮抗剂化合物。
文档编号A61P17/00GK102596193SQ201080034188
公开日2012年7月18日 申请日期2010年7月28日 优先权日2009年7月31日
发明者约翰·霍华德·哈钦森 申请人:潘米拉制药公司