专利名称：卤代脂族羧酸、其寡聚物和/或聚合物和它们使外部和内部瘤失活的用途的制作方法
卤代脂族羧酸、其寡聚物和/或聚合物和它们使外部和内部瘤失活的用途本发明的领域和背景
在本发明的一些实施方案中，本发明涉及治疗与病理学增生、组织变形、发育异常和瘤形成(oncoplasia)组织相关的病症的化合物、组合物和方法，例如，皮肤和可见粘膜瘤和病变和内部瘤。瘤形成是用于描述细胞的异常增殖的泛称(例如，恶性瘤形成)。这种异常增殖可以是许多病症(例如病毒感染或致癌作用)的结果，并且通常导致 肿块或瘤。瘤组织可以用病毒性、良性、恶性前或恶性瘤组织进行表征。细胞增殖是通过促进生长的原癌基因(proto-oncogene)和限制生长的瘤抑制基因之间的平衡来调节的。瘤形成可以由基因组的遗传变化所引起，这种变化导致可调节细胞信号的解释的那些细胞分子(cellular elements)的突变，例如，增强原癌基因(proto-oncogene)活性或使瘤抑制作用失活。人们相信，这些信号的解释最终影响细胞的生长和分化，而且这些信号的误解释可以导致瘤的生长(瘤形成)。治疗瘤形成的现行方法包括手术、激光外科、光动力治疗、冷冻疗法、化疗和放射疗法。化疗包括给予具有抗肿瘤活性的化合物，例如，烷基化剂、代谢拮抗剂和抗肿瘤抗生素。化疗的效果常常由于严重副作用而受到限制，包括恶心和呕吐、骨髓抑制、肾损害和中枢神经系统抑制。放射治疗(放疗)依赖于放射治疗之后的正常细胞修复本身的更大能力(与肿瘤细胞对比)。然而，放疗受到瘤周围组织的潜在敏感性和进一步形成对该药物的抗性的限制。手术涉及患病(例如，瘤)组织的主体脱除。当认定瘤生长时，认为通过手术来切除瘤肿块是应该选择的疗法。然而，在手术操作期间，恶性肿瘤细胞可能扩散到血管和淋巴管中，导致病变转移至身体其它位置和手术后复发，产生预后差。皮肤是身体的最大的器官，覆盖身体的整个外部，并且包括表皮、真皮和皮下层。许多皮肤病症是已知的，范围从仅仅引起不适或心理应力的那些病症(例如皮疹)，通过良性或癌性皮肤损害，至危急生命的病症(例如皮肤癌)。随着世界老年人口的增加，皮肤病的出现也伴随增加，这种皮肤病以皮肤瘤形成为特征，例如皮肤损害和皮肤癌，其常常通过使皮肤广泛接触紫外β射线和各种化妆品与皮肤护理产品中的化学制品而引起。有几种类型皮肤癌，最常见的是基底细胞癌和鳞状细胞癌，这两个都是非黑素瘤皮肤癌。基底细胞癌由表皮最底层的细胞的异常生长而形成。鳞状细胞癌与表皮中间层所发现的鳞状细胞的变化有关。与鳞状或基底细胞癌相比，出现在黑素细胞中的恶性黑色素瘤不太常见，但更加危险。黑素瘤是因皮肤恶性病而死亡的主要原因。光化性角化病是有时发展成为鳞状细胞癌的皮肤病。光化性角化病(亦称日光性角化病)是癌变前的皮肤生长，通常由日光照射所引起。这些病变的最常见的位点是面部、耳朵、头皮、颈、前臂和手。光化性唇炎是唇粘膜光化性角化病的一种形式，其出现在口唇上，导致口唇发干、裂化、鳞状化和颜色变淡或变白。代表另一种前体病症的黏膜白斑病是通过舌头上或口腔内的乳色斑来显现的，其具有发展成为鳞状细胞癌的可能性。良性(非癌性)皮肤瘤可以在出生时出现，是遗传性的或随后形成的。已知一些良性皮肤瘤由病毒(例如，疣)、全身疾病(例如，由血液中的过量胆固醇和脂肪所引起的黄斑瘤或黄瘤)和环境因素(例如，阳光刺激所造成的黑痣(痣)和表皮囊肿)所引起。良性皮肤瘤的其它例子是皮肤纤维瘤；血管肿(例如血管瘤，焰色痣，淋巴管瘤和脓性肉芽肿)；皮脂溢性角化病；和软垂疣，或皮赘。角化棘皮瘤是迅速生长的病变，其主要出现在老年人中暴露于阳光的皮肤上。角化棘皮瘤通常是单发性的，但也可能存在多发性病变。潜在的致病原因(causativeagents)包括紫外线、人乳头状瘤病毒和与煤焦油衍生物长期接触。 可以利用许多因素(包括确切的组织学亚型、瘤大小、生长特征和解剖学上的位置)来确定良性、恶性前和恶性皮肤瘤所使用的标准疗法。还可以先前接受的治疗、现行医学问题和患者的预期来确定疗法。可以将疗法方案分为手术和非手术疗法。外科疗法包括激光或电干燥法和刮除术，病变的简单或广泛性局部切除术，或Mohs显微手术。非外科疗法包括放射治疗,光动力治疗，冷冻疗法和局部药物疗法。良性、恶性前和恶性皮肤瘤的外科疗法可能不适用于所有患者。在某些情况下，手术技术的攻击性质(与非手术方法相比较)可能导致由于累及骨骼而造成严重的损形、视力损失(在瘤位于眼睛附近的病例中)和甚至死亡。在治疗位于眼睛附近或鼻子区域的皮肤瘤以及在治疗患有多发性瘤和复发患者的过程中，外科疗法尤其存在问题。此外，外科疗法与并发症有关，例如变白，感染，溃疡，疼痛，过敏和exematic反应，愈合问题以及肥厚的、kelloidal和疼痛的疤痕。这种并发症常常要求给予其它药物，例如留体(局部或系统给予)，抗生素，抗菌剂，抗凝血剂和各种组织刺激的乳膏剂或药物，以及闭塞性亲水性敷料和薄片制品(硅/尼龙网，胶原，纤维，等等)。当使用手术方法治疗皮肤和粘膜相关的癌时，主要问题之一是手术中癌细胞扩散和随后细胞渗入血管或淋巴管中。在手术期间，癌细胞进入患者的血液和淋巴循环内是形成与预后非常差相关的手术后瘤复发和远端转移病变的因素之一。外科疗法的替代方案是放射治疗，其通过破坏细胞的DNA来起作用。因为这种治疗很昂贵，并且要求频繁观察几个星期，所以，其常常不是具有有限保障系统的老年患者的选择。长期美容的效果可能很差，并且可能出现组织坏疽、软骨炎和放射性骨坏死的并发症。另一个缺点是随后可能出现的辐射诱导的恶性生长的危险，，对于50岁以下的患者通常不推荐放射疗法作为主要疗法。光动力治疗涉及局部给予光敏化学制品和用足以激活该化学制品的强光照射，使该化学制品发射自由基并破坏病理性细胞。这种治疗目前由于它的高成本和持续数周的持久性皮肤光敏性而受到限制。冷冻疗法是应用极度低温，从而破坏异常或有病的组织。疣、黑痣、皮赘、光化性角化病和小皮肤癌是冷冻外科疗法的候选对象。缺点是缺乏边缘控制、组织坏疽、瘤的过度治疗或治疗不足和恢复时间长。局部药物疗法由于表浅性基底细胞癌和光化性角化病仅仅限于表皮病变而受到限制。与局部类视黄醇结合使用的5%的5-氟尿嘧啶(5-FU)乳膏剂(Efudex ，ValeantPharmaceuticals)可以强化治疗效果,并且使疾病在附件(adnexal)水平处持续的危险减到最小，但该疗法与许多副作用有关。已经表明作为抗病毒剂和干扰素诱导剂的咪喹莫特乳膏剂(Aldara ，3M Pharmaceuticals)的5%制剂，施用6周之后，在80%以上的病例中，可以根除表浅性基底细胞癌，但使用咪喹莫特可能由于它的费用、药物禁忌症和副作用而受到限制。 5-FU (Adruci I , Teva Parenteral Medicines, Inc.)或氨甲喋呤(Rheumatrex , DAVAPharmaceuticals)的针剂主要局限于其临床特征和组织学与角化棘皮瘤相一致的病变。病灶内给予干扰素(Roferon-A ,Roche Pharmaceuticals)可有效治疗基底细胞癌,但这种方案要求重复注射几个星期，很昂贵，并且与流感样症状有关。So I coderm (S. Mardi发明)是在铜离子的存在下含有有机和无机酸的水溶液。该溶液通过使组织干尸化来破坏病变。它已经用于治疗各种良性皮肤损害，包括日光性角化病、抚、尖锐湿抚、血管瘤和乳头状瘤。在良性皮肤损害中使用Solcoderm通常得到良好的美容效果。Solcoderm也用于治疗恶性病变，包括基底和鳞状细胞癌。还公开了良性、恶性前和恶性皮肤瘤的局部药物治疗，例如，美国专利申请11/275，258、11/924，354、11/506，469、10/530，723、10/310，824 和 10/071，124。Mardi等人描述了卤代和聚合羧酸复合物水合物的硒化合物，用于治疗良性、病毒性、恶变前和恶性非转移性色素和无色素皮肤和可见的粘膜病变或瘤[2001;In ternational journal of ImmunorehabiIitation 3:23-31]。2，2- 二氯丙酸(CH3-CCl2-C(=0) OH ；DPA ；Dalaphon ；CAS 编号75-99-0)是广泛地用作水消毒剂的化学制品，并且还用作控制特定的一年生和多年生草的有机氯除草剂以及植物生长调节剂。使用DPA的主要粮食作物是甘蔗和甜菜。它还用于各种果实，马铃薯，胡萝卜，芦笋，苜蓿和胡麻，以及在林业、家庭园艺中使用，和在水中或水附近使用，以便控制芦苇和莎草生长。下列领域描述了 DPA作为除草剂和水消毒剂的一些目前已知的活性和用途Appl Environ Microbiol. 2003; 69 (8) : 4375-82; Environ Microbiol. 2003;5(1): 48-54; Chem Res Toxicol. 1998 11 (11) : 1332-8; Bull Environ ContamToxicol. 1990 ; 45 (3) : 343-9 ; Radiat Res. 1973 ; 54 (3) : 388-97 ; J Agric FoodChem. 1971; 19 (I) : 189-91 -,Can J Microbiol. 1964; 10:843-52; Appl Microbiol.1962; 10:206-10; Plant Physiol. 1961; 36 (5) :698-709; Plant Physiol.1961; 36(5) :688-97; Can J Microbiol. 1959; 5(3) :255-60; 和1954;120(3113):346-347。DPA可以以它的钠盐或混合的钠和镁盐形式商购。在它的纯酸式中，DPA是带有辛辣气味的无色液体。作为钠-镁盐，它是白色至类白色粉末。DPA具有142. 97克/摩尔的分子量；185_190°C的沸点；20°C的熔点；1. 40的相对密度(水=1)，水中的溶解度为90 g/100 ml (在25°C )，辛醇/水分配系数为O. 76。DPA在人血液中的半衰期是I. 5-3天。DPA和其所有已知的分解产物容易在水中溶解。它们容易从细胞和组织中冲洗掉。因为DPA不溶于有机溶剂和脂质，所以，它不会在动物组织中积聚。在饲喂除草剂的动物的尿中排泄掉DPA的非代谢形式。在饲喂DPA的奶牛的乳液中，小于1%的摄取剂量表现为残余物形式。DPA的安全性很好，没有关于被观察到的致畸作用、促有丝分裂或任何其它显著的系统副作用的报道。Epple 和 Kirschnick(Leibigs Annalen, 1997, issue 1,81-85 页)公开了氯羧酸的钠盐(例如2-氯丙酸钠，3-氯丙酸钠和2-氯丁酸钠)中的寡聚和聚合反应。本发明概述
本发明人意外地发现，卤代脂族酸(例如二氯丙酸(DPA))，包括其盐、复合物和寡聚物，在治疗与瘤组织(例如，皮肤和粘膜病变和瘤)相关的医学病症中是治疗有效的药剂。这种卤代脂族酸可以进一步体内使用，用于治疗内部瘤，例如，实体恶性肿瘤。本发明人进一步发现，DPA的寡聚物，尤其是四聚物，在使所有类型的赘生性细胞 (包括恶性细胞)失去活力方面效率很高，这是一个使得在用DPA治疗之后、之前或用其伴随治疗的时候，可以进行除去瘤组织的手术过程，同时降低并且甚至消除恶性细胞向血管和淋巴管内的扩散，由此避免可能致命的远端转移病变的特征。本发明人进一步发现，DPA，包括其盐和寡聚物，能够诱导系统免疫，由此可以有效地用于例如降低或防止恶性细胞的出现或重新出现(如果这些可能出现的话)。本发明人进一步设计并成功地制备和实践了 DPA的新的寡聚物和聚合物，包括二聚物、四聚物和更长的寡聚物。按照本发明实施方案的一个方面，提供了在需要的患者中治疗与瘤组织相关的医学病症的方法，该方法包括给予该患者失活有效量的具有通式I的化合物
师 |Y
^ I
—C 一—Z
式I
其药学可接受的盐或复合物或其寡聚物；
其中
Y是O或S ;
Z是羟基或硫羟；
A是主链中具有1-20个碳原子的支链或非支链的、取代或非取代的、饱和或不饱和的脂肪烃链；
X是脂肪烃链的卤素取代基；和 η是I至10的整数，代表卤素取代基的数目。按照本发明的一些实施方案，该方法进一步包括通过手术除去至少一部分瘤组织。按照本发明实施方案的一个方面，提供了本文所描述化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗与瘤组织相关的医学病症。按照本发明实施方案的一个方面，提供了本文所描述化合物在治疗与瘤组织相关的医学病症中的用途。按照本发明的一些实施方案，Y是O。
按照本发明的一些实施方案，Z是羟基。按照本发明的一些实施方案，η是I至4的整数。按照本发明的一些实施方案，A选自甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基，十四烷基，十五烷基，十七烷基，十八烷基和十九烧基。按照本发明的一些实施方案，A选自甲基，乙基和丙基。按照本发明的一些实施方案，化合物选自乙酸，丙酸，丁酸，戊酸，己酸，庚酸，辛酸，壬酸，癸酸，i^一烷酸，十二烷酸，十三酸，十四酸，十五酸，十六酸，十七酸和十八酸，每个独立地被至少一个卤素原子取代。按照本发明的一些实施方案，化合物选自乙酸，丙酸和丁酸，每个独立地被至少一 个卤素原子取代。按照本发明的一些实施方案，化合物包含两个卤素取代基。按照本发明的一些实施方案，每个卤素原子独立地选自氯和氟。 按照本发明的一些实施方案，每个卤素原子是氯。按照本发明的一些实施方案，X是与烃链中的C(=Y)Z部分相距O至2个碳原子的位置上的碳原子的取代基。按照本发明的一些实施方案，X是与烃链中的C(=Y)Z部分相邻的碳原子的取代基。按照本发明的一些实施方案，A是乙基。按照本发明的一些实施方案，X是氯，η是2。按照本发明的一些实施方案，化合物是2，2- 二氯丙酸。按照本发明的一些实施方案，化合物是其寡聚物形式。按照本发明的一些实施方案，寡聚物选自三聚物，四聚物，五聚物，六聚物，七聚物，八聚物，九聚物和十聚物。按照本发明的一些实施方案，选择寡聚物，使其大小选择性地适合瘤组织中的细胞之间间隙，并且与接近瘤组织的正常组织不适合。按照本发明的一些实施方案，寡聚物是四聚物。按照本发明的一些实施方案，寡聚物选自
Cl 〒H3 CH3 Cl
04OH 一OH °、"Η
CH3CH3CH3CH3
HO-rf Cl 0—if Cl 0—Cl 。~Cl Cl ’
00 0 0
权利要求
1.治疗在需要的患者中的与瘤组织相关的医学病症的方法，该方法包括给予该患者失活有效量的具有通式I的化合物
2.具有通式(I)的化合物
3.具有通式(I)的化合物
4.权利要求I至3的任ー项的方法、化合物或用途，其中Y是O。
5.权利要求I至4的任ー项的方法、化合物或用途，其中Z是羟基。
6.权利要求I至5的任ー项的方法、化合物或用途，其中η是I至4的整数。
7.权利要求I至6的任ー项的方法、化合物或用途，其中A选自甲基、こ基和丙基。
8.权利要求I至7的任ー项的方法、化合物或用途，其中所述化合物包含两个卤素取代基。
9.权利要求8的方法、化合物或用途，其中每个所述卤素原子是氯。
10.权利要求I至9的任ー项的方法、化合物或用途，其中X是距离所述烃链中的所述C (=Y) Z部分O至2个碳原子的位置上的碳原子的取代基。
11.权利要求10的方法、化合物或用途，其中所述化合物是2，2-ニ氯丙酸。
12.权利要求I至11的任ー项的方法、化合物或用途，其中所述化合物是其寡聚物形式。
13.权利要求12的方法、化合物或用途，其中选择所述寡聚物，使其大小选择性地适合所述瘤组织中的细胞间隙，并且与接近所述瘤组织的正常组织不适合。
14.权利要求12至13的任ー项的方法、化合物或用途，其中所述寡聚物是四聚物。
15.权利要求12至14的任ー项的方法、化合物或用途，其中所述寡聚物选自
16.权利要求I至15的任ー项的方法、化合物或用途，其中所述化合物形成药物组合物的一部分，其中药物组合物进ー步包含可药用载体。
17.权利要求16的方法、化合物或用途，其中所述组合物中的所述化合物的浓度在所述组合物总重量的20重量％至100重量％的范围。
18.权利要求16至17的任ー项的方法、化合物或用途，其中，相对于每Icm瘤组织直径，所述化合物的失活有效量在O. 001 ml至5 ml所述组合物的范围。
19.权利要求1-18的任ー项的方法、化合物或用途，其中所述瘤组织选自病毒性、良性、恶变前和恶性组织。
20.权利要求I和4至19的任ー项的方法，进ー步包括通过手术除去至少一部分所述瘤组织。
21.权利要求2和4至19的任ー项的用途，其中所述药物与手术除去至少一部分所述瘤组织组合使用。
22.权利要求3至19的任ー项的化合物，与手术除去至少一部分所述瘤组织组合使用。
23.权利要求I和4至20的任ー项的方法，其中所述医学病症与恶性瘤组织有夫，该方法用于降低或消除恶性细胞扩散进入血管或淋巴管内。
24.权利要求2、4至19和21的任ー项的用途，其中所述医学病症与恶性瘤组织有夫，并且所述药物用于降低或消除恶性细胞扩散进入血管或淋巴管内。
25.权利要求3至19和22的任ー项的化合物，其中所述医学病症与恶性瘤组织有夫，并且所述化合物用于降低或消除恶性细胞扩散进入血管或淋巴管内。
26.权利要求I至25的任ー项的方法、化合物或用途，其中所述瘤组织是皮肤或粘膜组织。
27.权利要求26的方法，其中局部进行所述给药。
28.权利要求26的用途，其中将所述药物配制为局部给药形式。
29.权利要求I至25的任ー项的方法、化合物或用途，其中所述瘤组织是内部组织。
30.权利要求29的方法、化合物或用途，其中所述瘤组织是实体恶性肿瘤。
31.权利要求30的方法，其中所述化合物的所述给予是通过所述瘤组织与所述化合物接触来进行的。
32.权利要求30的方法,其中所述给药是无实体(incorporeally)的。
33.权利要求29和30的任ー项的用途，其中将所述药物配制为体内给药形式。
34.降低或消除恶性细胞扩散进入患者的血管和/或淋巴管中的方法，其中该患者患有与恶性瘤组织相关的医学病症和经受除去至少一部分所述恶性瘤组织的手术过程，该方法包括在手术过程之前、伴随手术过程或在手术过程之后给予该患者失活有效量的权利要求I至15的任一项描述的化合物。
35.权利要求I至15的任ー项中描述的化合物在制备药物中的用途，该药物用于降低或消除恶性细胞扩散进入患者的血管和/或淋巴管内，该患者患有与恶性瘤组织相关的医学病症和经受除去至少一部分所述恶性瘤组织的手术过程。
36.权利要求I至15的任ー项中描述的化合物，鉴定用于降低或消除恶性细胞扩散进入患者的血管和/或淋巴管内，该患者患有与恶性瘤组织相关的医学病症和经受除去至少一部分所述恶性瘤组织的手术过程。
37.权利要求34至36的任ー项的方法、化合物或用途，其中，相对于每Icm瘤组织直径，所述化合物的失活有效量在O. OOl ml至5 ml所述组合物的范围。
38.权利要求34至37的任ー项的方法、化合物或用途，其中所述瘤组织是皮肤或粘膜组织。
39.权利要求38的方法、化合物或用途，其中所述医学病症是转移性恶性皮肤或粘膜肿瘤。
40.权利要求38的方法、化合物或用途，其中所述医学病症是恶性实体瘤。
41.诱导对于恶性前和/或潜在恶性细胞的系统免疫反应的方法，该方法包括给予需要其的患者治疗有效量的权利要求I至15的任ー项中描述的化合物。
42.权利要求I至15的任ー项中描述的化合物在制备药物中的用途，该药物用于诱导对恶性前和/或潜在恶性细胞的系统免疫反应。
43.权利要求I至15的任ー项中描述的化合物，用于降低或消除恶性细胞扩散进入患者的血管和/或淋巴管内，该患者患有与恶性瘤组织相关的医学病症和经受除去至少一部分所述恶性瘤组织的手术过程。
44.诱导对于恶性细胞的系统免疫反应的方法，该方法包括给予需要其的患者治疗有效量的权利要求I至15的任ー项中描述的化合物。
45.权利要求I至15的任ー项中描述的化合物在制备药物中的用途，该药物用于诱导对恶性细胞的系统免疫反应。
46.权利要求3至15的任ー项中描述的化合物，用于诱导对恶性细胞的系统免疫反应。
47.权利要求2至15的任ー项中描述的化合物在制备药物中的用途。
48.药物组合物，其包含作为活性组分的权利要求I至15的任ー项中描述的化合物和可药用载体。
49.权利要求48的药物组合物，其包装在包装材料中，并在所述包装材料中或其上以印刷物来标明用于治疗与瘤组织相关的病症。
50.权利要求48的药物组合物，其包装在包装材料中，并在所述包装材料中或其上以印刷物来标明用于降低或防止恶性细胞扩散进入患者的血管和/或淋巴管内，该患者患有与恶性瘤组织相关的医学病症和经受除去至少一部分所述恶性瘤组织的手术过程。
51.具有通式(I)的化合物的寡聚物形式 W。I、 广 C—Z 式I 其药学可接受的盐或复合物或其寡聚物， 其中 Y是O或S ;Z是羟基或硫羟； A是在其主链中具有1-20个碳原子的支链或非支链的、取代或非取代的、饱和或不饱和的脂肪烃链； X是所述脂肪烃链的卤素取代基；和 η是I至10的整数，代表卤素取代基的数目。
52.权利要求51的寡聚物，其是四聚物。
53.权利要求51的寡聚物，选自
54.药物组合物，其包含作为活性组分的权利要求51至53的任一项的寡聚物和可药用载体。
55.权利要求54的药物组合物，其进ー步包含至少ー种含硒化合物。
56.制备权利要求51至53的任ー项的寡聚物的方法，该方法包括在水溶液的存在下，在150°C和250°C之间的温度范围内，将具有所述通式I的化合物的単体形式加热，由此获得所述寡聚物。
57.权利要求56的方法，其中所述加热是在190°C温度下进行的。
全文摘要
本发明公开了卤代脂族羧酸、其盐和/或寡聚物或聚合物，其显示出使瘤组织失活的效果。还公开了使用这些化合物治疗与瘤组织相关的医学病症的方法和用途。进一步公开的是使用这些化合物来降低或消除恶性瘤细胞在手术除去其期间的血液和淋巴以及局部扩散，由此防止复发和远端转移病变和/或诱导对潜在恶性的、恶性前和/或恶性细胞的免疫反应。进一步公开的是卤代脂族羧酸的新的寡聚形式，含有其的药物组合物和其用途。
文档编号A61P35/00GK102695503SQ201080034338
公开日2012年9月26日 申请日期2010年6月9日 优先权日2009年6月9日
发明者G.马迪, L.马迪, R.马迪, S.斯拉文, S.马迪 申请人:马迪医学有限公司