专利名称：作为激酶抑制剂的2-(lh-吡唑-4-基氨基)-嘧啶的制作方法
作为激酶抑制剂的2-(LH-吡唑-4-基氨基)-嘧啶
本申请要求于2009年6月10日提交的美国临时申请序列号61/185758的优先权， 所述申请整体引入作为参考。
发明背景
有丝分裂是通过其一式两份基因组的完全拷贝通过微管纺锤体分离到2个子细胞内的过程。极光激酶，基因组稳定性所需的关键有丝分裂调节剂，已发现在人肿瘤中是超表达的。因此，在治疗领域存在关于抑制极光激酶的化合物、包含抑制剂的组合物和治疗在其过程中极光激酶上调或超表达的疾病的方法的现有需要。
蛋白质的可逆磷酸化是介导真核细胞信号传导的主要生物化学机制之一。这个反应通过将ATP的g-磷酸基转移给靶蛋白质上的羟基的蛋白激酶催化。518种此类酶存在于人基因组中，其中 90种选择性催化酪氨酸羟基的磷酸化。胞质酪氨酸激酶位于细胞内， 而受体酪氨酸激酶(RTKs)具有细胞外和细胞内结构域且充当跨膜细胞表面受体。像这样， RTKs介导针对环境信号的细胞应答，且促进广泛范围的细胞过程，包括增殖、迁移和存活。
RTK信号传导途径通常是高度调节的，然而，它们的超活化已显示促进癌细胞的生长、存活和转移。失调的RTK信号传导通过基因超表达或突变发生，并且已与多种人癌症的进展关联。
VEGF受体(VEGFR)家族由3种RTKs组成KDR (含激酶插入结构域的受体； VEGFR2) ,FLTl (Fms样酪氨酸激酶；VEGFR1)和FLT4(VEGFR3)。这些受体介导血管内皮生长因子(VEGF-A、-B、-C、-D、-E和胎盘生长因子(PlGF))的生物学功能，该因子为以不同亲和力结合VEGF受体的同二聚糖蛋白家族。
KDR是VEGF-A，下文称为VEGF的促有丝分裂、血管生成和通透性增强效应的主要介质。许多不同细胞类型能够产生VEGF，然而，它的生物学活性通过KDR的内皮细胞选择性表达占优势地限制于脉管系统。并不令人惊讶地，VEGF/KDR轴是血管生成的主要介质，所述血管生成是新血管通过其由预先存在的脉管形成的方式。
FLTl结合VEGF、VEGF-B和胎盘生长因子。FLTl在平滑肌细胞、单核细胞和造血干细胞加上内皮细胞的表面上表达。FLTl信号传导的活化导致骨髓衍生的内皮祖细胞的动员，其召募至它们在其中促成新血管形成的肿瘤。
FLT4介导VEGF-C和VEGF-D的信号传导，这介导肿瘤相关的淋巴管形成(淋巴管生成)。淋巴管是在转移过程中癌细胞通过其从实体瘤散布的途径之一。
PDGF 受体(PDGFR)家族由 5 种 RTK，s 组成PDGFR_a 和 _b、CSF1R、KIT 和 FLT3。
血小板衍生的生长因子(PDGF)受体的a和b同种型作为同二聚体或a/b异二聚体出现，并且最通常在成纤维细胞和平滑肌细胞的表面上发现。PDGFR-b通过周细胞的增殖和迁移促成肿瘤血管生成，所述周细胞是与未成熟血管结合且稳定未成熟血管的外周内皮细胞。在神经胶质瘤中，通过PDGF和PDGF受体的共表达达到的自分泌PDGFR刺激介导肿瘤细胞增殖和存活。
CSF-IR由逆转录病毒癌基因v-fms的细胞同系物编码，并且是巨噬细胞发育的主要调节物。巨噬细胞是肿瘤基质的常见组分，并且已显示以对于肿瘤生长和转移有利的方式修饰细胞外基质。
KIT由造血祖细胞、肥大细胞、生殖细胞和由肠中的起搏细胞(Cajal的间质细胞) 表达。它通过2种一般机制促成肿瘤进展，即通过其配体干细胞因子(SCF)的自分泌刺激、 和通过导致配体依赖性激酶活性的突变。
FLT3通常在造血干细胞上表达，在其中它与FLT3配体(FL)的相互作用刺激干细胞存活、增殖和分化。除在多种白血病细胞中超表达外，FLT3在血液恶性肿瘤中频繁突变， 其中约三分之一具有急性髓样白血病(AML)的患者具有活化突变。
通过调整酪氨酸激酶的活性以调节且调整异常或不适当的细胞增殖、分化或代谢的选择性抑制信号转导和细胞增殖的有效小化合物的鉴定因此是希望的。特别地，选择性抑制酪氨酸激酶的功能的方法和化合物的鉴定将是有利的，所述酪氨酸激酶对于血管生成过程或血管高渗透性形成是必需的，导致水肿、腹水、渗出、渗出物和大分子外渗和基质沉积以及相关病症。
发明概述
本发明具有众多实施方案。本发明的一个实施方案因此涉及具有式(I)的化合物
权利要求
1. 一种具有式(I)的化合物或其药学可接受的盐
2.根据权利要求1的化合物，其中A1选自
3.根据权利要求1的化合物，其中A1选自
4.根据权利要求1的化合物，其中A1选自 O
5.根据权利要求1的化合物，其中A1是苯基，吡啶基，pyrazyl，嘧啶基，哒嗪基，1，3， 5-、1，2，4-或1，2，3-三嗪基；imidazy 1，吲唑基，呋喃基，噻吩基，卩比唑基，_唑基，异1 唑基，噻唑基，1，2，3_、1，2，4_、1，2，5-或1，3，4- _二唑基，异噻唑基；苯并咪唑基、苯并硫代呋喃基、苯并异鹏唑基、苯并嚷唑基、嘌呤基、anthranilyl ；苯并吡喃基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基或苯并碟嗪基。
6.根据权利要求1的化合物，其中A1任选由1或2个R1取代，其中R1选自-C(O) OH、-C (0) OCh-烷基、"C (0) NH2, -C (0) NHCV4-烷基、F、Cl 禾口 Br。
7.根据权利要求6的化合物，其中A1是未取代的或由1个R1取代，其中R1选自-C(O) OCH3、-C (0) OCH2CH3、-C (0) NH2、-C (0) NHCH3 和-C (0) NHCH2CH3。
8.根据权利要求1的化合物，其中X和Y都是H。
9.根据权利要求1的化合物，其中X和Y中的一个是H，并且另一个是-CF3、-CF2CF3、-CH3 或-CH2CH3。
10.根据权利要求1的化合物，其中X和Y中的一个是H，并且另一个是F、Cl或Br。
11.根据权利要求1的化合物，其中X是F、义&或(1，并且Y是H。
12.根据权利要求1的化合物，其中A3和A4是H。
13.根据权利要求1的化合物，其中A2是H。
14.根据权利要求1的化合物，其中A2是R2，其中R2是-Cu-烷基，其中R2任选由选自 R4、-ORb、-C (0) ORb、-NITRd、-C (0) NRcRd^-SO2Rb 和-CF3 的 1 或 2 个取代基取代，其中 R4 独立地是环烷基、芳基或杂环烷基，R4任选由选自-Cu-烷基、卤素、-ORe和-C (0) Re的1或2个取代基取代，Re是CV6-烷基，并且其中所述Cu-烷基任选由选自-NHC (0) C1^4-烷基和-N (C1^4-烷基)2的一个或多个取代基取代。
15.根据权利要求14的化合物，其中R2是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或正戊基。
16.根据权利要求1的化合物，其中A2是R3，其中R3是吖丁啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、四氢呋喃基或哌嗪基，所述基团任选由选自-CV6-烷基、卤素、-ORe和-以0)『的1或 2个取代基取代。
17.权利要求1的化合物，其为(15，25，3札41 )-3-({5-氟-2-[(1-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基]嘧啶_4_基}氨基) 二环[2. 2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1札21 ，35，45)-3-({5-氟-2-[(1-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基]嘧啶_4_基}氨基) 二环[2. 2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(lS，2S，3R，4R)-3-({2-[(l-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基]嘧啶_4_基}氨基)二环 [2. 2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(lR，2R，3S，4S)-3-({2-[(l-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基]嘧啶_4_基}氨基)二环 [2. 2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺；N4-[(1S，2S，4R)_ 二环[2. 2. 1]庚 _2_ 基]-5-氟-N2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺；N4-[(1RJR，4S)_ 二环[2. 2. 1]庚-2-基]-5-氟-N2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺；(lS，2R)-2-({5-氟-2-[(l-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基]嘧啶_4_基}氨基)环戊烷甲酰胺；(1札2幻-2-({5-氟-2-[(1-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基]嘧啶_4_基}氨基)环戊烷甲酰胺；(15，25，3札41 )-3-{[5-氟-2-(1!1-吡唑-4-基氨基)嘧啶 _4_ 基]氨基} 二环[2. 2. 1] 庚-5-烯-2-甲酰胺；(比，21 ，35，45)-3-{[5-氟-2-(1!1-吡唑-4-基氨基)嘧啶 _4_ 基]氨基} 二环[2. 2. 1] 庚-5-烯-2-甲酰胺；异丙基{4- [ (4- {[ (1R，2R，3S，4S) -3-(氨基羰基)二环[2. 2.1] JM _5_ 烯 _2_ 基]氨基}-5-氟嘧啶-2-基)氨基]-IH-吡唑-l-基}乙酸酯；异丙基{4-K4-{[(lS，2S，3R，4R)-3-(氨基羰基)二环[2. 2. 1]庚 _5_ 烯-2-基]氨基}-5-氟嘧啶-2-基)氨基]-IH-吡唑-l-基}乙酸酯；乙基(化，25，31 ，410-3-({5-氟-2-[(1-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基]嘧啶_4_基} 氨基)二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-羧酸酯；乙基(1札21 ，35，45)-3-({5-氟-2-[(1-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基]嘧啶_4_基} 氨基)二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-羧酸酯；(lS，2S，3R，4R)-3-({2-[(l-乙基-IH-吡唑-4-基)氨基]_5_ 氟嘧啶-4-基}氨基) 二环[2. 2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(lR，2R，3S，4S)-3-({2-[(l-乙基-IH-吡唑 _4_ 基)氨基]_5_ 氟嘧啶-4-基}氨基) 二环[2. 2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(化，25，31 ，410-3-({5-氟-2-[(1-甲基-IH-吡唑_4_基)氨基]嘧啶_4_基}氨基)-N-甲基二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1札21 ，35，45)-3-({5-氟-2-[(1-甲基-IH-吡唑_4_基)氨基]嘧啶_4_基}氨基)-N-甲基二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(lS，2S，3R，4R)-3-{[2-[(l-甲基-IH-吡唑 _4_ 基)氨基]_5_(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基} 二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(lR，2R，3S，4S)-3-{[2-[(l-甲基-IH-吡唑 _4_ 基)氨基]_5_(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基} 二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1S，2S，3R，4R) -3- [ (5-氟-2- {[1- (2-羟乙基)-IH-吡唑-4-基]氨基}嘧啶-4-基) 氨基]二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S) -3- [ (5-氟-2- {[1- (2-羟乙基)-IH-吡唑-4-基]氨基}嘧啶-4-基) 氨基]二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1札25，31 ，45)-3-({5-氟-2-[(1-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基]嘧啶_4_基}氨基) 二环[2. 2.1]庚烷-2-甲酰胺；(化，21 ，35，410-3-({5-氟-2-[(1-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基]嘧啶_4_基}氨基) 二环[2. 2.1]庚烷-2-甲酰胺；(lR，2S，3R，4S)-3-({2-[(l-乙基-IH-吡唑 _4_ 基)氨基]_5_ 氟嘧啶-4-基}氨基) 二环[2. 2.1]庚烷-2-甲酰胺；(lS，2R，3S，4R)-3-({2-[(l-乙基-IH-吡唑 _4_ 基)氨基]_5_ 氟嘧啶-4-基}氨基) 二环[2. 2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2S，3R，4S) -3- [ (5-氟-2- {[1- (2-羟乙基)-IH-吡唑-4-基]氨基}嘧啶-4-基) 氨基]二环[2. 2. 1]庚烷-2-甲酰胺；(1S，2R，3S，4R) -3- [ (5-氟-2- {[1- (2-羟乙基)-IH-吡唑-4-基]氨基}嘧啶-4-基) 氨基]二环[2. 2. 1]庚烷-2-甲酰胺；(1札21 ，35，45)-3-{[5-氟-2-({1-[^0-2-羟丙基]-1!1-吡唑 _4_ 基}氨基)嘧啶-4-基]氨基} 二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1S，2S，3R，4R) -3- {[5-氟 _2_ ({1- [ (2R) -2-羟丙基]-IH-吡唑 _4_ 基}氨基)嘧啶-4-基]氨基} 二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1S，2R，3S，4R) -3- {[5-氟 _2_ ({1- [ (2R) -2-羟丙基]-IH-吡唑 _4_ 基}氨基)嘧啶-4-基]氨基} 二环[2. 2. 1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2S，3R，4S) -3- {[5-氟 _2_ ({1- [ (2R) -2-羟丙基]-IH-吡唑 _4_ 基}氨基)嘧啶-4-基]氨基} 二环[2. 2. 1]庚烷-2-甲酰胺；(lS，2S，3R，4R)-3-({5-甲基-2-[(I-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基]嘧啶 _4_ 基}氨基)二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(lR，2R，3S，4S)-3-({5-甲基-2-[(I-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基]嘧啶 _4_ 基}氨基)二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1S，2S，3R，4R) -3- [ (2- {[1- (2-羟乙基)-IH-吡唑-4-基]氨基} -5-甲基嘧啶 _4_基)氨基]二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S)-3-[(2-{[1-(2-羟乙基)-IH-吡唑-4-基]氨基}-5-甲基嘧啶 _4_基) 氨基]二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S) -3- {[2- ({1-[ (2R) -2-羟丙基]-IH-吡唑-4-基}氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基} 二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1S，2S，3R，4R) -3- {[2- ({1-[ (2R) -2-羟丙基]-IH-吡唑-4-基}氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基} 二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(lS，2S，3R，4R)-3-{[2-[(l-甲基-IH-吡唑 _4_ 基)氨基]_5_(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基} 二环[2. 2. 1]庚烷-2-甲酰胺；(lR，2R，3S，4S)-3-{[2-[(l-甲基-IH-吡唑 _4_ 基)氨基]_5_(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基} 二环[2. 2. 1]庚烷-2-甲酰胺；(1S，2R，3S，4R) -3- {[2- ({1-[ (2R) -2-羟丙基]-IH-吡唑-4-基}氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基} 二环[2. 2. 1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2S，3R，4S) -3- {[2- ({1-[ (2R) -2-羟丙基]-IH-吡唑-4-基}氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基} 二环[2. 2. 1]庚烷-2-甲酰胺；(lS，2S，3R，4R)-3-{[2-[(l-乙基-IH-吡唑 _4_ 基)氨基]_5_(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基} 二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(lR，2R，3S，4S)-3-{[2-[(l-乙基-IH-吡唑 _4_ 基)氨基]_5_(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基} 二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；N4-[(1S，2S，4R)_ 二环[2. 2. 1]庚-2-基]-N2-(1-甲基-IH-吡唑 _4_ 基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；N4-[(1R，2R，4S)_ 二环[2. 2. 1]庚-2-基]-N2-(1-甲基-IH-吡唑 _4_ 基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；(lR，2S，3R，4S)-3-{[2-[(l-乙基-IH-吡唑 _4_ 基)氨基]_5_(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基} 二环[2. 2. 1]庚烷-2-甲酰胺；(lS，2R，3S，4R)-3-{[2-[(l-乙基-IH-吡唑 _4_ 基)氨基]_5_(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基} 二环[2. 2. 1]庚烷-2-甲酰胺；(lS，2R)-2-{[2-[(l-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基]_5_(三氟甲基)嘧啶_4_基]氨基}环戊烷甲酰胺；(lR，2S)-2-{[2-[(l-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基]_5_(三氟甲基)嘧啶_4_基]氨基}环戊烷甲酰胺；(lS，6R)-6-{[2-[(l-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基]_5_(三氟甲基)嘧啶_4_基]氨基}环己-3-烯-1-甲酰胺；(lR，6S)-6-{[2-[(l-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基]_5_(三氟甲基)嘧啶_4_基]氨基}环己-3-烯-1-甲酰胺；(15，25，3札41 )-3-({5-氯-2-[(1-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基]嘧啶_4_基}氨基) 二环[2. 2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1札21 ，35，45)-3-({5-氯-2-[(1-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基]嘧啶_4_基}氨基) 二环[2. 2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(15，25，3札41 )-3-({5-溴-2-[(1-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基]嘧啶_4_基}氨基) 二环[2. 2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1札21 ，35，45)-3-({5-溴-2-[(1-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基]嘧啶_4_基}氨基) 二环[2. 2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1S，2S，3R，4R) -3- {[2- {[1- (2-羟乙基)-IH-吡唑-4-基]氨基} _5_ (三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基} 二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S) -3- {[2- {[1- (2-羟乙基)-IH-吡唑-4-基]氨基} _5_ (三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基} 二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(化，25，31 ，収)-3-({5-氯-2-[(1-乙基-1!1-吡唑-4-基)氨基]嘧啶_4_基}氨基) 二环[2. 2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(比，21 ，35，45)-3-({5-氯-2-[(1-乙基-1!1-吡唑-4-基)氨基]嘧啶_4_基}氨基) 二环[2. 2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(15，25，3札41 )-3-({5-溴-2-[(1-乙基-1!1-吡唑-4-基)氨基]嘧啶_4_基}氨基) 二环[2. 2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1札跗，35，4幻-3-({5-溴-2-[(1-乙基-1!1-吡唑-4-基)氨基]嘧啶_4_基}氨基) 二环[2. 2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1S，2S，3R，4R) -3- {[2-{[1-(2, 2, 2-三氟乙基)-IH-吡唑-4-基]氨基} -5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基} 二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S) -3- {[2-{[1-(2, 2, 2-三氟乙基)-IH-吡唑-4-基]氨基} -5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基} 二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(化，25，31 ，410-3-{[5-氯-2-({1-[2-(二甲基氨基)乙基]-IH-吡唑-4-基}氨基) 嘧啶-4-基]氨基} 二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(比，21 ，35，4幻-3-{[5-氯-2-({1-[2-(二甲基氨基)乙基]-IH-吡唑-4-基}氨基) 嘧啶-4-基]氨基} 二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1S，2S，3R，4R) -3-[(5-氯-2- {[1- (2-吡咯烷基乙基)-IH-吡唑-4-基]氨基} 嘧啶-4-基)氨基]二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S) -3-[ (5-氯-2- {[1- (2-吡咯烷-1-基乙基)-IH-吡唑-4-基]氨基} 嘧啶-4-基)氨基]二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(lS，2S，3R，4R)-3-{[5-氯-2-({1-[2-( 二乙基氨基)乙基]-IH-吡唑-4-基}氨基) 嘧啶-4-基]氨基} 二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(lR，2R，3S，4S)-3-{[5-氯-2-({1-[2-( 二乙基氨基)乙基]-IH-吡唑-4-基}氨基) 嘧啶-4-基]氨基} 二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1S，2S，3R，4R) -3- [ (5-氯-2- {[1- (2-哌啶-1-基乙基)-IH-吡唑-4-基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S) -3- [ (5-氯-2- {[1- (2-哌啶-1-基乙基)-IH-吡唑-4-基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1S，2S，3R，4R) -3-[ (5-氯-2- {[1- (2-吗啉-4-基乙基)-IH-吡唑-4-基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S) -3-[ (5-氯-2- {[1- (2-吗啉-4-基乙基)-IH-吡唑-4-基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1S，2S，3R，4R) -3- [ (5-溴-2- {[1- (2-哌啶-1-基乙基)-IH-吡唑-4-基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S) -3- [ (5-溴-2- {[1-(2-哌啶-1-基乙基)-IH-吡唑-4-基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1S，2S，3R，4R) -3- [ (5-溴 _2_ {[1- (2-吗啉-4-基乙基)-IH-吡唑-4-基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S) -3- [ (5-溴-2- {[1- (2-吗啉-4-基乙基)-IH-吡唑-4-基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(化，25，31 ，410-3-[(5-氯-2-{[1-(1-甲基哌啶 _4_ 基)-IH-吡唑-4-基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1札2札35，45)-3-[(5-氯-2-{[1-(1-甲基哌啶_4_基)-IH-吡唑-4-基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(15，25，3札41 )-3-({5-氯-2-[(1-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基]嘧啶_4_基}氨基) 二环[2. 2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(化，25，31 ，収)-3-({5-氯-2-[(1-乙基-1!1-吡唑-4-基)氨基]嘧啶_4_基}氨基) 二环[2. 2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(15，2 -2-({5-氯-2-[(1-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基]嘧啶_4_基}氨基)环戊烷甲酰胺；(1札2幻-2-({5-氯-2-[(1-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基]嘧啶_4_基}氨基)环戊烷甲酰胺；(1S，2S，3R，4R) -3- [ (5-溴-2- {[1- (2-吡咯烷-1-基乙基)-IH-吡唑-4-基]氨基} 嘧啶-4-基)氨基]二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S) -3- [ (5-溴-2- {[1- (2-吡咯烷-1-基乙基)-IH-吡唑-4-基]氨基} 嘧啶-4-基)氨基]二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1S，2S，3R，4R) -3-[(5-氟-2- {[1- (2-吡咯烷-1-基乙基)-IH-吡唑-4-基]氨基} 嘧啶-4-基)氨基]二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S) -3-[(5-氟-2- {[1- (2-吡咯烷基乙基)-IH-吡唑-4-基]氨基} 嘧啶-4-基)氨基]二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1S，2S，3R，4R) -3- {[5-氯-2- ({1- [2- (4-甲基哌嗪基)乙基]-IH-吡唑-4-基} 氨基)嘧啶-4-基]氨基} 二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S) -3- {[5-氯-2- ({1- [2- (4-甲基哌嗪基)乙基]-IH-吡唑-4-基} 氨基)嘧啶-4-基]氨基} 二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1S，2S，3R，4R)-N-甲基 _3_ {[2_[ (1-甲基-IH-吡唑 _4_ 基)氨基]_5_(三氟甲基) 嘧啶-4-基]氨基} 二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S)-N-甲基 _3_{[2_[ (1-甲基-IH-吡唑 _4_ 基)氨基]_5_(三氟甲基) 嘧啶-4-基]氨基} 二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(化，25，31 ，410-3-({5-溴-2-[(1-甲基-IH-吡唑_4_基)氨基]嘧啶_4_基}氨基)-N-甲基二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1札21 ，35，45)-3-({5-溴-2-[(1-甲基-IH-吡唑_4_基)氨基]嘧啶_4_基}氨基)-N-甲基二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(化，25，31 ，410-3-({5-溴-2-[(1-乙基-IH-吡唑_4_基)氨基]嘧啶_4_基}氨基)-N-甲基二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1札21 ，35，45)-3-({5-溴-2-[(1-乙基-IH-吡唑_4_基)氨基]嘧啶_4_基}氨基)-N-甲基二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(化，25，31 ，410-3-({5-氯-2-[(1-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基]嘧啶_4_基}氨基)-N-甲基二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1札21 ，35，45)-3-({5-氯-2-[(1-甲基-IH-吡唑_4_基)氨基]嘧啶_4_基}氨基)-N-甲基二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(化，25，31 ，410-3-({5-氯-2-[(1-乙基-IH-吡唑_4_基)氨基]嘧啶_4_基}氨基)-N-甲基二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1札21 ，35，45)-3-({5-氯-2-[(1-乙基-IH-吡唑_4_基)氨基]嘧啶_4_基}氨基)-N-甲基二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(lS，2S，3R，4R)-3-({5-甲氧基 _2_[(1-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基]嘧啶 _4_ 基} 氨基)二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(lR，2R，3S，4S)-3-({5-甲氧基 _2-[(1_ 甲基-IH-吡唑-4-基)氨基]嘧啶 _4_ 基} 氨基)二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(lS，2S，3R，4R)-3-({2-[(l-乙基-IH-吡唑-4-基)氨基]_5_甲氧基嘧啶_4_基}氨基)二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S) -3- ({2- [ (1-乙基-IH-吡唑-4-基)氨基]-5-甲氧基嘧啶_4_基}氨基)二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1S，2S，3R，4R) -3- {[5-氯-2- ({1- [2- (二甲基氨基)_2_ 氧代乙基]-IH-吡唑-4-基} 氨基)嘧啶-4-基]氨基} 二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S) -3- {[5-氯-2- ({1- [2- ( 二甲基氨基)_2_ 氧代乙基]-IH-吡唑-4-基} 氨基)嘧啶-4-基]氨基} 二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；异丙基{4-K4-{[(lS，2S，3R，4R)-3-(氨基羰基)二环[2· 2. 1]庚-5-烯-2-基]氨基} -5-溴嘧啶-2-基)氨基]-IH-吡唑-1-基}乙酸酯；异丙基{4-K4-{[(lR，2R，3S，4S)-3-(氨基羰基)二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-基]氨基} -5-溴嘧啶-2-基)氨基]-IH-吡唑-1-基}乙酸酯；(1札25，31 ，45)-3-({5-氯-2-[(1-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基]嘧啶_4_基}氨基) 二环[2. 2.1]庚烷-2-甲酰胺；(化，21 ，35，410-3-({5-氯-2-[(1-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基]嘧啶_4_基}氨基) 二环[2. 2.1]庚烷-2-甲酰胺；(比，25，31 ，45)-3-({5-氯-2-[(1-乙基-1!1-吡唑-4-基)氨基]嘧啶_4_基}氨基) 二环[2. 2.1]庚烷-2-甲酰胺；(13，跗，35，収)-3-({5-氯-2-[(1-乙基-1!1-吡唑-4-基)氨基]嘧啶_4_基}氨基) 二环[2. 2.1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2S，3R，4S) -3- {[5-氯-2- ({1- [2- (二甲基氨基)_2_ 氧代乙基]-IH-吡唑-4-基}氨基)嘧啶-4-基]氨基} 二环[2. 2. 1]庚烷-2-甲酰胺；(1S，2R，3S，4R) -3" {[5-氯-2- ({1- [2- (二甲基氨基)_2_ 氧代乙基]-IH-吡唑-4-基} 氨基)嘧啶-4-基]氨基} 二环[2. 2. 1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2S，3R，4S) -3- [ (5-氯-2- {[1- (2-羟乙基)-IH-吡唑-4-基]氨基}嘧啶-4-基) 氨基]二环[2. 2. 1]庚烷-2-甲酰胺；(1S，2R，3S，4R) -3- [ (5-氯-2- {[1- (2-羟乙基)-IH-吡唑-4-基]氨基}嘧啶-4-基) 氨基]二环[2. 2. 1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2S，3R，4S) -3-[ (5-氯-2- {[1- (2-吗啉-4-基乙基)-IH-吡唑-4-基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]二环[2. 2. 1]庚烷-2-甲酰胺；(1S，2R，3S，4R) -3-[ (5-氯-2- {[1- (2-吗啉-4-基乙基)-IH-吡唑-4-基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]二环[2. 2. 1]庚烷-2-甲酰胺；(1R，2S，3R，4S) -3- {[5-氯-2- ({1- [2-(甲基氨基)_2_ 氧代乙基]-IH-吡唑-4-基} 氨基)嘧啶-4-基]氨基} 二环[2. 2. 1]庚烷-2-甲酰胺；(1S，2R，3S，4R) -3- {[5-氯-2- ({1- [2-(甲基氨基)_2_ 氧代乙基]-IH-吡唑-4-基} 氨基)嘧啶-4-基]氨基} 二环[2. 2. 1]庚烷-2-甲酰胺；(lS，2S，3R，4R)-3-{[2-[(l-乙基-IH-吡唑 _4_ 基)氨基]_5_(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基} 二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1S，2S，3R，4R) -3- {[2- {[1- (2-羟乙基)-IH-吡唑-4-基]氨基} _5_ (三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基} 二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1S，2S，3R，4R) -3- {[2-{[1-(2, 2, 2-三氟乙基)-IH-吡唑-4-基]氨基} -5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基} 二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1S，2S，3R，4R) -3- [ (5-氯-2- {[1- (2-羟乙基)-IH-吡唑-4-基]氨基}嘧啶-4-基) 氨基]二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(化，25，31 ，410-3-[(5-氯-2-{[1-(2，2，2-三氟乙基)-1!1-吡唑-4-基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1S，2S，3R，4R) -N- (2-羟乙基)-3- {[2- [ (1-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基} 二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S) -N- (2-羟乙基)-3- {[2- [ (1-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基} 二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(lS，2S，3R，4R)-3-{[2-[(l-乙基-IH-吡唑 _4_ 基)氨基]_5_(三氟甲基)嘧定-4-基]氨基}-N-(2-羟乙基)二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(lR，2R，3S，4S)-3-{[2-[(l-乙基-IH-吡唑 _4_ 基)氨基]_5_(三氟甲基)嘧定-4-基]氨基}-N-(2-羟乙基)二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1S，2S，3R，4R) -3- {[2- ({1-[ (2R) -2-羟丙基]-IH-吡唑-4-基}氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基} 二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1S，2S，3R，4R) -N-环丙基-3- {[2- [ (1-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基) 嘧啶-4-基]氨基} 二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S) -N-环丙基-3- {[2- [ (1-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基) 嘧啶-4-基]氨基} 二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1S，2S，3R，4R) -N-环丙基-3- {[2- [ (1-乙基-IH-吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基) 嘧啶-4-基]氨基} 二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S) -N-环丙基-3- {[2- [ (1-乙基-IH-吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基) 嘧啶-4-基]氨基} 二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1S，2S，3R，4R) -3- {[5-氯 _2_ ({1- [ (3S)-吡咯烷-3-基]-IH-吡唑-4-基}氨基)嘧啶-4-基]氨基} 二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1S，2S，3R，4R) -3- {[5-氯 _2_ ({1- [ (3R)-吡咯烷-3-基]-IH-吡唑-4-基}氨基)嘧啶-4-基]氨基} 二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1S，2S，3R，4R) -3- [ (2- {[1- (2-氨基-2-氧代乙基)-IH-吡唑-4-基]氨基} _5_ 氯嘧啶-4-基)氨基]二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1S，2S，3R，4R) -3- {[5-氯-2- ({1- [2-(甲基氨基)_2_ 氧代乙基]-IH-吡唑-4-基} 氨基)嘧啶-4-基]氨基} 二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1S，2S，3R，4R) -3- [ (2- {[1- (2-氨基-2-氧代乙基)-IH-吡唑-4-基]氨基} -5-溴嘧啶-4-基)氨基]二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1S，2S，3R，4R) -3- {[5-溴-2- ({1- [2-(甲基氨基)_2_ 氧代乙基]-IH-吡唑-4-基} 氨基)嘧啶-4-基]氨基} 二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；异丙基{4-K4-{[(lR，2R，3S，4S)-3-(氨基羰基)二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-基]氨基}-5-氯嘧啶-2-基)氨基]-IH-吡唑-l-基}乙酸酯；(15，25，3札41 )-3-({5-溴-2-[(1-乙基-1!1-吡唑-4-基)氨基]嘧啶_4_基}氨基) 二环[2. 2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(lR，2S，3R，4S)-3-{[2-[(l-乙基-IH-吡唑 _4_ 基)氨基]_5_(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基} 二环[2. 2. 1]庚烷-2-甲酰胺；(1S，2S，3R，4R) -3- ({2- [ (1-吖丁啶-3-基-IH-吡唑-4-基)氨基]-5-氯嘧啶-4-基} 氨基)二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1S，2S，3R，4R) -3- ({5-氯-2- [ (1-哌啶-4-基-IH-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基} 氨基)二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1S，2S，3R，4R) -3- {[5-氯-2- ({1-[ (3S)-哌啶-3-基]-IH-吡唑 _4_ 基}氨基)嘧啶-4-基]氨基} 二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1S，2S，3R，4R) -3- {[5-氯-2- ({1-[ (3R)-哌啶-3-基]-IH-吡唑 _4_ 基}氨基)嘧啶-4-基]氨基} 二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(lS，2S，3R，4R)-3-{[2-({l-[l-(N-乙酰甘氨酰)哌啶 _4_ 基]-IH-吡唑 _4_基}氨基)-5-氯嘧啶-4-基]氨基} 二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；4-{[(lS，2S，3R，4R)-3-氨基甲酰二环[2. 2. 1]庚 _5_ 烯-2-基]氨基}_2-[(1_ 甲基-IH-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；4-{[(lR，2R，3S，4S)-3-氨基甲酰二环[2. 2. 1]庚 _5_ 烯-2-基]氨基}_2-[(1_ 甲基-IH-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；4-{[(lS，2S，3R，4R)-3-氨基甲酰二环[2. 2. 1]庚 _5_ 烯-2-基]氨基}_2-[(1_ 乙基-IH-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；4-{[(lR，2R，3S，4S)-3-氨基甲酰二环[2. 2. 1]庚 _5_ 烯-2-基]氨基}_2-[(1_ 乙基-IH-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；(1R，2S，3R，4S) -3- {[5-氯-2- ({1- [2-(甲基氨基)_2_ 氧代乙基]-IH-吡唑-4-基} 氨基)嘧啶-4-基]氨基} 二环[2. 2. 1]庚烷-2-甲酰胺；(1S，2S，3R，4R) -3- {[5-氯 _2_ ({1- [1- (N，N- 二甲基甘氨酰)哌啶-4-基]-IH-吡唑-4-基}氨基)嘧啶-4-基]氨基} 二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1R，2S，3R，4S) -3- {[5-氯-2- ({1- [2- (4-甲基哌嗪基)乙基]-IH-吡唑-4-基} 氨基)嘧啶-4-基]氨基} 二环[2. 2. 1]庚烷-2-甲酰胺；(1S，2S，3R，4R) -3- {[5-氯-2- ({1- [2- (4-甲基哌嗪基)乙基]-IH-吡唑-4-基} 氨基)嘧啶-4-基]氨基} 二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(lS,2S,3R,4R)-3-[(2-{[l-(l-乙酰哌啶 _4_ 基)-IH-吡唑-4-基]氨基}_5_ 氯嘧啶-4-基)氨基]二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1R，2S，3R，4S) -3- [ (5-氯-2- {[1- (2-羟乙基)-IH-吡唑-4-基]氨基}嘧啶-4-基) 氨基]二环[2. 2. 1]庚烷-2-甲酰胺；(1S，2S，3R，4R) -3- {[5-溴-2- ({1- [2- (4-甲基哌嗪基)乙基]-IH-吡唑-4-基} 氨基)嘧啶-4-基]氨基} 二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1S，2S，3R，4R) -3- [ (5-溴-2- {[ 1 -(哌啶-4-基)-IH-吡唑-4-基]氨基}嘧啶-4-基) 氨基]二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(化，25，31 ，410-3-[(5-氯-2-{[1-0-甲氧基乙基)-IH-吡唑-4-基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(化，25，31 ，410-3-{[5-氯-2-({1-[(1-甲基哌啶 _4_ 基)甲基]-IH-吡唑-4-基}氨基)嘧啶-4-基]氨基} 二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(化，25，31 ，収)-3-({5-氯-2-[(1-异丙基-1!1-吡唑_4_基)氨基]嘧啶_4_基}氨基)二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(lS，2S，3R，4R)-3-[(5-氯-2-{[1-(3-甲基丁基)-1Η_ 吡唑 _4_ 基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(15，25，3札41 )-3-{[5-氯-2-({1-[2-0-甲氧基乙氧基)乙基]-IH-吡唑-4-基}氨基)嘧啶-4-基]氨基} 二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；1-[2_({5-氯-2-[(1-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)苯基]环丁(1S，2S，3R，4R) -3- {[5-氯 _2_ ({1- [ (2R)-吡咯烷 _2_ 基甲基]-IH-吡唑 _4_ 基}氨基)嘧啶-4-基]氨基} 二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；{4-[(4-{[(lR，2R，3S，4S)-3-氨基甲酰二环[2. 2. 1]庚 _5_ 烯-2-基]氨基}-5-氯嘧啶-2-基)氨基]-IH-吡唑-1-基}乙酸；(1R，2S，3R，4S) -3-{[5-氯 _2_ ({1- [ (2R) -2-羟丙基]-IH-吡唑 _4_ 基}氨基)嘧啶-4-基]氨基} 二环[2. 2. 1]庚烷-2-甲酰胺；(13，25，3札収)-3-{[5-氯-2-({1-[^ )-2-羟丙基]-1!1-吡唑-4-基}氨基)嘧啶-4-基]氨基} 二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(化，25，31 ，410-3-[(5-溴-2-{[1-0-甲氧基乙基)-IH-吡唑-4-基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1S，2S，3R，4R) -3- {[5-氯 _2_ ({1- [ (3R)-四氢呋喃 _3_ 基]-IH-吡唑-4-基}氨基) 嘧啶-4-基]氨基} 二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1S，2S，3R，4R) -3- {[5-氯 _2_ ({1- [ (3S)-四氢呋喃 _3_ 基]-IH-吡唑-4-基}氨基) 嘧啶-4-基]氨基} 二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；3-[2-({2-[(1-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶_4_基}氨基)苯基]吖丁啶-3-醇；(化，25，31 ，410-3-{[5-溴-2-({1-[2-0-甲氧基乙氧基)乙基]-IH-吡唑-4-基}氨基)嘧啶-4-基]氨基} 二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(lS，2S，3R，4R)-3-[(5-溴-2-{[1-(3-甲基丁基)-1Η_ 吡唑 _4_ 基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(15，25，3札41 )-3-({5-溴-2-[(1-异丙基-1!1-吡唑-4-基)氨基]嘧啶_4_基}氨基)二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1札21 ，35，45)-3-({5-氯-2-[(1-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基]嘧啶_4_基}氨基) 二环[2. 2.1]庚烷-2-甲酰胺；(15，25，3札41 )-3-({5-氯-2-[(1-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基]嘧啶_4_基}氨基) 二环[2. 2.1]庚烷-2-甲酰胺；(比，21 ，35，45)-3-({5-氯-2-[(1-乙基-1!1-吡唑-4-基)氨基]嘧啶_4_基}氨基) 二环[2. 2.1]庚烷-2-甲酰胺；(化，25，31 ，収)-3-({5-氯-2-[(1-乙基-1!1-吡唑-4-基)氨基]嘧啶_4_基}氨基) 二环[2. 2.1]庚烷-2-甲酰胺；1-[2-({2-[(1-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基}氨基)苯基]环丁醇；(1S，2S，3R，4R) -3- {[5-溴-2- ({1_ [ (3R)-四氢呋喃 _3_ 基]-IH-吡唑-4-基}氨基) 嘧啶-4-基]氨基} 二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1S，2S，3R，4R) -3- {[5-溴-2- ({1_ [ (3S)-四氢呋喃 _3_ 基]-IH-吡唑-4-基}氨基) 嘧啶-4-基]氨基} 二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(15，25，3札41 )-3-({5-氯-2-[(1-环丁基-1!1-吡唑-4-基)氨基]嘧啶 _4_ 基}氨基)二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(化，25，31 ，410-3-{[5-氯-2-({1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-IH-吡唑-4-基}氨基) 嘧啶-4-基]氨基} 二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(化，21 ，35，410-3-({5-氯-2-[(1-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基]嘧啶_4_基}氨基) 二环[2. 2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1札25，31 ，45)-3-({5-氯-2-[(1-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基]嘧啶_4_基}氨基) 二环[2. 2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(13，跗，35，収)-3-({5-氯-2-[(1-乙基-1!1-吡唑-4-基)氨基]嘧啶_4_基}氨基) 二环[2. 2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(比，25，31 ，45)-3-({5-氯-2-[(1-乙基-1!1-吡唑-4-基)氨基]嘧啶_4_基}氨基) 二环[2. 2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(15，25，3札41 )-3-{[5-溴-2-({1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-IH-吡唑-4-基}氨基)嘧啶-4-基]氨基} 二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(15，25，3札41 )-3-({5-溴-2-[(1-环丁基-1!1-吡唑-4-基)氨基]嘧啶 _4_ 基}氨基)二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1S，2S，3R，4R) -3- {[5-氯 _2_ ({1- [ (2S) -2，3- 二羟丙基]-IH-吡唑-4-基}氨基)嘧啶-4-基]氨基} 二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(15，25，3札41 )-3-({5-氯-6-甲基-2-[(1-甲基-1!1-吡唑-4-基)氨基]嘧啶 _4_基} 氨基)二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1札21 ，35，45)-3-({5-氯-6-甲基-2-[(1-甲基-1!1-吡唑-4-基)氨基]嘧啶 _4_基} 氨基)二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1S，2S，3R，4R) -3- ({5-氯-2- [ (1-乙基-IH-吡唑-4-基)氨基]-6-甲基嘧啶 _4_ 基} 氨基)二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1R，2R，3S，4S) -3- ({5-氯-2- [ (1-乙基-IH-吡唑-4-基)氨基]-6-甲基嘧啶 _4_ 基} 氨基)二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1S，2S，3R，4R) -3- ({5-氯-2-[ (1，3，5-三甲基-IH-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基} 氨基)二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1S，2S，3R，4R) -3- ({5-溴 _2_[ (1，3，5-三甲基-IH-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基} 氨基)二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1S，2S，3R，4R) -3- [ (5-氯 _2_ {[1-(氧杂环丁烷 _2_ 基甲基)-IH-吡唑-4-基]氨基} 嘧啶-4-基)氨基]二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1S，2S，3R，4R) -3- {[5-氯 _2_ ({1- [ (2R) -2，3- 二羟丙基]-IH-吡唑-4-基}氨基)嘧啶-4-基]氨基} 二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1S，2S，3R，4R) -3- {[5-溴-2- ({1_ [ (2S) -2，3- 二羟丙基]-IH-吡唑-4-基}氨基)嘧啶-4-基]氨基} 二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；1-[2-({5-溴-2-[(1-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)苯基]环丁4-[2-({5-氯-2-[(1-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基]嘧啶_4_基}氨基)苯基]四氢-2H-吡喃-4-醇；(1S，2S，3R，4R) -3- ({5-氯-2-[ (1，3- 二甲基-IH-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基} 氨基)二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1S，2S，3R，4R) -3- ({5-溴-2-[ (1，3- 二甲基-IH-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4-基} 氨基)二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(15，2幻-2-[(5-氯-2-{[1-(哌啶-4-基)-1!1-吡唑-4-基]氨基}嘧啶_4_基)氨基]环戊烷甲酰胺；(1札2幻-2-[(5-氯-2-{[1-(哌啶-4-基)-1!1-吡唑-4-基]氨基}嘧啶_4_基)氨基]环戊烷甲酰胺；(13，2 -2-{[5-氯-2-({1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-IH-吡唑-4-基}氨基)嘧啶-4-基]氨基}环戊烷甲酰胺；(1札2幻-2-{[5-氯-2-({1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-IH-吡唑-4-基}氨基)嘧啶-4-基]氨基}环戊烷甲酰胺；2-[2-({5_氯-2-[(l-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基]嘧啶_4_基}氨基)苯基] 丙-2-醇；(lS，2S，3R，4R)-3-({2-[(l-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基]_5_ 硝基嘧啶-4-基}氨基)二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(lS，2S，3R，4R)-3-({2-[(l-乙基-IH-吡唑 _4_ 基)氨基]_5_ 硝基嘧啶-4-基}氨基)二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(化，21 ，35，410-3-({5-氯-2-[(1-甲基-IH-吡唑_4_基)氨基]嘧啶_4_基}氨基)-7-氧杂二环[2. 2. 1]庚烷-2-甲酰胺；(1札25，31 ，45)-3-({5-氯-2-[(1-甲基-IH-吡唑_4_基)氨基]嘧啶_4_基}氨基)-7-氧杂二环[2. 2. 1]庚烷-2-甲酰胺；(化，21 ，35，410-3-({5-氯-2-[(1-乙基-IH-吡唑_4_基)氨基]嘧啶_4_基}氨基)-7-氧杂二环[2. 2. 1]庚烷-2-甲酰胺；(1札25，31 ，45)-3-({5-氯-2-[(1-乙基-IH-吡唑_4_基)氨基]嘧啶_4_基}氨基)-7-氧杂二环[2. 2. 1]庚烷-2-甲酰胺；(lS，2S，3R，4R)-3-[(5-氯-2-{[1-(2-苯基乙基)-1Η_ 吡唑-4-基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1S，2S，3R，4R) -3- ({2-[ (1-苄基-IH-吡唑-4-基)氨基]-5-氯嘧啶-4-基}氨基) 二环[2. 2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺；[2-({5-氯-2-[(1-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基]嘧啶_4_基}氨基)苯基]甲醇； (lS，6R)-6-({5-氯-2-[(l-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基]嘧啶_4_基}氨基)环己-3-烯-1-甲酰胺；(lR，6S)-6-({5-氯-2-[(l-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-4_(1S， 2 -2-({5-氯-2-[(I-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基]嘧啶_4_基}氨基)环己烷甲酰胺； (1札2幻-2-({5-氯-2-[(1_甲基-IH-吡唑-4-基)氨基]嘧啶_4_基}氨基)环己烷甲酰胺；(lS，2S，3R，4R)-3-[(5-溴-2-{[1-(2-苯基乙基)-1Η_ 吡唑 _4_ 基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1S，2S，3R，4R) -3- ({2- [ (1-苄基-IH-吡唑-4-基)氨基]-5-溴嘧啶-4-基}氨基) 二环[2. 2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺；3-({2-[(1-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶_4_基}氨基)噻吩-2-甲酰胺；(lS，2R)-2-({5-氯-2-[(l-甲基-IH-吡唑_4_基)氨基]嘧啶_4_基}氨基)环丁烷甲酰胺；(1札2幻-2-({5-氯-2-[(1_甲基-IH-吡唑-4-基)氨基]嘧啶_4_基}氨基)环丁烷甲酰胺；2-({2-[(1-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶_4_基}氨基)噻吩-3-甲酰胺；1-甲基-4-( {2-[(1-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶_4_基}氨基)-IH-吡唑-3-甲酰胺；(lS，2S，3R，4R)-3-{[5-氯-2-({l-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-IH-吡唑-4-基}氨基)嘧啶-4-基]氨基} 二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(lS，2S，3R，4R)-3-[(5-氯-2-{[l-(3-甲氧基苄基)_1Η_ 批唑 _4_ 基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1S，2S，3R，4R) -3- [ (5-氯-2- {[1- (3-氯苄基)-IH-吡唑-4-基]氨基}嘧啶-4-基) 氨基]二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(化，25，31 ，410-3-{[5-氯-2-({1-[2-(3-氯苯基)乙基]-IH-吡唑-4-基}氨基)嘧啶-4-基]氨基} 二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(化，25，31 ，410-3-[(5-溴-2-{[1-(3-甲氧基苄基)-IH-吡唑-4-基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(lS，2S，3R，4R)-3-{[5-溴-2-({1-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-IH-吡唑-4-基}氨基)嘧啶-4-基]氨基} 二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1S，2S，3R，4R) -3- [ (5-氯-2- {[1- (2-氯苄基)-IH-吡唑-4-基]氨基}嘧啶-4-基) 氨基]二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1S，2S，3R，4R) -3- [ (5-氯-2- {[1- (4-氯苄基)-IH-吡唑-4-基]氨基}嘧啶-4-基) 氨基]二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(15，2幻-2-[(5-氯-2-{[1-(哌啶-4-基)-1!1-吡唑-4-基]氨基}嘧啶_4_基)氨基]-N-异丙基环戊烷甲酰胺；(1札2幻-2-[(5-氯-2-{[1-(哌啶-4-基)-1!1-吡唑-4-基]氨基}嘧啶_4_基)氨基]-N-异丙基环戊烷甲酰胺；(13，2 -2-{[5-氯-2-({1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-IH-吡唑-4-基}氨基)嘧啶-4-基]氨基}-Ν-异丙基环戊烷甲酰胺；(1札21 ，35，510-2-({5-氯-2-[(1-甲基-IH-吡唑_4_基)氨基]嘧啶_4_基}氨基)-6，6- 二甲基二环[3. 1. 1]庚烷-3-甲酰胺；(1札21 ，35，510-2-({5-氯-2-[(1-乙基-IH-吡唑_4_基)氨基]嘧啶_4_基}氨基)-6，6- 二甲基二环[3. 1. 1]庚烷-3-甲酰胺；(1R，2R，3S，5R) -6,6- 二甲基-2- ({2-[ (1-甲基-IH-吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基}氨基)二环[3. 1. 1]庚烷-3-甲酰胺；(lR，2R，3S，5R)-2-({2-[(l-乙基-IH-吡唑 _4_ 基)氨基]_5_(三氟甲基)嘧啶-4-基}氨基)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚烷-3-甲酰胺；(lS，2S，3R，4R)-3-({5-溴-2-[(l，5-二甲基-IH-吡唑-4-基)氨基]嘧啶 _4_基} 氨基)二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1S，2S，3R，4R) -3- [ (5-溴-2- {[1- (2-氯苄基)-IH-吡唑-4-基]氨基}嘧啶-4-基) 氨基]二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1S，2S，3R，4R) -3- [ (5-溴-2- {[1- (4-氯苄基)-IH-吡唑-4-基]氨基}嘧啶-4-基) 氨基]二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(15，25，3札41 )-3-({5-溴-2-[(1-苯基-1!1-吡唑-4-基)氨基]嘧啶_4_基}氨基) 二环[2. 2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(15，25，3札41 )-3-({5-氯-2-[(1-苯基-1!1-吡唑-4-基)氨基]嘧啶_4_基}氨基)二环[2. 2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺；5-氯-N4- (1H-吲唑-5-基)-N2- (1-甲基-IH-吡唑~4~基)嘧啶-2,4- 二胺； 5-氯-N2- (1-乙基-IH-吡唑-4-基)-N4- (1H-吲唑-5-基)嘧啶-2,4- 二胺； 5-氯-N2- (1H-吲唑-5-基)-N2-U- [2-(吡咯烷-1-基)乙基]-IH-吡唑-4-基}嘧啶-2，4-二胺；(lS，2S，3R，4R)-3-[(5-氯-2-{[1-(3-甲基苄基)-1Η_ 吡唑 _4_ 基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(lS，2S，3R，4R)-3-[(5-氯-2-{[1-(2-萘基甲基)_1Η_ 吡唑 _4_ 基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；2-(4-{[5-氯-4-(1!1-吲唑-5-基氨基)嘧啶-2-基]氨基}-IH-吡唑-1-基)乙醇； 5-氯-N2- (1Η-吲唑-5-基)-N2-U- [ (3R)-吡咯烷 _3_ 基]-IH-吡唑-4-基}嘧啶-2， 4- 二胺；(1札21 ，35，510-2-({5-溴-2-[(1-甲基-IH-吡唑_4_基)氨基]嘧啶_4_基}氨基)-6，6- 二甲基二环[3. 1. 1]庚烷-3-甲酰胺；(1札21 ，35，510-2-({5-溴-2-[(1-乙基-IH-吡唑_4_基)氨基]嘧啶_4_基}氨基)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚烷-3-甲酰胺；(1札跗，35，51 )-2-({5-氯-2-[(1，5-二甲基-1!1-吡唑-4-基)氨基]嘧啶 _4_ 基} 氨基)-6，6-二甲基二环[3. 1. 1]庚烷-3-甲酰胺；(lR，2R，3S，5R)-2-({5-溴-2-[(1，5-二甲基-IH-吡唑-4-基)氨基]嘧啶 _4_ 基} 氨基)-6，6-二甲基二环[3. 1. 1]庚烷-3-甲酰胺；5-氯-N2- (1Η-吲唑-5-基)-N2-U- [2- (4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-IH-吡唑-4-基} 嘧啶-2，4-二胺；(1R，2R，3S，5R) -2- ({2- [ (1_ 苄基-IH-吡唑 _4_ 基)氨基]-5-氯嘧啶 _4_ 基}氨基)-6，6-二甲基二环[3. 1. 1]庚烷-3-甲酰胺；(lR，2R，3S，5R)-2-[(5-氯-2-{[1-(2-苯基乙基)-1Η_ 吡唑-4-基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]_6，6- 二甲基二环[3. 1. 1]庚烷-3-甲酰胺；(1札21 ，35，510-2-({5-氯-2-[(1-苯基-1!1-吡唑 _4_ 基)氨基]嘧啶 _4_基}氨基)-6，6- 二甲基二环[3. 1. 1]庚烷-3-甲酰胺；(1R，2R，3S，5R) -2- {[5-氯-2- ({1- [2- (4-甲基哌嗪基)乙基]-IH-吡唑-4-基} 氨基)嘧啶-4-基]氨基} _6，6- 二甲基二环[3. 1. 1]庚烷-3-甲酰胺；(1R，2R，3S，5R) -2- [ (5-氯 _2_ {[1-(哌啶-4-基)-IH-吡唑-4-基]氨基}嘧啶-4-基) 氨基]-6，6- 二甲基二环[3. 1. 1]庚烷-3-甲酰胺；(1S，2S，3R，4R) -3- [ (5-氯-2- {[1- (3-氟-4-甲氧基苄基)-IH-吡唑-4-基]氨基} 嘧啶-4-基)氨基]二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；(1S，2S，3R，4R) -3-[(5-溴-2- {[1- (3-氟-4-甲氧基苄基)-IH-吡唑-4-基]氨基} 嘧啶-4-基)氨基]二环[2. 2. 1]庚-5-烯-2-甲酰胺；或5-溴-N2-(l-乙基-IH-吡唑-4-基)-N2-(1H-吲唑-5-基)嘧啶-2,4- 二胺。
18. —种药物组合物，其包含权利要求1的化合物或药学可接受的盐和药学可接受的赋形剂。
19.一种治疗哺乳动物中的癌症的方法，所述方法包括对其施用治疗可接受量的权利要求1的化合物或药学可接受的盐。
20.一种减少哺乳动物中的肿瘤体积的方法，所述方法包括对其施用治疗可接受量的权利要求1的化合物或药学可接受的盐。
21.权利要求19的方法，其中所述癌症是膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、食管癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、皮肤癌、胃癌或甲状腺癌。
22.—种治疗哺乳动物中的癌症的方法，所述方法包括对其施用与放射疗法组合的治疗可接受量的权利要求1的化合物或药学可接受的盐。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物或药学可接受的盐，其中A1、A2、A3、A4、X和Y如说明书中定义的。本发明还涉及制备所述化合物的方法，和对于抑制激酶例如极光和KDR有用的含有所述化合物的组合物。
文档编号A61K31/506GK102498110SQ201080035830
公开日2012年6月13日 申请日期2010年6月8日 优先权日2009年6月10日
发明者H·R·海曼, M·L·柯丁, M·R·麦克利德斯, R·R·弗里 申请人:雅培制药有限公司