专利名称：取代的羟吲哚衍生物治疗和预防疼痛的应用的制作方法
取代的羟吲哚衍生物治疗和预防疼痛的应用本发明涉及如在下文定义的取代的式I羟吲哚(oxindole)衍生物在治疗或预防疼痛中的应用。疼痛可分为急性和慢性疼痛。急性疼痛和慢性疼痛在其病原学、病理生理学、诊断和治疗上不同。发生于组织损伤之后的急性疼痛，是自限性的，用作正在经历组织损伤的警告并且在组织修复之后通常将减退。不同于轻微焦虑，有与急性疼痛关联的最小限度的心理学症状。急性疼痛在性质上是伤害性的并且发生在A-δ和C-多重模式(polymodal)疼痛受体的化学、机械和热刺激之后。另一方面，慢性疼痛不起保护性生物学功能的作用。不同于为组织损伤的症状， 其本身就是疾病。慢性疼痛是不缓和的及非自限性的，并且可在最初损伤后持续数年， 或许数十年。慢性疼痛对于多种治疗方案可以是难治疗的。与慢性疼痛关联的心理学症状包括慢性焦虑、恐惧、抑郁、失眠和社会的相互作用的损害(impairment of social interaction)。慢性非恶心疼痛在性质上主要是神经性的并且涉及对或者外周神经系统或者中枢神经系统的损伤。急性疼痛和慢性疼痛由不同的神经-心理学过程引起，并由此趋向应答于不同类型的治疗。急性疼痛实质上可为躯体的或内脏性的。躯体痛趋向于充分局限的、持续不断的疼痛而被描述为锐痛、酸痛(aching)、跳痛(thrcAbing)或咬痛(gnawing)。另一方面， 内脏疼痛趋向于分布上的模糊性、实质上的突发性，因而通常被描述为深部痛、酸痛、压痛 (squeezing)或绞痛(colicky)。急性疼痛的实例包括手术后疼痛、外伤相关性疼痛和关节炎疼痛。急性疼痛通常应答于使用阿片类药物或非留体抗炎药的治疗。与急性疼痛相对的慢性疼痛，本质上被描述为烧灼痛、电击痛、麻刺性痛和闪痛。 在呈现时其可为持续性的或阵发性的。慢性疼痛的特点为慢性痛觉异常(allodynia)及痛觉过敏(hyperagesia)。痛觉异常是由正常情况下并不引发疼痛反应的刺激引起的疼痛，诸如轻度触碰。痛觉过敏是对正常的疼痛刺激的增强的敏感性。在受伤害区域之内立即发生初级痛觉过敏(Primary hyperalgesia)。在损伤周围的尚未受伤害的区域中发生次级痛觉过敏。慢性疼痛的实例包括复杂局部疼痛综合征、外周神经病、机械性神经损伤和疾病，诸如癌症、代谢性疾病、嗜神经病毒性疾病、神经毒性和多发性硬化症相关的严重疼痛。慢性疼痛仅趋向于部分应答于用阿片类药物的治疗。尽管阿片类药物便宜且有效，但是其在使用中发生严重及潜在的威胁生命的副作用，最值得注意的是呼吸抑制和肌肉强直。另外，可给予的阿片类药物的剂量受限于恶心、 呕吐、便秘、瘙痒症和尿潴留，这些常常导致患者选择接受次佳疼痛控制，而不经受这些令人痛苦的副作用。再有，这些副作用常常导致患者需要延长住院时间。阿片类药物具高度成瘾性且在许多领域为列入管制的药物(scheduled drugs)。因此，继续努力在寻找新的疼痛管理的治疗，尤其是对慢性疼痛的治疗。此外，疼痛管理的治疗必需是安全且有效的。因此，本发明的目的是提供用于治疗或预防疼痛，尤其是慢性疼痛的化合物。
该目的通过使用式I化合物或其药学上可接受的盐或其前药实现，
(I)其中R1和R2彼此独立地为氢、C1-C3-烷基、C1-C3-氟代烷基、C1-C3-烷氧基^1-C3-氟代烷氧基、卤素或CN;R3是氢或C1-C4-烷基；R4是甲氧基、乙氧基、氟化的乙氧基或异丙氧基；R5是氢或甲基；R6 是 Br、Cl、F 或 CN;R7 是氢、Cl、F 或 CN ；R8和R9彼此独立地为C1-C3-烷基或C1-C3-氟代烷基；X1 是 0、NH 或 CH2;X2和X3是N或CH，前提条件是X2和X3不同时为N ；X4 是 N 或 CH;a和b彼此独立地为0、1或2 ；和m、η、ο和ρ彼此独立地为1、2或3 ；该化合物用于制备治疗或预防疼痛的药物。优选地，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐或其前药用于制备药物的应用，所述药物用于治疗或预防慢性疼痛，且特别是神经性疼痛。本发明也涉及用于治疗或预防疼痛的式I化合物或其药学上可接受的盐或其前药。本发明也涉及用于治疗或预防疼痛，优选慢性疼痛且特别是神经性疼痛的方法， 该方法包括给予有需要的患者有效量的如上文或下文定义的至少一个式I化合物或有效量的至少一个其药学上可接受的盐或前药，或有效量的药用组合物，所述组合物包含至少一个化合物I、至少一个其药学上可接受的盐和/或至少一个前药。式I化合物和用于制备它们的方法是已知的，并且，例如，在PCT/EP 2008/066931、PCT/EP 2008/066934 和 PCT/EP 2008/066935 中有描述。然而，这些文件未描述所述化合物可用于治疗或预防疼痛。式I化合物的药学上可接受的盐，也称为生理学上可耐受的盐，平常通过使本发明化合物I (即依据结构式I的化合物I)的游离碱与适宜的酸反应而获得。适宜的酸的实例在〃 Fortschritte der Arzneimittelforschung" , 1966, Birkhauser Verlag, vol. 10, PP. 224-285中列出。这些酸包括，例如盐酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、磷酸、甲烷磺酸、乙酸、甲酸、顺丁烯二酸和反丁烯二酸。术语“前药”意指在体内代谢为本发明化合物I的化合物。典型的前药实例在 C. G. Wermeth (编著者)The Practice of Medicinal Chemistry，学术出版社，圣迭戈(San Diego)，1996，第671-715页中描述。这些前药包括，例如磷酸盐、氨基甲酸盐、氨基酸、酯类、酰胺类、肽类、脲类等。在这种情况下的适宜的前药可为，例如化合物I，其中含外部氮的环的外部氮原子，在基团R3的位置上，通过该氮原子形成酰胺/肽键，该氮原子被C1-C4-烷基羰基，如被乙酰基、丙酰基、正-丙基羰基、异丙基羰基、正-丁基羰基或叔-丁基羰基 (新戊酰)，被苯甲酰或被通过CO连接的氨基酸残基，如经由CO连接的甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、苯丙氨酸等取代。更多的适宜的前药是烷基羰基氧基烷基氨基甲酸盐，其中含外部氮的环的外部氮原子在基团R3的位置上具有式_C( = 0)-O-CHRa-O-C( = 0)-Rb基团，其中 Ra和RM皮此独立地为C1-C4-烧基。这样的氨基甲酸盐在，例如J.Alexander，R. Cargil 1, S. R. Michelson,H. Schwam,J. Medicinal Chem. 1988，31 (2)，318-322 中描述。然后，可在代谢条件下消除这些基团并得到其中R3是H的化合物I。在本发明的上下文中，C1-C3-烷基是具有1至3个碳原子的直链或支链烷基，诸如甲基、乙基、正-丙基或异丙基。在本发明的上下文中,C1-C4-烷基是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基，诸如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、仲-丁基、异丁基或叔-丁基。在本发明的上下文中，C1-C3-氟代烷基是如上定义的具有1至3个碳原子的直链或支链烷基，其中至少一个氢原子，如1、2、3、4或5个氢原子，被氟原子替代。其实例是氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-禾口 2-氟乙基、1，1-、1，2_和2，2-二氟乙基、1，1，2-、1，2，2和2， 2，2-三氟乙基、1，1，2，2-四氟乙基、1，2，2，2-四氟乙基、五氟乙基、1-、2_禾口 3-氟丙-1-基、 1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3_ 和 3，3- 二氟丙-1-基、1，1，2_、1，2，2_、1，1，3_、2，2，3_、1，2， 3-和3，3，3-三氟丙-1-基、1-和2-氟丙-2-基、1，1-和1，3- 二氟丙-2-基、1，1，1-三氟丙-2-基等。在本发明的上下文中，C1-C3-烷氧基是经由氧原子连接且具有1至3个碳原子的直链或支链烷基。实例是甲氧基、乙氧基、正-丙氧基和异丙氧基。在本发明的上下文中，C1-C3-氟代烷氧基是如上定义的经由氧原子连接的且具有 1至3个碳原子的直链或支链烷基，其中至少一个氢原子，如1、2、3、4或5个氢原子，被氟原子替代。其实例是氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-和2-氟乙氧基、1，1-、1，2-和2， 2-二氟乙氧基、1，1，2_、1，2，2和2，2，2-三氟乙氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、1，2，2，2-四氟乙氧基、五氟乙氧基、1-、2_和3-氟丙-1-氧基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-和3，3_ 二氟丙-1-氧基、1，1，2-、1，2，2-、1，1，3-、2，2，3-、1，2，3-和3，3，3-三氟丙-1-氧基、1-和 2-氟丙-2-氧基、1，1-和1，3- 二氟丙-2-氧基、1,1,1-三氟丙-2-氧基等。在本发明的上下文中的氟化的乙氧基是其中1、2、3、4或5个氢原子被氟原子替代的乙氧基。实例为1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、1，1-二氟乙氧基、1，2-二氟乙氧基、2，2_ 二氟乙氧基、1，1，2-三氟乙氧基、1，2，2-三氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、1，2，2，2-四氟乙氧基和1，1，2，2，2_五氟乙氧基。在本发明的上下文中，卤素是氟、氯、溴或碘。式I化合物、它们的药理学上可接受的盐和它们的前药可也呈现为溶剂化物或水合物的形式。在本发明的上下文中，溶剂化物意指化合物I的结晶形式或它们的药学上可接受的盐或其前药的结晶形式，其包含结合到晶格中的溶剂分子。溶剂分子优选以化学计量比掺入。水合物为特殊形式的溶剂化物；在此种情况下溶剂是水。下文涉及本发明的适宜的且优选的特性，特别是涉及化合物I中的变量R\R2、R3、 R4、R5、R6、R7、R8、R9、Χ1、X2、X3、X4、a、b、m、η、ο和ρ，但也涉及依据本发明应用和方法所作的陈述适用于采取它们自身和优选在彼此间的任何可能组合两者。如已经陈述的，本发明优选涉及式I化合物用于制备治疗或预防慢性疼痛的药物的应用。慢性疼痛可为复杂局部疼痛综合征、由外周神经病引起的疼痛、手术后疼痛、慢性疲劳综合征疼痛、紧张型头痛、由机械性神经损伤引起的疼痛和与疾病，诸如癌症、代谢性疾病、嗜神经病毒性疾病、神经毒性、炎症、多发性硬化症相关的严重疼痛或引起压力或抑郁性疾病结果或与压力或抑郁性疾病相关的任何疼痛。特别地，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐或其前药用于制备治疗或预防神经性疼痛的药物的应用。对于慢性疼痛的诊断标准而言，已作出对DSM IV修订版的参考。优选提供游离碱形式(即依据结构式I)或它们的酸加成盐形式的化合物I。在化合物I在2-羟吲哚环的3位有手性中心。因此，化合物I可呈现为对映体(外消旋物)的1 1混合物或对映体的非外消旋混合物的形式，其中两个对映体中的一个，或者使线偏振光的振动平面向左旋转(即负旋转(minus rotation))(下文(-)对映体)的对映体，或者使线偏振光的振动平面向右旋转(即正旋转(Plus rotation))(下文(+)对映体)的对映体，是富集的，或者为基本对映体纯(enantiopure)的化合物，即是说基本对映体纯的(_)对映体或(+)对映体。因为化合物I具有单一不对称中心而无手性的轴/平面，也可将非外消旋混合物定义为对映体的混合物，其中或者R或者S对映体占优势。因此，可也将基本对映体纯的化合物定义为基本对映体纯的R对映体或基本对映体纯的S对映体。在本发明的上下文中，“基本对映体纯的化合物”意指那些具有对映体过量 (ee ； % ee = (R-S) / (R+S) χ 100 或(S-R)/(S+R) χ 100)至少 80% ee，优选至少 85% ee， 更优选至少90% ee，甚至更优选至少95% ee且特别是至少98% ee的化合物。在本发明的一个实施方案中，化合物I呈现为基本对映体纯的化合物的形式。具体优选的化合物I具有对映体过量至少85% ee,更优选至少90% ee,甚至更优选至少95% ee且特别至少98% ee。因此，本发明涉及纯对映体和其混合物两者的应用，例如其中一种对映体以富集形式存在的混合物，但也涉及外消旋物的应用。本发明也涉及化合物I的纯对映体的药学上可接受的盐和前药的应用，和以化合物I的药学上可接受的盐和前药形式呈现的对映体的外消旋和非外消旋混合物的应用。在本发明的上下文中所作的涉及偏振光旋转的方向的陈述优选涉及标记[(+)或 (_)]，如在以氯仿作为溶剂或在含氯仿的溶剂混合物，特别是在氯仿中测定的。在优选的实施方案中，R1和R2彼此独立地为氢、C1-C3-烷氧基或C1-C3-氟代烷氧基。在这方面，在基团R1和R2的定义中，C1-C3-烷氧基优选是乙氧基或甲氧基且特别是甲氧基。C1-C3-氟代烷氧基优选是C1-C2-氟代烷氧基，即是氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-和2-氟乙氧基、1，1-、1，2_和2，2-二氟乙氧基、1，1，2_、1，2，2和2，2，2-三氟乙氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、1，2，2，2-四氟乙氧基、五氟乙氧基，优选是氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2- 二氟乙氧基和2，2，2-三氟乙氧基且特别是三氟甲氧基。在优选的实施方案中，R1是氢、甲氧基、乙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，具体优选是氢、甲氧基或三氟甲氧基，更优选是氢或甲氧基且特别是甲氧基。在优选的实施方案中，R2是氢或甲氧基且特别是甲氧基。在具体优选的实施方案中，基团R1和R2的至少一个是甲氧基。特别是，R1和R2两者都是甲氧基。在优选的实施方案中，R3是氢、甲基、乙基、正-丙基或异丙基。更优选地，R3是氢、 甲基或乙基且特别是甲基或乙基。特别是，R3是甲基。在一个实施方案中，R4是乙氧基、氟化的乙氧基或异丙氧基。在优选的实施方案中，R4是乙氧基而R5是H。在这种情况下，X4是N或CH且优选为N。在备选的优选实施方案中，R4是乙氧基而R5是甲基。在这种情况下，X4优选是N。在备选的优选实施方案中，R4是异丙氧基而R5是H。在这种情况下，X4是优选N。在备选的优选实施方案中，R4是氟化的乙氧基，优选是2，2_ 二氟乙氧基或2，2， 2-三氟乙氧基且特别优选是2，2-二氟乙氧基，而R5是H。在这种情况下，X4是N或CH且特别是CH。在备选的优选实施方案中，R4是甲氧基而R5是H。在这种情况下，X4是N或CH且优选为N。X4特别优选为N。R4特别优选为乙氧基而R5是H。在这种情况下，X4是N或CH且优选为N。在优选的实施方案中，R6和R7不同时为CN。在一个实施方案(实施方案A)中，基团R6和R7的至少一个优选为氟。在这种情况下，特别优选地，R7是氟而R6是氟、氯、溴或CN，优选是氟、氯或CN且更优选是Cl或CN。在备选的实施方案(实施方案B)中，R6是氟或氯而R7是氢。在还一个备选的实施方案(实施方案C)中，R6是CN而R7是氢。在优选的实施方案中，R8和R9是甲基或乙基。在优选的实施方案中，X1是NH。在备选的优选实施方案中，X1是0。在备选的优选实施方案中，X1是CH2。
X1特别优选为NH或CH2且特别是NH。 在优选的实施方案中，变量X2、X3之一是N而另一个是CH。
在特别优选的实施方案中，在该方面，，X2是N而X3是CH。在备选的特别优选的实施方案中，X2是CH而X3是N。在备选的优选实施方案中，变量X2、X3两者都是CH。然而，更优选X2和X3之一是 N，而另一个是CH。在优选的实施方案中，a和b彼此独立地为0或1，且特别是0。如果a和/或b不等于0，不言而喻，基团R8和/或R9连接至m、n、o或ρ个CH2基团中的一个，其中在各种情况下它们替代这种CH2基团的一个氢原子。在优选的实施方案中，m、η、ο和ρ彼此独立地为1或2。因此，m和η优选为1，或m和η为2，或m是1而η是2，或m是2而11是1。特别优选的是，m和η为2。因此，0和？优选为1，或0和？为2，或0是1而ρ是2，或0是2而？是1。特别优选的是，0和？为2。在特别优选的实施方案中，本发明涉及式I. A化合物的应用，
权利要求
1.式I化合物
2.如在权利要求1中要求的应用，所述应用是治疗或预防慢性疼痛。
3.如在权利要求2中要求的应用，所述应用是治疗或预防神经性疼痛。
4.如在任何一项前述权利要求中要求的应用，此处R1是氢、甲氧基、乙氧基、氟甲氧基、 二氟甲氧基或三氟甲氧基。
5.如在权利要求4中要求的应用，此处R1是氢、甲氧基或三氟甲氧基。
6.如在权利要求5中要求的应用，此处R1是氢或甲氧基。
7.如在任何一项前述权利要求中要求的应用，此处R2是氢或甲氧基。
8.如在权利要求7中要求的应用，此处R2是甲氧基。
9.如在任何一项前述权利要求中要求的应用，此处R1和R2是甲氧基。
10.如在任何一项前述权利要求中要求的应用，此处R3是氢、甲基或乙基。
11.如在权利要求10中要求的应用，此处R3是甲基或乙基。
12.如在任何一项前述权利要求中要求的应用，此处R4是乙氧基而R5是H。
13.如在权利要求1至11中任何一项要求的应用，此处R4是2，2-二氟乙氧基或2,2, 2-三氟乙氧基和R5是H。
14.如在权利要求1至11中任何一项要求的应用，此处R4是乙氧基和R5是甲基。
15.如在权利要求1至11中任何一项要求的应用，此处R4是异丙氧基和R5是H。
16.如在权利要求1至11中任何一项要求的应用，此处R4是甲氧基和R5是H。
17.如在任何一项前述权利要求中要求的应用，此处R6和R7不同时为CN。
18.如在任何一项前述权利要求中要求的应用，此处R6和R7基团中的至少一个是F。
19.如在权利要求18中要求的应用，此处R7是F和R6是F、Cl、Br或CN。
20.如在权利要求19中要求的应用，其中R7是F和R6是Cl或CN。
21.如在权利要求1至17中任何一项要求的应用，此处R6是F或Cl和R7是氢。
22.如在权利要求1至17中任何一项要求的应用，此处R6是CN和R7是氢。
23.如在任何一项前述权利要求中要求的应用，此处R8和R9是甲基或乙基。
24.如在任何一项前述权利要求中要求的应用，此处X2是N和X3是CH。
25.如在权利要求1至23中任何一项要求的应用，此处X2是CH和X3是N。
26.如在权利要求1至23中任何一项要求的应用，此处X2是CH和X3是CH。
27.如在任何一项前述权利要求中要求的应用，此处X1是0。
28.如在权利要求1至沈中任何一项要求的应用，其中X1是NH。
29.如在权利要求1至沈中任何一项要求的应用，其中X1是CH2。
30.如在任何一项前述权利要求中要求的应用，此处X4是N。
31.如在任何一项前述权利要求中要求的应用，此处a和b是0。
32.如在任何一项前述权利要求中要求的应用，此处m、η、ο和ρ是2。
33.式I.A化合物的如在任何一项前述权利要求中要求的应用，
34.如在权利要求33中要求的应用，此处 R1是甲氧基；R2是甲氧基； R3是甲基或乙基； R4是乙氧基； R5 是H; R6 是 Cl 或 CN ； R7 是F; X1 是 NH ； X2 是N; X3是CH ；和 X4 是 N。
35.如在权利要求33中要求的应用，此处 R1是甲氧基；R2是甲氧基； R3是甲基或乙基； R4是乙氧基； R5 是H; R6 是 Cl 或 CN ； R7 是F; X1 是 NH ； X2 是 CH ； X3是N ；和 X4 是 N。
36.如在权利要求33中要求的应用，此处 R1是甲氧基；R2是甲氧基； R3是甲基或乙基； R4是乙氧基； R5 是H; R6 是 Cl 或 CN ； R7 是F; X1 是 CH2 ； X2 是N; X3是CH ；和 X4 是 N。
37.如在权利要求33中要求的应用，此处R1是甲氧基； R2是甲氧基； R3是甲基或乙基； R4是乙氧基； R5 是H; R6 是 Cl 或 CN ； R7 是F; X1 是 CH2 ； X2 是 CH ； X3是N ；和 X4 是 N。
38.如在权利要求33中要求的应用，此处 R1是甲氧基或H;R2是甲氧基； R3是甲基或乙基； R4是乙氧基； R5 是H; R6 是 Cl 或 CN ； R7 是F; X^O; X2 是 N ； X3是CH ；和 X4 是 N。
39.如在权利要求33中要求的应用，此处 R1是甲氧基或H;R2是甲氧基； R3是甲基或乙基； R4是乙氧基； R5 是H; R6 是 Cl 或 CN ； R7 是F; X^O; X2 是 CH ； X3是N ；和 X4 是 N。
40.如在权利要求33中要求的应用，此处 R1是甲氧基；R2是甲氧基； R3是甲基或乙基；R4是乙氧基； R5 是H; R6 是 Cl 或 CN ； R7 是F; X1 是 NH ； X2 是N; X3是CH ；和 X4 是 CHo
41.如在权利要求33中要求的应用，此处 R1是甲氧基；R2是甲氧基； R3是甲基或乙基； R4是乙氧基； R5 是H; R6 是 F ； R7 是F; X1 是 NH ； X2 是N; X3是CH ；和 X4 是 N。
42.如在权利要求33中要求的应用，此处 R1是甲氧基；R2是甲氧基； R3是甲基或乙基； R4是乙氧基； R5 是H; R6 是 F ； R7 是F; X1 是 NH ； X2 是 CH ； X3是N ；和 X4 是 N。
43.如在权利要求33中要求的应用，此处 R1是甲氧基；R2是甲氧基； R3是甲基; R4是乙氧基； R5 是 H; R6 是 Cl ；R7 是H; X1 是 NH ； X2 是N; X3是CH ；和 X4 是 N。
44.如在权利要求33中要求的应用，此处 R1是甲氧基；R2是甲氧基； R3是甲基; R4是乙氧基； R5是甲基; R6 是 Cl ； R7 是H; X1 是 NH ； X2 是N; X3是CH ；和 X4 是 N。
45.如在权利要求33中要求的应用，此处 R1是甲氧基；R2是甲氧基； R3是乙基； R4是乙氧基； R5 是H; R6 是 Cl ； R7 是H; X1 是 NH ； X2 是N; X3是CH ；和 X4 是 N。
46.如在权利要求33中要求的应用，此处 R1是甲氧基；R2是甲氧基； R3是甲基; R4是乙氧基； R5 是H; R6 是 Cl ； R7 是H; X1 是 NH ； X2 是 CH ；X3是N ；和 X4 是 N。
47.如在权利要求33中要求的应用，此处 R1是甲氧基；R2是甲氧基； R3是甲基; R4是甲氧基； R5 是H; R6 是 Cl ； R7 是H; X1 是 NH ； X2 是N; X3是CH ；和 X4 是 N。
48.如在权利要求33中要求的应用，此处 R1是甲氧基；R2是甲氧基； R3是甲基; R4是甲氧基； R5 是H; R6 是 Cl ； R7 是H; X1 是 NH ； X2 是 CH ； X3是N ；和 X4 是 N。
49.如在权利要求33中要求的应用，此处 R1是甲氧基；R2是甲氧基； R3是乙基； R4是甲氧基； R5 是H; R6 是 Cl ； R7 是H; X1 是 NH ； X2 是N; X3是CH ；和 X4 是 N。
50.如在权利要求33中要求的应用，此处R1是甲氧基； R2是甲氧基； R3是乙基； R4是甲氧基； R5 是H; R6 是 Cl ； R7 是H; X1 是 NH ； X2 是 CH ； X3是N ；和 X4 是 N。
51.如在权利要求33中要求的应用，此处 R1是甲氧基；R2是甲氧基； R3是甲基; R4是乙氧基； R5 是H; R6 是 CN ； R7 是H; X1 是 CH2 ； X2 是 CH ； X3是N ；和 X4 是 N。
52.如在权利要求33中要求的应用，此处 R1是甲氧基；R2是甲氧基； R3是甲基; R4是乙氧基； R5 是H; R6 是 CN ； R7 是H; X1 是 CH2 ； X2 是N; X3是CH ；和 X4 是 N。
53.如在权利要求33中要求的应用，此处 R1是甲氧基；R2是甲氧基； R3是甲基;R4是乙氧基; R5 是H; R6 是 CN ； R7 是 H; X1 是 CH2 ； X2 是 CH ； X3是CH ；和 X4 是 N。
54.如在权利要求33中要求的应用，此处 R1是甲氧基;R2是甲氧基; R3是乙基; R4是乙氧基; R5 是H; R6 是 CN ； R7 是 H; X1 是 CH2 ； X2 是 CH ； X3是N ；和 X4 是 N。
55.如在权利要求33中要求的应用，此处 R1是甲氧基;R2是甲氧基; R3是乙基； R4是乙氧基; R5 是H; R6 是 CN ； R7 是H; X1 是 CH2 ； X2 是N; X3是CH ；和 X4 是 N。
56.如在权利要求33中要求的应用，此处 R1是甲氧基;R2是甲氧基； R3是甲基; R4是甲氧基; R5 是H; R6 是 CN ；R7 是H; X1 是 NH ； X2 是N; X3是CH ；和 X4 是 N。
57.如在权利要求33中要求的应用，此处 R1是甲氧基;R2是甲氧基·， R3是甲基; R4是甲氧基; R5 是H; R6 是 CN ； R7 是H; X1 是 NH ； X2 是 CH ； X3是N ；和 X4 是 N。
58.如在权利要求33中要求的应用，此处 R1是甲氧基;R2是甲氧基; R3是乙基; R4是甲氧基; R5 是H; R6 是 CN ； R7 是H; X1 是 NH ； X2 是N; X3是CH ；和 X4 是 N。
59.如在权利要求33中要求的应用，此处 R1是甲氧基;R2是甲氧基; R3是乙基; R4是甲氧基; R5 是H; R6 是 CN ； R7 是 H ； X1 是 NH ； X2 是 CH ；X3是N ；和 X4 是 N。
60.一种用于治疗或用于预防疼痛的方法，其中有效量的如在权利要求1至59中任何一项定义的至少一种式I化合物或其有效量的至少一种药学上可接受的盐或前药，或有效量的包含如在权利要求1至59中任何一项定义的至少一种式I化合物、其至少一种药学上可接受的盐和/或至少一种前药的药用组合物被给予患者。
61.如在权利要求1至59中任何一项定义的式I化合物，其中的至少一个原子已被其稳定的、非放射性同位素所替代。
62.如在权利要求61中定义的式I化合物，其中至少一个氢原子已被氘原子所替代。
全文摘要
本发明涉及如在权利要求书和描述中定义的取代的式I羟吲哚衍生物在治疗或预防疼痛中的应用。
文档编号A61K31/404GK102573836SQ201080035956
公开日2012年7月11日 申请日期2010年6月9日 优先权日2009年6月10日
发明者A·贝斯帕洛夫, C·D·米尔斯, M·范加伦, W·布拉耶 申请人:雅培制药有限公司, 雅培股份有限两合公司