专利名称：新型四氢异喹啉化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有优异的酰基辅酶A 二酰基甘油酰基转移酶(Acyl-CoA 二酰基甘油酰基转移酶，以下也称为DGAT)抑制效果和优异的摄食抑制效果的具有特定化学结构的化合物或其药理学上可接受的盐。
背景技术：
肥胖是由于与能量消耗相比、连续的过剩能量摄取所造成的中性脂肪(三酰基甘油或甘油三酯，下面也称作TG)在脂肪细胞中的积聚，导致比正常状况有显著更高体重的状态(非专利文件1)。肥胖会导致与生活习惯相关的疾病(例如，高脂血症，高甘油三酯血症，糖尿病，高血压和动脉硬化)，脑血管障碍，冠状动脉疾病，呼吸异常，腰痛，膝骨性关节炎，痛风，胆石病等。具有这些疾病并发症的肥胖或以后导致此类并发症的肥胖被定义为肥胖症并被作为一种疾病来治疗。此外，近年来，肥胖症已经表明是被称作代谢综合症的与生活习惯相关的疾病的主要原因之一(非专利文件2)。已经报道说在患有肥胖症的个体中，脂肪酸和因子如 TNF-α被从积聚的内脏脂肪中释放，并且诱导骨骼肌、肝脏和脂肪组织中的胰岛素抵抗且同时促进肝脏中中性脂肪的合成，导致高脂血症。此外，由胰岛素抵抗诱导的血清胰岛素浓度上升会经由肾脏Na离子的再吸收亢进和交感神经的活化而使外周血管阻力上升，引起高血压。由肥胖症引起的高脂血症，糖尿病和高血压也被认为会引发血管病如由动脉硬化引起的脑血管障碍或冠状动脉疾病，导致严重的、威胁生命的临床病症。目前，已经根据各个国家的规定对于肥胖症实施药物治疗，并且中枢作用的食欲抑制剂如氯苯咪吲哚(非专利文件3)和西布曲明(非专利文件4)以及脂质吸收抑制剂如胰脂肪酶抑制剂奥利司他(orlistat)被开为处方主要用于控制热量摄取的目的。这些药物虽然会实现一些治疗效果，但对治疗提供低满意度。中枢作用的食欲抑制剂具有副作用， 如口干，便秘，胃不适感，并且有时幻听和幻视。奥利司他(非专利文件5)可引起胃肠道中的副作用，如腹泻，失禁，脂肪泄和肠胃胀气。因此，仍然需要开发具有较少副作用的更强效药物。在这种情况下，进行了积极的研究与开发，旨在开发新型抗肥胖药，其大多数是食欲抑制剂。动物和植物将脂质作为不溶性TG来储存并且根据需要通过分解代谢TG来产生能量。取自食物中的TG通过胆汁酸和胰脂肪酶的作用在小肠内腔水解成游离脂肪酸和单酰基甘油。由游离脂肪酸、单酰基甘油和胆汁酸组成的胶束被吸收到小肠上皮细胞中，在其中利用酰基辅酶A合成酶(以下，称为ACS)、酰基辅酶A 单酰基甘油酰基转移酶和DGAT的作用而在内质网中再合成TG。TG与磷脂，胆固醇和载脂蛋白相结合并被以乳糜微粒的形式分泌到胃和肠内的淋巴管中。然后TG经由淋巴干分泌到血中并转移到外周以供使用。另一方面，利用ACS，甘油3-磷酸酯酰基转移酶，溶血磷脂酸酰基转移酶和DGAT的作用，TG也在脂肪组织中由甘油3-磷酸酯和游离脂肪酸而合成(非专利文件6)。过度摄取的TG因此积聚在脂肪组织中，导致肥胖症。
DGAT是发现于内质网中的胞内酶，其在TG合成路径中催化最重要的最终步骤的反应，即将酰基辅酶A的酰基转移到1，2-二酰甘油的3-位上的反应(非专利文件7-9)。据报道DGAT具有两种同功酶DGATl (非专利文件10)和DGAT2 (非专利文件11)。因为DGATl 和DGAT2分别在小肠和脂肪组织中和在肝脏和脂肪组织中高度表达，所以认为DGATl主要参与脂肪从小肠中的吸收和脂肪在脂肪组织中的积聚，DGAT2主要参与肝脏中的TG合成或 VLDL(极低密度脂蛋白)分泌以及脂肪在脂肪组织中的积聚。尽管DGATl和DGAT2功能间的差异尚未完全阐明，但却暗示了 DGAT与肥胖、脂质代谢、糖代谢等的关联性(非专利文件 12)。DGAT是胃肠上皮细胞和脂肪组织中TG合成的关键酶。抑制DGAT的药物会抑制TG合成并因此抑制胃肠道中的脂肪吸收和脂肪组织中的脂肪积聚。因此，此类药物被期待可用作例如肥胖、肥胖症、高脂血症、高甘油三酯血症、脂沉积、胰岛素抵抗综合征、糖尿病、非酒精性脂肪肝炎，或由肥胖所引起的高脂血症、高甘油三酯血症、脂沉积、胰岛素抵抗综合征、糖尿病、非酒精性脂肪肝炎、高血压、动脉硬化、脑血管障碍或冠状动脉疾病的治疗或预防剂(非专利文件13-17)。食欲抑制剂直接或间接地调节食欲控制系统，并且其作用机理被宽泛地分为中枢性和外周性作用。中枢作用的食欲抑制剂通过其对含有摄食和饱腹中枢的下丘脑神经元系统的作用或对调节该下丘脑神经元系统的脑内单胺能神经元系统的作用来直接抑制食欲。 另一方面，外周作用的食欲抑制剂通过其对检测和传输来自膳食的营养摄取或过剩能量的积聚方面的信息的机理所发生的作用来间接地抑制食欲。近年来，下述机理越发明显，其中，例如，与食物的消化和吸收紧密相关而分泌的胃肠激素(CCK，GLP-I, PYY等)(非专利文件18)，或对应于能量积聚量而从脂肪细胞中分泌的瘦素(非专利文件19)将调节食欲的激素或神经元信号从外周神经系统传递到中枢神经系统。与这些外周信号相关的新型食欲抑制剂被期望用作具有更少副作用的更高效抗肥胖药。专利文件1公开了在结构上与本发明的化合物类似的化合物。该文件描述了包含经由脲和酰胺键或经由脲和酯键而与四氢异喹啉环键接的两个取代苯基的化合物，及其作为DGAT抑制剂的用途。此外，专利文件2描述了这些化合物作为摄食抑制剂的用途。然而， 这些专利文件仅仅公开了四氢异喹啉环上的氮原子经由酰胺或酯键而被取代苯基所取代的化合物。另一方面，在本发明的化合物中，四氢异喹啉环上的氮原子经由酯键而被4-羧甲基-环己基所取代。引用列表专利文件
专利文件 1 :US 2007/0249620 专利文件2 国际出版物No. W02007/074753 非专利文件
φ 专禾1J 文件 1 Eiji Itagaki, "STEP series, Metabolism, Endocrinology", KAIBASH0B0, LTD. 1st ed.，1998，p. 105
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非专禾1J 文件 19 Campfield, L. A. et al.， Science, 1995， vol. 269， p. M6-M9。
发明内容
本发明要解决的问题
本发明人已对具有DGAT抑制效果和摄食抑制效果的化合物进行了深入研究并因此发现具备特定化学结构的化合物具有优异的DGAT抑制效果，特别是对DGATl的高抑制效果。 本发明人还发现这些化合物具有优异的摄食抑制效果。本发明人进一步发现，这些化合物可用作意欲用于选自肥胖，肥胖症，高脂血症，高甘油三酯血症，脂沉积，胰岛素抵抗综合征，耐糖量异常，糖尿病，糖尿病并发症(包括糖尿病性外周神经病，糖尿病性肾病，糖尿病性视网膜病，和糖尿病性大血管病)，白内障，妊娠糖尿病，非酒精性脂肪肝炎，多囊卵巢综合征，动脉硬化，动脉粥样硬化，糖尿病性动脉粥样硬化，缺血性心脏病，和贪食症中的疾病的预防和/或治疗的药物的活性成分，或用作意欲用于选自由肥胖引起的高脂血症，高甘油三酯血症，脂沉积，胰岛素抵抗综合征，耐糖量异常，糖尿病，糖尿病并发症(包括糖尿病性外周神经病，糖尿病性肾病，糖尿病性视网膜病，和糖尿病性大血管病)，白内障，妊娠糖尿病，非酒精性脂肪肝炎，多囊卵巢综合征，动脉硬化，动脉粥样硬化，糖尿病性动脉粥样硬化，高血压，脑血管障碍，冠状动脉疾病，脂肪肝，呼吸异常，腰痛，膝骨性关节炎，痛风，和胆石病中的疾病的治疗和/或预防的药物的活性成分。此外，本发明人已发现这些化合物在下述方面优异高安全性，持久效果，中枢神经系统转移性低，酶选择性高，和诱导贫血风险低。本发明基于这些发现而完成。解决问题的方法本发明涉及
(1)反式-6- [3- (2，4- 二氟-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_甲酸4-羧甲基-环己基酯，
反式-6- [3- (2-氯-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-甲酸4-羧甲基-环己
基酯，
反式-6- [3- (2，3- 二氟-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-甲酸4-羧甲基-环己基酯，
反式-6- [3- (2，5- 二氟-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-甲酸4-羧甲基-环己基酯，
反式-6- [3- (2，6- 二氟-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_甲酸4-羧甲基-环己基酯，
反式-6- [3- (2-氟-3-甲基-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_甲酸4-羧甲基-环己基酯，
反式-6- [3- (2-氟-5-甲基-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_甲酸4-羧甲基-环己基酯，
反式-6- [3- (2-氟-4-甲基-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_甲酸4-羧甲基-环己基酯，
反式-6- [3- (2-氟-6-甲基-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_甲酸4-羧甲基-环己基酯，
反式-6-[3- (3-氯-2-氟-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_甲酸4-羧甲基-环己基酯，
反式-6-[3-(4-氯-2-氟-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_甲酸4-羧甲基-环己基酯，
反式-6-[3- (5-氯-2-氟-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_甲酸4-羧甲基-环己基酯，
反式-6-[3- (2-氯-6-氟-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_甲酸4-羧甲基-环己基酯，
反式-6-[3- (2，3，4-三氟-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_甲酸4-羧甲基-环己基酯，
反式-6-[3- (2，4，6-三氟-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_甲酸4-羧甲基-环己基酯，
反式-6- [3- (2-氟-4-三氟甲基-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-甲酸4-羧甲基-环己基酯，反式-6-[3- (2-三氟甲基-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-甲酸4-羧甲基-环己基酯，
反式-6- [3- (4-氟-2-三氟甲基-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-甲酸4-羧甲基-环己基酯，
反式-6- [3- (4-甲氧基-2-甲基-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-甲酸4-羧甲基-环己基酯，
反式-6- [3- (2-氯-4-甲基-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_甲酸4-羧甲基-环己基酯，
反式-6- [3- (2-氟-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-甲酸4-羧甲基-环己基酯，
反式-6- [3- (2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-甲酸4-羧甲基-环己基酯，
反式_6-[3-(2，4- 二甲基-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_甲酸4-羧甲基-环己基酯，
反式-6- [3- (2，4- 二氯-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_甲酸4-羧甲基-环己基酯，
反式-6- [3- (2-氟-6-三氟甲基-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-甲酸4-羧甲基-环己基酯，
反式-6- [3- (4-氯-2-甲基-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_甲酸4-羧甲基-环己基酯，
反式-6- [3- (2-氯-3-甲基-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_甲酸4-羧甲基-环己基酯，
反式-6- [3- (4-氯-2-三氟甲基-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-甲酸4-羧甲基-环己基酯，
反式-6- [3- (2-氯-4-三氟甲基-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-甲酸4-羧甲基-环己基酯，
反式-6- [3- (3-氟-4-甲基-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_甲酸4-羧甲基-环己基酯，
反式-6- [3- (3，5- 二氟-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_甲酸4-羧甲基-环己基酯，
反式-6-[3- (3-氯-4-氟-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_甲酸4-羧甲基-环己基酯，
反式-6-[3-(3，5- 二甲基-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_甲酸4-羧甲基-环己基酯，
反式-6-[3- (3-氯-4-甲基-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_甲酸4-羧甲基-环己基酯，
反式-6-[3-(2，3- 二甲基-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_甲酸4-羧甲基-环己基酯，
反式-6-[3- (3-氯-2-甲基-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_甲酸4-羧甲基-环己基酯，
反式-6- [3- (2，3- 二氯-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_甲酸4-羧甲基-环己基酯，
反式-6- [3- (4-氟-3-甲基-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_甲酸4-羧甲基-环己基酯，
反式-6- [3- (3，5- 二甲氧基-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_甲酸4-羧甲基-环己基酯，
反式-6- [3- (3，4- 二氯-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_甲酸4-羧甲基-环己基酯，
反式-6- [3- (3-氯-4-甲氧基-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-甲酸4-羧甲基-环己基酯，
反式-6- [3- (2-氟-3-甲氧基-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-甲酸4-羧甲基-环己基酯，
反式-6- [3- (3，5- 二氯-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-甲酸4-羧甲基-环己基酯，
反式-6- [3- (3，4- 二甲氧基-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_甲酸4-羧甲基-环己基酯，
反式-6- [3- (3-氟-4-甲氧基-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-甲酸4-羧甲基-环己基酯，或
反式-6- [3- (3-氯-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-甲酸4-羧甲基-环己
基酯，
或其药理学上可接受的盐。
本发明还涉及
(2)酰基辅酶A 二酰基甘油酰基转移酶抑制剂，它包括根据(1)的化合物或其药理学上可接受的盐作为其活性成分；
(3)摄食抑制剂和/或食欲抑制剂，它包括根据(1)的化合物或其药理学上可接受的盐作为其活性成分；
(4)药物组合物，它包括根据(1)的化合物或其药理学上可接受的盐作为其活性成
分；
(5)根据(4)的药物组合物，其中该药物组合物具有酰基辅酶A二酰基甘油酰基转移酶抑制效果；
(6)根据的药物组合物，其中该药物组合物具有摄食抑制剂效果和/或食欲抑制剂效果；
(7)根据(4)的药物组合物，其中该药物组合物用于通过酰基辅酶A二酰基甘油酰基转移酶抑制效果来治疗和/或预防的疾病的治疗和/或预防；
(8)根据(4)的药物组合物，其中该药物组合物用于由酰基辅酶A二酰基甘油酰基转移酶活性所引起的疾病的治疗和/或预防；
(9)根据的药物组合物，其中该药物组合物用于通过抑制酰基辅酶A二酰基甘油酰基转移酶以抑制甘油三酯的合成、抑制甘油三酯的吸收，症状得到治疗、改善、减轻和/或预防的疾病的治疗和/或预防；
(10)根据(4)的药物组合物，其中该药物组合物用于通过抑制酰基辅酶A二酰基甘油酰基转移酶以抑制甘油三酯的合成，症状得到治疗、改善、减轻和/或预防的疾病的治疗和/或预防；
(11)根据的药物组合物，其中该药物组合物用于肥胖，肥胖症，高脂血症，高甘油三酯血症，脂沉积，胰岛素抵抗综合征，耐糖量异常，糖尿病，糖尿病并发症(包括糖尿病性外周神经病，糖尿病性肾病，糖尿病性视网膜病，和糖尿病性大血管病)，白内障，妊娠糖尿病，非酒精性脂肪肝炎，多囊卵巢综合征，动脉硬化，动脉粥样硬化，糖尿病性动脉粥样硬化，缺血性心脏病，或贪食症的治疗和/或预防；
(12)根据(4)的药物组合物，其中该药物组合物用于肥胖或肥胖症的治疗和/或预
防；
(13)根据的药物组合物，其中该药物组合物用于由肥胖所引起的高脂血症，高甘油三酯血症，脂沉积，胰岛素抵抗综合征，耐糖量异常，糖尿病，糖尿病并发症(其中包括糖尿病性外周神经病，糖尿病性肾病，糖尿病性视网膜病，和糖尿病性大血管病)，白内障，妊娠糖尿病，非酒精性脂肪肝炎，多囊卵巢综合征，动脉硬化，动脉粥样硬化，糖尿病性动脉粥样硬化，高血压，脑血管障碍，冠状动脉疾病，脂肪肝，呼吸异常，腰痛，膝骨性关节炎，痛风或胆石病的治疗和/或预防；
(14)根据的药物组合物，其中该药物组合物用于由肥胖所引起的高脂血症，高甘油三酯血症，糖尿病，动脉硬化，或高血压的治疗和/或预防；
(15)根据的药物组合物，其中该药物组合物用于糖尿病的治疗和/或预防；
(16)根据的药物组合物，其中该药物组合物用于抑制从小肠中吸收脂肪；
(17)根据(1)的化合物或其药理学上可接受的盐的用途，用于生产药物组合物；
(18)根据(17)的用途，其中该药物组合物是用于抑制酰基辅酶A二酰基甘油酰基转移酶的组合物；
(19)根据(17)的用途，其中该药物组合物是用于抑制摄食和/或食欲的组合物；
(20)根据(17)的用途，其中该药物组合物是用于肥胖，肥胖症，高脂血症，高甘油三酯血症，脂沉积，胰岛素抵抗综合征，耐糖量异常，糖尿病，糖尿病并发症(包括糖尿病性外周神经病，糖尿病性肾病，糖尿病性视网膜病，和糖尿病性大血管病)，白内障，妊娠糖尿病， 非酒精性脂肪肝炎，多囊卵巢综合征，动脉硬化，动脉粥样硬化，糖尿病性动脉粥样硬化，缺血性心脏病，或贪食症的治疗和/或预防的组合物；
(21)根据(17)的用途，其中该药物组合物是用于肥胖或肥胖症的治疗和/或预防的组合物；
(22)根据(17)的用途，其中该药物组合物是用于由肥胖所引起的高脂血症，高甘油三酯血症，脂沉积，胰岛素抵抗综合征，耐糖量异常，糖尿病，糖尿病并发症(其中包括糖尿病性外周神经病，糖尿病性肾病，糖尿病性视网膜病，和糖尿病性大血管病)，白内障，妊娠糖尿病，非酒精性脂肪肝炎，多囊卵巢综合征，动脉硬化，动脉粥样硬化，糖尿病性动脉粥样硬化，高血压，脑血管障碍，冠状动脉疾病，脂肪肝，呼吸异常，腰痛，膝骨性关节炎，痛风或胆石病的治疗和/或预防的组合物；
(23)根据(17)的用途，其中该药物组合物是用于由肥胖所引起的高脂血症，高甘油三酯血症，糖尿病，动脉硬化，或高血压的治疗和/或预防的组合物；
(24)根据(17)的用途，其中该药物组合物是用于糖尿病的治疗和/或预防的组合
物；
(25)根据(17)的用途，其中该药物组合物是用于抑制从小肠中吸收脂肪的组合物；
(26)抑制酰基辅酶A二酰基甘油酰基转移酶的方法，它包括对温血动物施用药理有效量的根据(1)的化合物或其药理学上可接受的盐；
(27)抑制摄食和/或食欲的方法，它包括对温血动物施用药理有效量的根据(1)的化合物或其药理学上可接受的盐；
(28)疾病的治疗和/或预防的方法，它包括对温血动物施用药理有效量的根据(1)的化合物或其药理学上可接受的盐；
(29)根据08)的方法，其中该疾病是肥胖，肥胖症，高脂血症，高甘油三酯血症，月旨沉积，胰岛素抵抗综合征，耐糖量异常，糖尿病，糖尿病并发症(包括糖尿病性外周神经病， 糖尿病性肾病，糖尿病性视网膜病，和糖尿病性大血管病)，白内障，妊娠糖尿病，非酒精性脂肪肝炎，多囊卵巢综合征，动脉硬化，动脉粥样硬化，糖尿病性动脉粥样硬化，缺血性心脏病，或贪食症；
(30)根据08)的方法，其中该疾病是肥胖或肥胖症；
(31)根据08)的方法，其中该疾病是由肥胖所引起的高脂血症，高甘油三酯血症，月旨沉积，胰岛素抵抗综合征，耐糖量异常，糖尿病，糖尿病并发症(其中包括糖尿病性外周神经病，糖尿病性肾病，糖尿病性视网膜病，和糖尿病性大血管病)，白内障，妊娠糖尿病，非酒精性脂肪肝炎，多囊卵巢综合征，动脉硬化，动脉粥样硬化，糖尿病性动脉粥样硬化，高血压，脑血管障碍，冠状动脉疾病，脂肪肝，呼吸异常，腰痛，膝骨性关节炎，痛风或胆石病；
(32)根据08)的方法，其中该疾病是由肥胖所引起的高脂血症，高甘油三酯血症，糖尿病，动脉硬化，或高血压。(33)根据08)的方法，其中该疾病是糖尿病；
(34)抑制从小肠中吸收脂肪的方法，它包括对温血动物施用药理有效量的根据(1) 的化合物或其药理学上可接受的盐；和
(35)根据06)-(34)中任一项的方法，其中该温血动物是人。本发明的化合物或其药理学上可接受的盐也可以以非天然比率含有构成该化合物的一种或多种原子的原子同位素。原子同位素的例子包括氘(2H),氚(3H),碘-125(12 ， 和碳-14产C)。此外，化合物可以用放射性同位素例如氚(3H),碘-125 (125I)或碳-H(14C) 作放射性同位素标记。此类放射性标记化合物可用作治疗或预防剂，研究试剂，例如分析试齐U，和诊断剂，例如，体内图像诊断剂。本发明的化合物的全部同位素变型包括在本发明的范围内而不论它们是否为放射性。“其药理学上可接受的盐”是指不具有显著毒性并能够用作药物的盐。本发明的化合物可通过与碱反应而转化成盐，因为本发明的化合物具有酸性基团如羧基。基于酸性基团的盐的例子包括金属盐类例如碱金属盐如钠盐、钾盐或锂盐，碱土金属盐如钙盐或镁盐，金属盐如铝盐或铁盐；胺盐例如无机盐如铵盐，或有机盐如叔辛胺、 二苄胺、吗啉、葡糖胺、苯基甘氨酸烷基酯、乙二胺、N-甲基葡糖胺、胍、二乙基胺、三乙胺、二环己基胺、N，N’ - 二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、普鲁卡因、二乙醇胺、N-苄基苯乙基胺、哌嗪、四甲基铵或三(羟甲基)氨基甲烷的盐；和，氨基酸的盐如甘氨酸、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、 谷氨酸和天冬氨酸的盐。本发明的化合物或其药理学上可接受的盐可通过放置在大气中或通过重结晶弓丨入水分子而变成水合物，并且该水合物也包括在本发明的盐之中。本发明的化合物或其药理学上可接受的盐可通过吸收其它类型的溶剂而变成溶剂化物，并且该溶剂化物也包括在本发明的盐之中。发明效果
本发明的化合物或其药理学上可接受的盐具有优异的DGAT抑制效果和摄食抑制效果，因此可作为药物用于恒温动物(优选哺乳动物，包括人)中的选自肥胖，肥胖症，高脂血症，高甘油三酯血症，脂沉积，胰岛素抵抗综合征，耐糖量异常，糖尿病，糖尿病并发症(包括糖尿病性外周神经病，糖尿病性肾病，糖尿病性视网膜病，和糖尿病性大血管病)，白内障，妊娠糖尿病，非酒精性脂肪肝炎，多囊卵巢综合征，动脉硬化，动脉粥样硬化，糖尿病性动脉粥样硬化，缺血性心脏病，和贪食症中的疾病，或选自由肥胖症所引起的高脂血症，高甘油三酯血症，脂沉积，胰岛素抵抗综合征，耐糖量异常，糖尿病，糖尿病并发症(包括糖尿病性外周神经病，糖尿病性肾病，糖尿病性视网膜病，和糖尿病性大血管病)，白内障，妊娠糖尿病，非酒精性脂肪肝炎，多囊卵巢综合征，动脉硬化，动脉粥样硬化，糖尿病性动脉粥样硬化，高血压，脑血管障碍，冠状动脉疾病，脂肪肝，呼吸异常，腰痛，膝骨性关节炎，痛风，和胆石病中的疾病的预防和/或治疗。此外，由本发明提供的化合物或其药理学上可接受的盐具有优异的DGAT抑制效果，因此可用作用于恒温动物(优选哺乳动物，包括人)中的上述疾病中的任一疾病的预防和/或治疗的药物的活性成分。优选，本发明的化合物或其药理学上可接受的盐可用作用于上述疾病中的任一疾病的治疗的药物。
具体实施例方式本发明的化合物或其药理学上可接受的盐能够以各种形式施用。给药途径的例子包括使用片剂，胶囊剂，微粒剂，乳剂，丸剂，散剂，糖浆剂(溶液剂)等的口服给药，以及使用注射剂(静脉内，肌内，皮下，或腹腔内给药)，滴注剂，栓剂(直肠给药)等的肠胃外给药。这些各种制剂可以根据常规方法，除活性成分之外还使用在药物制剂领域中所常用的助剂如赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、调味剂、溶解助剂、悬浮剂和包衣剂，来制备成药物产品 ο在作为片剂使用时，可使用的载体的例子包括赋形剂类如乳糖，蔗糖，氯化钠，葡萄糖，尿素，淀粉，碳酸I丐，高岭土，结晶纤维素，和硅酸；粘合剂类如水，乙醇，丙醇，单糖浆， 葡萄糖溶液，淀粉溶液，明胶溶液，羧甲基纤维素，虫胶，甲基纤维素，磷酸钾，和聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂类如干燥淀粉，藻酸钠，琼脂粉末，昆布糖粉末，碳酸氢钠，碳酸钙，聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯，十二烷基硫酸钠，甘油单硬脂酸酯，淀粉，和乳糖；崩解抑制剂类如蔗糖，硬脂精，可可脂，和氢化油；吸收促进剂类如季铵盐和十二烷基硫酸钠；保湿剂类如甘油和淀粉；吸附剂类如淀粉，乳糖，高岭土，膨润土，和胶态硅酸；润滑剂类如精制滑石粉， 硬脂酸盐，氟硼酸粉末，和聚乙二醇等。此外，以常规方式包衣的片剂例如糖衣片剂，明胶包衣片剂，肠溶包衣片剂，膜包衣片剂，双层片剂，和多层片剂可以根据需要来制备。在作为丸剂使用时，可以使用的载体的例子包括赋形剂如葡萄糖，乳糖，可可脂，淀粉，氢化植物油，高岭土，和滑石；粘合剂类如粉末阿拉伯树胶，粉末黄蓍胶，明胶，和乙醇；崩解剂类如昆布糖和琼脂等。在作为栓剂使用时，可以使用本领域已知的各种各样的载体，其例子包括聚乙二醇，可可脂，高级醇，高级醇酯，明胶，半合成甘油酯等。在作为注射剂使用时，该制剂可以制备成溶液剂，乳剂，或悬浮剂。优选这些溶液齐U，乳剂和悬浮剂被消毒并且与血液等渗。用于生产这些溶液剂、乳剂和悬浮剂的溶剂没有特别限制，只要它们能够用作医用稀释剂即可，其例子包括水，乙醇，丙二醇，乙氧化异硬脂醇，聚氧化异硬脂醇，聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯等。在这种情况下，足够量的氯化钠、 葡萄糖或甘油可以被添加到该制剂中以制备等渗溶液，并且还可添加通常的溶解助剂、缓冲剂、镇痛剂等。此外，根据需要还可添加着色剂，防腐剂，芳香剂，调味剂，增甜剂等到上述制剂中。此外，也可添加其它药物。上述制剂中所含的活性成分化合物的量没有特别限制，但通常为全部组合物的 0. 5-70wt%，优选 l-30wt%o该剂量根据患者(温血动物，尤其人)的症状、年龄等而变化。对于口服的情况， 推荐的成人每日剂量是作为下限的0.1 mg(优选1 mg，更优选10 mg)至作为上限的2000 mg (优选100 mg)，它根据症状分成1-6次给药。
实施例以下，本发明将参照实施例和试验实施例来更具体地描述。然而，本发明的范围并不受它们的限定。在这些实施例中，柱色谱中的洗脱是在TLC(薄层色谱法)观察下进行的。在 TLC观察中，由Merck制造的硅胶60F254用作TLC色谱板；在柱色谱法中用作洗脱溶剂的溶剂被选择为展开溶剂；并且UV检测器用作检测方法。也由Merck制造的Silica gel SK-85 (230-400 目)或 Chromatorex NH(200-350 目，FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.)用作色谱柱硅胶。除通常的柱色谱法之外，适当地使用Biotage自动色谱装置(SP-I)。各实施例中描述的溶剂按照规定的比率(或该比率根据需要适当地进行改变)用作洗脱溶剂。实施例中所使用的缩写意指下列含义
mg 毫克，g 克，mL 毫升，MHz 兆赫。在下面的实施例中，核磁共振(以下，称为屯NMR)谱是在四甲基硅烷作为标准物的情况下将化学位移值以S值(PPm)进行标示的。分裂型式由s表示单峰，d表示二重峰， t表示三重峰，q表示四重峰，m表示多重线态，和br表示宽峰。质谱分析法(以下，称为MS)是通过EI (电子电离)法，或ESI (电子喷射电离) 法来进行的。(实施例1)
反式-6- [3- (2，4- 二氟-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_甲酸4-羧甲基-环己基酯
1权利要求
1.反式-6-[3-(2，4- 二氟-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-甲酸4-羧甲基-环己基酯，反式-6- [3- (2-氯-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-甲酸4-羧甲基-环己基酯，反式-6- [3- (2，3- 二氟-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_甲酸4-羧甲基-环己基酯，反式-6- [3- (2，5- 二氟-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_甲酸4-羧甲基-环己基酯，反式-6- [3- (2，6- 二氟-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_甲酸4-羧甲基-环己基酯，反式-6- [3- (2-氟-3-甲基-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-甲酸4-羧甲基-环己基酯，反式-6- [3- (2-氟-5-甲基-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-甲酸4-羧甲基-环己基酯，反式-6- [3- (2-氟-4-甲基-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-甲酸4-羧甲基-环己基酯，反式-6- [3- (2-氟-6-甲基-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-甲酸4-羧甲基-环己基酯，反式-6-[3- (3-氯-2-氟-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-甲酸4-羧甲基-环己基酯，反式-6-[3- (4-氯-2-氟-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-甲酸4-羧甲基-环己基酯，反式-6-[3- (5-氯-2-氟-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-甲酸4-羧甲基-环己基酯，反式-6-[3- (2-氯-6-氟-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-甲酸4-羧甲基-环己基酯，反式-6-[3-(2，3，4-三氟-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-甲酸4-羧甲基-环己基酯，反式-6-[3-(2，4，6-三氟-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-甲酸4-羧甲基-环己基酯，反式-6- [3- (2-氟-4-三氟甲基-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-甲酸4-羧甲基-环己基酯，反式-6-[3-(2-三氟甲基-苯基)_脲基]_3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-甲酸4-羧甲基-环己基酯，反式-6- [3- (4-氟-2-三氟甲基-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-甲酸4-羧甲基-环己基酯，反式-6- [3- (4-甲氧基-2-甲基-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-甲酸4-羧甲基-环己基酯，反式-6- [3- (2-氯-4-甲基-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-甲酸4-羧甲基-环己基酯，反式-6- [3- (2-氟-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-甲酸4-羧甲基-环己基酯，反式-6- [3- (2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-甲酸4-羧甲基-环己基酯，反式-6-[3- (2，4- 二甲基-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-甲酸4-羧甲基-环己基酯，反式-6- [3- (2，4- 二氯-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-甲酸4-羧甲基-环己基酯，反式-6- [3- (2-氟-6-三氟甲基-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-甲酸4-羧甲基-环己基酯，反式-6- [3- (4-氯-2-甲基-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_甲酸4-羧甲基-环己基酯，反式-6- [3- (2-氯-3-甲基-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_甲酸4-羧甲基-环己基酯，反式-6- [3- (4-氯-2-三氟甲基-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-甲酸4-羧甲基-环己基酯，反式-6- [3- (2-氯-4-三氟甲基-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-甲酸4-羧甲基-环己基酯，反式-6- [3- (3-氟-4-甲基-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_甲酸4-羧甲基-环己基酯，反式-6- [3- (3，5- 二氟-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_甲酸4-羧甲基-环己基酯，反式-6-[3-(3-氯-4-氟-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_甲酸4-羧甲基-环己基酯，反式-6-[3- (3，5- 二甲基-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_甲酸4-羧甲基-环己基酯，反式-6- [3- (3-氯-4-甲基-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_甲酸4-羧甲基-环己基酯，反式-6-[3-(2，3- 二甲基-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_甲酸4-羧甲基-环己基酯，反式-6- [3- (3-氯-2-甲基-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_甲酸4-羧甲基-环己基酯，反式-6- [3- (2，3- 二氯-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_甲酸4-羧甲基-环己基酯，反式-6- [3- (4-氟-3-甲基-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_甲酸4-羧甲基-环己基酯，反式-6- [3- (3，5- 二甲氧基-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_甲酸4-羧甲基-环己基酯，反式-6- [3- (3，4- 二氯-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_甲酸4-羧甲基-环己基酯，反式-6- [3- (3-氯-4-甲氧基-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-甲酸4-羧甲基-环己基酯，反式-6- [3- (2-氟-3-甲氧基-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-甲酸4-羧甲基-环己基酯，反式-6- [3- (3，5- 二氯-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-甲酸4-羧甲基-环己基酯，反式-6- [3- (3，4- 二甲氧基-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉_2_甲酸4-羧甲基-环己基酯，反式-6- [3- (3-氟-4-甲氧基-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-甲酸4-羧甲基-环己基酯，或反式-6- [3- (3-氯-苯基)-脲基]-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-甲酸4-羧甲基-环己基酯，或其药理学上可接受的盐。
2.酰基辅酶A二酰基甘油酰基转移酶抑制剂，其包括权利要求1所述的化合物或其药理学上可接受的盐作为活性成分。
3.摄食抑制剂和/或食欲抑制剂，其包括权利要求1所述的化合物或其药理学上可接受的盐作为活性成分。
4.药物组合物，其包括权利要求1所述的化合物或其药理学上可接受的盐作为活性成分。
5.权利要求4所述的药物组合物，其中该药物组合物具有酰基辅酶A二酰基甘油酰基转移酶抑制效果。
6.权利要求4所述的药物组合物，其中该药物组合物具有摄食抑制剂效果和/或食欲抑制剂效果。
7.权利要求4所述的药物组合物，其中该药物组合物用于通过抑制酰基辅酶A二酰基甘油酰基转移酶以抑制甘油三酯合成、抑制甘油三酯的吸收，症状得到治疗、改善、减轻和/ 或预防的疾病的治疗和/或预防。
8.权利要求4所述的药物组合物，其中该药物组合物用于通过抑制酰基辅酶A二酰基甘油酰基转移酶以抑制甘油三酯合成，症状得到治疗、改善、减轻和/或预防的疾病的治疗和/或预防。
9.权利要求4所述的药物组合物，其中该药物组合物用于肥胖，肥胖症，高脂血症，高甘油三酯血症，脂沉积，胰岛素抵抗综合征，耐糖量异常，糖尿病，糖尿病并发症(包括糖尿病性外周神经病，糖尿病性肾病，糖尿病性视网膜病，和糖尿病性大血管病)，白内障，妊娠糖尿病，非酒精性脂肪肝炎，多囊卵巢综合征，动脉硬化，动脉粥样硬化，糖尿病性动脉粥样硬化，缺血性心脏病，或贪食症的治疗和/或预防。
10.权利要求4所述的药物组合物，其中该药物组合物用于肥胖或肥胖症的治疗和/或预防。
11.权利要求4所述的药物组合物，其中该药物组合物用于糖尿病的治疗和/或预防。
12.权利要求1所述的化合物或其药理学上可接受的盐的用途，用于生产药物组合物。
13.权利要求12所述的用途，其中该药物组合物是用于肥胖，肥胖症，高脂血症，高甘油三酯血症，脂沉积，胰岛素抵抗综合征，耐糖量异常，糖尿病，糖尿病并发症(包括糖尿病性外周神经病，糖尿病性肾病，糖尿病性视网膜病，和糖尿病性大血管病)，白内障，妊娠糖尿病，非酒精性脂肪肝炎，多囊卵巢综合征，动脉硬化，动脉粥样硬化，糖尿病性动脉粥样硬化，缺血性心脏病，或贪食症的治疗和/或预防的组合物。
14.疾病的治疗和/或预防的方法，其包括对温血动物施用药理有效量的权利要求1所述的化合物或其药理学上可接受的盐。
15.权利要求14所述的方法，其中所述疾病是肥胖，肥胖症，高脂血症，高甘油三酯血症，脂沉积，胰岛素抵抗综合征，耐糖量异常，糖尿病，糖尿病并发症(包括糖尿病性外周神经病，糖尿病性肾病，糖尿病性视网膜病，和糖尿病性大血管病)，白内障，妊娠糖尿病，非酒精性脂肪肝炎，多囊卵巢综合征，动脉硬化，动脉粥样硬化，糖尿病性动脉粥样硬化，缺血性心脏病，或贪食症。
16.权利要求14或15所述的方法，其中所述温血动物是人。
全文摘要
本发明涉及具有优异的DGAT抑制效果和摄食抑制效果的化合物或其药理学上可接受的盐。本发明提供反式-6-[3-(2,4-二氟-苯基)-脲基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸4-羧甲基-环己基酯，反式-6-[3-(2-氯-苯基)-脲基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸4-羧甲基-环己基酯，反式-6-[3-(2,3-二氟-苯基)-脲基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸4-羧甲基-环己基酯，反式-6-[3-(2,5-二氟-苯基)-脲基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸4-羧甲基-环己基酯，反式-6-[3-(2,6-二氟-苯基)-脲基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸4-羧甲基-环己基酯等，或其药理学上可接受的盐。
文档编号A61P9/10GK102471276SQ20108003823
公开日2012年5月23日 申请日期2010年8月27日 优先权日2009年8月28日
发明者唐泽博史, 宇都芳一, 高石巨澄 申请人:第一三共株式会社