专利名称：新的嘧啶和三嗪铁调素拮抗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及通式(I)的新的铁调素拮抗剂，包含它们的药学组合物和其用于治疗铁代谢紊乱，特别是与慢性炎性疾病相关的贫血症(慢性病的贫血症(ACD)和炎症的贫血症(Al))或缺铁症病症和缺铁性贫血症。
背景技术：
铁是几乎所有生物体的必需微量元素并且对于生长和血液形成而言特别重要。 铁代谢的平衡主要地是在这样的水平上调节从老化红血球的血红蛋白回收铁和十二指肠吸收在食品中的铁。释放的铁经肠吸收，特别地通过特殊转运体系(DMT-1，铁运输蛋白 (Ferroportin)，转铁蛋白，转铁蛋白受体)，在血流中输送并且经此导入相应的组织和器官。元素铁在人体中非常重要，尤其是用于氧转运，摄氧，细胞官能例如线粒体电子传输，和最终用于能量代谢。人体平均包含4至5克的铁，其存在于酶、血红蛋白和肌红蛋白中，且以铁蛋白和血铁黄蛋白的形式存储或者储备铁。约一半的铁(约2克)以在红血球的血红蛋白中结合的血红素铁形式存在。由于这些红血球具有仅仅有限的寿命(75至150天)，新的红血球不得不连续地形成并且老的红血球被消除(每秒新形成超过2百万个红血球)。这一高的再生能力借助于巨噬细胞实现，巨噬细胞吞噬性地吸收和溶解老化红血球且可以由此循环其中包含的铁用于铁代谢 (Eisenhaushalt)。以这种方式提供红细胞生成所需要的大部分铁，约25毫克/天。成年人每天的铁需要量在每天0. 5至1. 5毫克，小孩和孕妇每天需要2-5毫克的铁。每天的铁损失，例如由于皮肤和上皮细胞的脱落，是比较轻微的，在妇女的例如月经出血期间出现增加的铁损失。通常，失血可以显著地减少铁代谢，因为每2毫升的血液损失约 1毫克的铁。在健康的成年人中正常的约1毫克的每日铁损失通常通过每天的食品摄入来补充。铁代谢通过再吸收调节，存在于食品中的铁的再吸收速率为6-12%，和在缺铁症的情况下至多25%。再吸收速率通过生物体根据铁需要量和铁存储量来调节。在此情况下，人类生物体利用二价和三价的铁离子。铁(III)化合物通常溶于胃(如果PH足够酸性的话)且因此能供再吸收利用。铁的再吸收在上部的小肠中通过粘膜细胞进行。在该方法中，三价的非血红素铁最初在肠细胞膜中还原成狗2+，例如通过高铁还原酶(ferrireductase)(与该膜相关的十二指肠细胞色素b)，以致其然后可以通过转运蛋白DMTl (二价金属运载体1) 输送入肠细胞。与此不同，血红素铁无变化地经细胞膜进入肠上皮细胞。在肠上皮细胞中， 铁被储存在铁蛋白中作为储存的铁或通过转运蛋白铁运输蛋白被以结合到转铁蛋白的方式释放入血液。铁调素在这个过程中起到了中心作用，因为它是铁吸收的重要调节剂。通过铁运输蛋白输送进血液的二价铁通过氧化酶(血浆铜蓝蛋白，亚铁氧化酶)转化成三价铁，其然后借助于转铁蛋白被输送到生物体中的相关位点(参见例如“Balancing acts: molecular control of mammalian iron metabolism，，· M. W. Hentzej Cell 117, 2004，285-297.)。铁含量的调节是通过铁调素控制或调节。铁调素是在肝中产生的肽类激素。主要的活性形式具有25个氨基酸(参见例如“Hepcidin, a key regulator of iron metabolism and mediator of anaemia of inflammation". T. Ganz Blood 102, 2003, 783 - 8)，虽然已经发现在氨基末端缩短的两种形式，铁调素-22和铁调素-20。铁调素作用于铁经肠和经胎盘的吸收和作用于从网状内皮系统释放的铁。在身体内，从在肝中的所谓前铁调素合成铁调素，前铁调素通过所谓HAMP基因来编码。如果生物体被供应充分的铁和氧气，则形成更多的铁调素。铁调素在小肠粘膜细胞和在巨噬细胞中结合铁运输蛋白，藉此将铁从该细胞内部常规地输送进入血液。转运蛋白铁运输蛋白是由571个氨基酸组成的膜运输蛋白，其是在肝、脾、肾、心脏、肠和胎盘中形成并且被定位于此。特别地，铁运输蛋白被定位在肠的上皮细胞的基底外侧膜中。这样结合的铁运输蛋白由此造成铁输出到血液中。在这种情况下，铁运输蛋白最有可能作为狗2+输送铁。如果铁调素结合到铁运输蛋白，则铁运输蛋白被输送进细胞内部并且分解，以致铁从细胞的释放然后几乎完全受阻。如果铁运输蛋白被铁调素钝化，以致其不能输出贮存在粘膜细胞中的铁，则铁随着细胞经大便的天然脱落而损失。铁在肠中的吸收因此被铁调素减少。与此不同，如果在血清中的铁含量减少，则在肝脏肝细胞中的铁调素生产被减少以致较少的铁调素被释放且较少的铁运输蛋白因此被钝化，使得提高量的铁被输送进血清中。另外，铁运输蛋白显著地被定位在网状内皮系统(RES)中，巨噬细胞也属于此。当铁代谢在慢性炎症范畴内发生紊乱时，铁调素在此起到重要的作用，因为特别地在此炎症情况下白细胞间介素-6增加，导致铁调素水平增加。结果，更多铁调素被结合到巨噬细胞的铁运输蛋白，使得铁的释放被阻滞，这最终炎症引起的贫血症(ACD或Al)。由于哺乳动物生物体不能主动地排泄铁，铁代谢基本上通过铁调素经由从巨噬细胞，肝细胞和肠上皮细胞来细胞释放铁而控制。铁调素因此在功能贫血症中具有重要的作用。在这种情况下，骨髓的铁需要量并不充分地满足红细胞生成，即使铁存储已满。其原因被假定为提高的铁调素浓度，其限制铁从巨噬细胞输送，特别地通过阻滞铁运输蛋白，且因此大大地减少吞噬性循环的铁的释放。铁调素调节机制的紊乱因此对在生物体中的铁代谢具有直接作用。例如，如果铁调素表达被阻止，例如由于遗传缺陷，这直接导致已知为铁储存疾病血色病的铁过载。另一方面，铁调素例如由于炎症过程的过表达，例如在慢性炎症中，直接导致血清铁水平减少。在病态情况中，这可以导致减少的血红蛋白含量，减少的红血球产生并且因此导致贫血症。在癌症治疗中化学疗法试剂的应用时期可能显著地被现有的贫血症减少，因为通过所用的化学疗法试剂造成的红血球形成减少的状况将被现有的贫血症进一步恶化。进一步的贫血症症状包括疲劳，脸色苍白和注意力不集中。贫血症的临床症状包括低血清铁含量(血铁过少)，低血红蛋白含量，低血球水平以及红血数目球减少，网织红细胞减少，可溶的转铁蛋白受体值提高。缺铁病症或铁贫血症通常通过供应铁来治疗。铁的取代通过口服途径或静脉内给药铁来实施。红细胞生成素及其他红细胞生成刺激性物质还可以用来促进在贫血症治疗中红血球的形成。通过这些常规治疗方法，只能不充分地治疗由慢性病例如慢性炎性疾病所引起的贫血症。特别地细胞因子，特别地是炎性细胞因子，在基于慢性炎症过程情况下的贫血症中起到特别的作用。铁调素过表达特别地在这些慢性炎性疾病中出现，且以已知的方式导致减少用于红血球形成的铁利用率。因此需要有效治疗铁调素介导的贫血症的方法，特别地是不能被通过常规的铁取代治疗的贫血症，例如由慢性的炎性疾病所引起的贫血症(ACD和Al)。贫血症尤其是归因于上述慢性炎性疾病和归因于营养不良和低铁饮食或失衡、低铁摄食习惯。贫血症还由于减少或差的铁吸收而出现，例如由于胃切除术或病症例如克罗恩病。缺铁症还可能由于大量失血而出现，例如由于受伤，例如严重的月经出血或捐血。增加的铁需要量也在青少年和儿童的生长期以及孕妇中出现。因为缺铁症不仅导致红血球形成减少，而且还导致生物体的供氧变差，其可能导致上述症状例如疲劳、脸色苍白和注意力不集中并且在青少年中甚至导致长期的认知发展受损，因此在此领域中也特别关注除了已知的常规取代疗法外的特别有效的疗法。结合到铁调素或铁运输蛋白并因此抑制铁调素结合至铁运输蛋白并且因此进而预防铁运输蛋白通过铁调素失活的化合物，或即使铁调素结合到铁运输蛋白，也预防铁调素-铁运输蛋白复合物的内在化，且以此方式预防铁运输蛋白通过铁调素的失活的化合物，可以统称为铁调素拮抗剂。这些铁调素拮抗剂的用途还通常可以直接作用于铁调素调节机制，例如通过抑制铁调素表达或通过阻滞铁调素-铁运输蛋白相互作用，和经此途径，因此阻止铁从组织巨噬细胞、肝细胞和粘膜细胞经转运蛋白铁运输蛋白运输进入血清的运输途径的封锁。铁调素拮抗剂或此类型的铁调素表达抑制剂因此表示了适于生产用于治疗贫血症，特别地是在慢性炎性疾病情况下的贫血症的药学组合物或医药的物质。这些物质可以用于治疗这些病症和所致疾病，因为它们直接影响循环血红素铁通过巨噬细胞的释放的增加，且增加了在肠道中从食品释放的铁的铁吸收。这种类型的物质，铁调素表达抑制剂和铁调素拮抗剂， 因此可以用于治疗铁代谢紊乱例如缺铁症疾病，贫血症和贫血症相关的疾病。特别的，这还包括由急性或慢性炎性疾病所引起的贫血症，例如骨关节疾病例如类风湿性的多发性关节炎或与炎性综合征相关的疾病。这种类型的物质特别在用于癌症，特别是结肠直肠癌，多发性骨髓瘤，卵巢和子宫内膜癌和前列腺癌症，CKD 3-5(慢性肾病3-5期)，CHF (慢性心力衰竭)，RA(类风湿性关节炎)，SLE(全身性红斑狼疮)和IBD(炎性肠病)中可具有特别的用处。
现有技术铁调素拮抗剂或对在铁代谢中的生物化学调节路径具有抑制或支持作用的化合物原则上是现有技术已知的。例如，W02008/036933描述双螺旋dsRNA，其对细胞中的人HAMP基因表达具有抑制效果且因此在铁代谢信号路径中的非常早的阶段抑制铁调素的形成，铁调素通过HAMP基因编码。因此形成较少的铁调素，由此得不到铁调素来抑制铁运输蛋白并且铁可以通过铁运输蛋白不受阻碍地从细胞输送入血液。从US2005/020487已知直接用于降低铁调素表达的其它化合物，其中公开了稳定 HIF-α (因此导致铁调素表达降低)的化合物。US2007/004618涉及siRNA，其对铁调素-mRNA表达具有直接抑制作用。因此，全部这些化合物和方法在铁代谢路径中在铁调素形成之前启动，且已经减少其常规形成。但是，除此之外，已知和在现有技术中记载了这样的物质和化合物，其结合到已经在身体中形成的铁调素且因此抑制其对膜运输蛋白铁运输蛋白的结合以致铁运输蛋白不再可能通过铁调素失活。这些化合物因此已知为铁调素拮抗剂，其中基于铁调素抗体的该组成员是特别已知的。也已知公开了各种作用于铁调素表达的机制的现有技术文件，例如使用反义-RNA或DNA分子，核糖酶和抗铁调素抗体。这些被公开在例如EP 1 392 345 中。W009/058797进一步公开抗铁调素抗体和其用于特异性结合到人铁调素_25的用途且因此其用于治疗低铁含量，特别是贫血症的用途。充当铁调素拮抗剂和由铁调素抗体家族形成的进一步的化合物由EP 1 578 254， W008/097461, US2006/019339, W009/044284 或 W009/027752 已知。另外，结合到铁运输蛋白-1且因此活化铁运输蛋白以便其能够另外促进铁从细胞输送入血清的抗体也是已知的。这种类型的铁运输蛋白-1抗体是已知的，例如由 US2007/218055。充当铁调素拮抗剂或抑制铁调素表达的全部所述化合物是相对较高分子量的化合物，特别地是主要地通过遗传工程方法可获得的那些。此外，在铁代谢中起作用和能够具有抑制或促进效果的低分子量化合物也是已知的。例如，W008/109840记载了具体的三环化合物，其可特别地用于治疗铁代谢紊舌L例如铁运输蛋白紊乱，这些化合物能通过调节DMT-I以抑制或活化方式起作用。在 W008/109840中的化合物被特别地描述为DMT-I抑制剂，这意味着它们可以优选地在涉及提高的铁累积的疾病或铁存储疾病例如血色病的情况下使用。调节DMT-I机制的低分子量化合物也从W008/121861已知的。该文献特别地涉及具体的吡唑和吡咯化合物，基于例如铁运输蛋白病症的铁过载病症的治疗也在此被特别公开。另外，US2008/234384涉及用于治疗铁代谢紊乱，例如铁运输蛋白紊乱的特定二芳基和二杂芳基化合物，其通过充当DMT-I抑制剂还可以特别地用于治疗由于提高的铁累积产生的病症。然而，可以在缺铁症症状情况下使用的可能的DMT-I调节机制也在该文献中被非常大略地提及。W008/151288的情况也如此，其中记载作用于DMT-I调节和因此用于治疗铁代谢紊乱的特定的芳族和杂芳族化合物。因此，在现有技术公开的作用于铁代谢的低分子量化合物基于DMT-I调节机制， 并且特别地被公开为用作试剂用于治疗铁累积病症或铁过载综合征例如血色病。基于嘧啶类和三嗪类化合物的结构的化合物至今没有与铁代谢紊乱的治疗相关联地被公开。另外，充当铁调素拮抗剂和由此适合治疗铁代谢紊乱的低分子量化学结构尚未被公开。目的
本发明的目的特别在于提供可以用于治疗缺铁症病症或贫血症，特别地ACD和Al，并且在铁代谢中特别地作为铁调素拮抗剂，和因此在铁代谢中的铁调素-铁运输蛋白相互作用中起拮抗且由此调节作用的化合物。本发明的进一步目的，特别地，是提供选自一组低分子量化合物和可以通常通过比可通过遗传工程方法获得的拮抗或铁调素-抑制化合物例如RNA、DNA或抗体更简单的合成路径产生的化合物。
发明内容
本发明人已经发现选自嘧啶类和三嗪类的特定化合物具有铁调素拮抗剂作用。本发明涉及结构通式⑴的化合物
权利要求
1.通式⑴的化合物
2.根据权利要求1的化合物，具有通式(I’)
3.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中 X具有含义N或C-R1，其中R1选自 -氢， -卤素，-任选地被取代的氨基， -任选地被取代的烷基， -任选地被取代的烷氧基， -任选地被取代的芳基， -任选地被取代的杂环基； R2和R3相同或不同且各自选自 -氢， -卤素， -羟基，-任选地被取代的氨基， -任选地被取代的氨基羰基， -任选地被取代的烷基， -任选地被取代的烷氧基， -任选地被取代的芳基， -任选地被取代的杂环基； R4和R5相同或不同且各自选自 -氢，-任选地被取代的氨基， -任选地被取代的烷基， -任选地被取代的芳基， -任选地被取代的杂环基，或-其中R4和R5和与它们键合的氮原子一起形成饱和或不饱和的任选地被取代的5-6 元环，其能够任选地包含额外的杂原子； 或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1、2或3中任一项的化合物，其中 X具有含义N或C-R1，其中R1选自 -氢， -卤素，-任选地被取代的烷基， -任选地被取代的烷氧基， -任选地被取代的芳基， -任选地被取代的杂环基； R2和R3相同或不同且各自选自 -氢， -卤素， -羟基，-任选地被取代的氨基， -任选地被取代的氨基羰基， -任选地被取代的烷氧基， -任选地被取代的烷基， -任选地被取代的芳基， -任选地被取代的杂环基； R4和R5相同或不同且各自选自 -氢，-任选地被取代的氨基， -任选地被取代的烷基， -任选地被取代的芳基， -任选地被取代的杂环基，或-其中R4和R5和与它们键合的氮原子一起形成饱和或不饱和的任选地被取代的5-6 元环，其能够任选地包含1-2个额外的杂原子； 或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1-4中一项或多项的化合物，其中 X具有含义N或C-R1，其中 R1选自 -氢， -卤素，-任选地被取代的烷基， -任选地被取代的烷氧基， R2和R3相同或不同且各自选自 -氢， -卤素， -羟基，-任选地被取代的氨基， -任选地被取代的氨基羰基，“任选地被取代的烷氧基， “任选地被取代的烷基， “任选地被取代的杂环基， R4和R5相同或不同且各自选自 -氢，-任选地被取代的氨基， -任选地被取代的烷基； -任选地被取代的杂环基；或R4和R5和与它们键合的氮原子一起形成饱和或不饱和的任选地被取代的5-6元环，其能够任选地包含1-2个额外的杂原子； 或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1至5中一项或多项的化合物，其中X具有含义N， 或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1-6中一项或多项的化合物，其中 X具有含义C-R1，其中R1选自 -氢， -卤素，或-任选地被取代的烷基， -任选地被取代的烷氧基， 或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1至7中一项或多项的化合物，其中 R2和R3相同或不同且各自选自-氢， -卤素， -羟基，-任选地被取代的氨基， -任选地被取代的氨基羰基， -任选地被取代的烷氧基， -任选地被取代的烷基， -任选地被取代的杂环基， 或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求1至8中一项或多项的化合物，其中 R4和R5相同或不同且各自选自-氢，-任选地被取代的氨基； -任选地被取代的烷基； -任选地被取代的杂环基；或R4和R5和与它们键合的氮原子一起形成饱和或不饱和的、任选地被取代的5-6元环，其能够任选地包含1-2个额外的杂原子； 或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求1-9中一项或多项的化合物，选自
11.用于制备根据权利要求1-10中一项或多项的化合物的方法，其中 (al)使以下通式的化合物
12.根据权利要求1-10中一项或多项的化合物，用作药物。
13.根据权利要求1-10中一项或多项的化合物，用于治疗铁代谢紊乱，特别地用于治疗缺铁症疾病和/或贫血症，特别地在癌症情况下的贫血症，通过化学疗法触发的贫血症， 通过发炎触发的贫血症(Al)，在充血性心力衰竭情况下的贫血症(CHF)，在慢性肾衰竭阶段3-5情况下的贫血症(CKD 3-5)，通过慢性发炎触发的贫血症(ACD)，在类风湿性关节炎情况下的贫血症(RA)，在全身性红斑狼疮情况下的贫血症(SLE)和在炎性肠病情况下的贫血症(IBD)。
14.组合物，包含根据权利要求1-10中一项或多项的一种或多种化合物和一种或多种药学载体和/或助剂和/或溶剂。
15.组合制剂，包含根据权利要求1-10中一项或多项的一种或多种化合物和至少一种额外的药学活性化合物，特别地用于治疗铁代谢紊乱和相关症状的化合物，优选地含铁化合物。
16.根据权利要求1-10中一项或多项的化合物，根据权利要求14的组合物和根据权利要求15的组合制剂用于生产药物的用途，所述药物用于治疗铁调素-介导的疾病和相关的症状，特别地用于治疗铁代谢紊乱，特别地缺铁症疾病和/或贫血症，特别地ACD和AI，和相关的症状。
全文摘要
本发明涉及新的铁调素拮抗剂，包含它们的药学组合物和其作为药物的用途，特别地用于治疗铁代谢紊乱例如，特别地，缺铁症疾病和贫血症，特别地与慢性炎性疾病相关的贫血症(ACD慢性病的贫血症和AI炎症的贫血症)。
文档编号A61K31/5377GK102482232SQ201080038994
公开日2012年5月30日 申请日期2010年8月31日 优先权日2009年9月2日
发明者J. 亚诺尔德 C., 丰克 F., 迪伦伯格 F., M. 拜因布里奇 J., P. 里德吉尔 M., 斯拉克 M., O. 盖泽 P., M. 考特尼 S., 布尔克哈特 S., 耶格尔 S., 达文波特 T., A. 科登 V., T. 姚 W., 布尔 W. 申请人:维福(国际)股份公司