专利名称：用于治疗银屑病的包含a3腺苷受体激动剂(ib-meca/cf-101)的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及银屑病的治疗。 现有技术以下是现有技术列表，其被认为与描述本发明领域现有技术状态有关。确认本文中的这些参考文献有时通过在括号内指示来自以下列表的它们的编号来进行。l.Fishman等，2002. IB-MECA介导的黑素瘤细胞抑制中包括Wnt信号传导途径的证据(Evidence for involvement of Wnt signaling pathway in IB-MECA mediated suppression of melanoma cells).致癌基因(Oncogene.) ,21 :4060-4064(2002) 2. Fishman等，2003.靶向A3腺苷受体以用于癌症治疗通过A3AR激动剂抑制前列腺癌细胞生长(Targeting the A3 adenosine receptor for cancer therapy :inhibition of Prostate carcinoma cell growth by A3AR agonist).抗癌石if究(Anticancer Res.), 23 :2011-2023(2003)。3. Madi等，2003.黑素瘤细胞中的A3腺苷受体活化受体命运和肿瘤生长抑制之间的关系(A3adenosine receptor activation in melanoma cells association between receptor fate and tumor growth inhibition).生物化学杂志(J Bio. Chem.), 278 42121-42130(2003)。4. Ohana等，2003.通过A3腺苷受体激动剂IB-MECA抑制原发性结肠癌生长和肝转移(Inhibition of primary colon carcinoma growth and liver metastasis by the A3 adenosine receptor agonist IB-MECA. British J. Cancer. , 89 :1552-1558 (2003)。5. Fishman等，2004. A3腺苷酸受体的激动剂在小鼠中通过调节GSK-3 β和NF- κ B 抑制结肠癌生长(An agonist to the A3 adenosine receptor inhibits colon carcinoma growth in mice via modulation of GSK-3 β and NF- κ B).致癌基因(Oncogene), 23 2465-2471(2004)。6.美国专利申请公开号2004016709A1。7.&abo等，1998.通过腺苷受体激动剂抑制巨噬细胞炎性蛋白(MIP)-I产生禾口胶原诱导的关节炎(Suppression of macrophage inflammatory protein (MIP) -I production and collagen-induced arthritis by adenosine receptor agonists).英 15 药理学杂志(British J. Pharmacology)，125 :379-387 (1998)。8. Mabley等，2003.腺苷A3受体激动剂，N6- (3_碘苄基)-腺苷_5 ‘ -N-甲基脲酰胺在两种小鼠结肠炎模型中具有保护性(The adenosine A3 receptor agonist,N6-(3-iod obenzyl)-adenosine-5' -N-methyluronamide, is protective in two murine models of colitis).欧洲药理学杂志(Eur op. J. Pharmacology), 466 :323-329 (2003) 9. Baharav等，2002.腺苷和A3腺苷受体激动剂IB-MECA对关节炎和自身免疫性双；I^tlM白勺景i口向(The effect of adenosine and the A3 adenosine receptor agonistIB-MECA on joint inflammation and autoimmune diseases models).国际分子医学杂志 (Inter. J. MoI. Med.) 10 (增刊 1)第 S 104 页，摘要 499 (2002)。10.PCT申请，公开号W02005/0063246，标题为〃用于治疗多发性硬化的方法 (Method for Treatment of Multiple Sclerosis)"。12. PCT专利申请，公开号W02004/045627，标题为“用于治疗炎性关节炎的A3AR 激动剂(A3AR agonists for the treatment of inflammatory arthritis)"。13. PCT专利申请，公开号W02008/056361，标题为〃银屑病的生物标记(A biological marker for psoriasis)“。16. Bioventure 观点(Bioventure View) ,2003 年 5 月 6 日〃 Can-Fite 可以进行 II 期(Can-Fite can do phase II)“。
背景技术：
A3腺苷受体，即Gi蛋白相关细胞表面受体，被提议为抗击癌症和炎症的靶标。该受体在多种肿瘤细胞类型中高度表达，而在相邻的正常组织中表达相对低。由特定的合成激动剂活化该受体诱导包括Wnt和NF-kB的下游信号转导途径的调节，由此导致肿瘤生长抑制(1-5)。体内研究已经显示^腺苷受体(A3AR)激动剂抑制结肠癌、前列腺癌和胰腺癌以及黑素瘤和肝细胞瘤的发展。A3AR激动剂还显示在不同实验性自身免疫模型诸如类风湿性关节炎、局限性回肠炎和多发性硬化中通过改善炎性过程起抗炎剂的作用(6-10)。发现A3AR在源自佐剂(AIA)和胶原诱导的关节炎实验模型的炎性组织(滑液和脚爪)中高度表达(11)。该过表达反映在动物的PBMNC中。使用A3AR激动剂治疗ALA大鼠导致疾病改善和受体下调。在患有类风湿性关节炎(RA)的患者中，该受体被发现在外周血单核细胞(PBMNC)中高度表达(11)。而且，在使用A3AR激动剂治疗的RA患者组中，在基线A3AR表达和患者对药物的反应之间发现直接相关(12)。还发现与健康受试者的外周血单核细胞(PBMNC)相比，患有银屑病的受试者的 PBMNC中A3腺苷受体表达水平有增加。该发现为使用A3AR表达水平作为诊断银屑病状态的手段铺平道路(13)。银屑病是慢性病症。人们在其整个生命过程中经常经历突发和缓解。存在若干形式的银屑病，并且每种形式具有独特的特征，以容许皮肤病学者从视觉上识别银屑病，从而确定存在哪种或哪几种类型的银屑病。有时，应该进行皮肤活检以验证诊断。银屑病的主要类型包括以下-斑块状银屑病(被银色鳞屑覆盖的宽度为几英寸的变红区域)-脓疱性银屑病(红色皮肤上的非传染性脓的脓疱)-关节炎性银屑病或银屑病关节炎-滴状银屑病(皮肤上的小红斑)-皮褶或屈侧银屑病(在摩擦区域中诸如在腹股沟、腋窝中或在乳房下的皮肤褶皱中的亮红斑)-红皮病性银屑病(大部分皮肤的变红和鳞剥)。治疗取决于银屑病的严重性和类型。一些银屑病如此轻微以至于患者未注意到该病症。少数发展为如此严重的银屑病，以至于病灶覆盖大部分身体并需要住院治疗。这些代表极度的情形。大多数情形的银屑病落入它们之间的某处。银屑病治疗分为三种-局部的(应用于皮肤)；-轻度至中度银屑病；-光线疗法(光，通常紫外光，应用于皮肤)_中度至重度银屑病；-系统性的(口服或通过注射或输注摄取)_中度，重度或致残性银屑病。这些治疗选择可以清除银屑病一段时间。各种治疗具有优点和缺点，并且对一名患者起作用的治疗可能对另一名患者无效。在因特网上公开的文章(16)中，叙述CF101(甲基1_[Ν6-(3_碘苄基)-腺嘌呤-9-基]-β -D-呋喃核糖酰胺(ribofuronamide)，IB-MECAjA3AR激动剂)可以适用于适应证诸如炎性肠病和银屑病。发明_既述本发明基于这样的临床发现，即向患有中度至重度银屑病的受试者以^ig的日剂量(每日给药2mg两次)口服给药IB-MECA比以2mg或8mg的日剂量治疗银屑病显著更有效地治疗银屑性斑块。因此，本公开内容提供一种药物组合物，例如处于用于治疗银屑病剂型的药物组合物，其包含适合于总日剂量为约細g的量的作为活性成分的1-[#_(3-碘苄基)-腺嘌呤-9-基]-β -D-呋喃核糖酰胺(IB-MECA)。术语“约”应该理解为包括比所示剂量少33%或多33% (〃 士 33%〃)，优选士25%，优选士20%，士 15%，和甚至士 10%的范围内的剂量。术语“日剂量”应该理解为包括每日给药于有此需要的受试者的活性成分即 IB-MECA的量。日剂量可以包括每日单次给药或每日多于一次给药，条件是受试者每日接受的IB-MECA的总量为约^ig。根据以上所述，药物组合物可以配制为每日单次给药，在该情形中，该组合物中的 IB-MECA的量为约％^，或配制为每日给药两次，在该情形中，IB-MECA的量为约ang。类似地，该组合物可以配制为每日3或4次给药，在该情形中，剂型应该分别包括约1.33和Img IB-MECA。本发明还提供用于治疗银屑病的IB-MECA，该IB-MECA以总日剂量为约^ig给药于患有银屑病的受试者。本发明还提供治疗银屑病的方法，所述方法包括向患有银屑病的受试者给药总日剂量为约^ig的IB-MECA。最后，本发明提供一种包装，其包括IB-MECA或包含IB-MECA的药物组合物和说明书，所述说明书是关于以^ig每日量的IB-MECA使用IB-MECA或包含IB-MECA的组合物治疗患有银屑病的患者。附图简述为了理解本发明和确定本发明在实践中可以如何实现，将仅通过非限制性实施例，参考附图对实施方案进行描述，其中
图1是显示aiig IB-MECA组(CFlOl)对比安慰剂的研究期间内银屑病面积和严重性指数(PASI)评分自基线的变化的图表。图2是显示研究期间内PASI评分自基线的变化中三种IB-MECA剂量(lmg，2mg和 4mg)之间差别的柱状图。
具体实施方式
的描述本发明基于银屑病患者的临床试验，其中测试IB-MECA改善银屑病患者中疾病症状的作用。研究结果证明每日给药两次2mg剂量IB-MECA(即总日剂量^ig)在这些患者中改善疾病表现的显著作用。而且，该结果证明^ig的日剂量优于更低的日剂量2mg或更高的剂量8mg。在本发明内容的上下文中，术语“银屑病”包括任何形式的银屑病，包括，但不仅限于，斑块状银屑病；脓疱性银屑病(包括关节炎性银屑病或银屑病关节炎)；滴状银屑病； 皮褶或屈侧银屑病；红皮病性银屑病。此外，在本发明的上下文中，当提及“银屑病”时，意指包括任何程度的银屑病，包括，轻度、中度和重度银屑病。在本发明内容的上下文中，术语“治疗”包括临床试验中用于评估银屑病状态 (严重性)的一种或多种客观参数，即银屑病灶的红色、厚度和结痂中的任何改善。基于这些参数，已经开发了若干用于评估银屑病治疗的效力的工具。这些评估工具包括传统评估工具诸如银屑病面积和严重性指数(PASI)、医师综合评估(PGA)、以及更近期的评估工具，诸如国家银屑病基金会银屑病评分(NPF-PQ、物理静态综合评估(PSGA)和全面病灶评估(OLA) [S. R. Feldman 禾口 G. G. Krueger Psoriasis assessment tools in clinical trials (临床试验中的银屑病评估工具)，Arm Rheum. Dis.(风湿病分析)64 (附录II) ii65-ii68(2005)]οPASI和PGA是评估银屑病活性和追踪针对治疗的临床反应的两种最常用的工具。 PASI评估工具评价红斑的程度，银屑性斑块的厚度和结痂，并估计这些要素中每一种在四个单独的身体区域(头、躯干、上肢和下肢)中参与的程度。PASI复合评分范围为0-72。 PGA评估工具是六点评分，其总结全面的红斑、结痂和厚度以及斑块相对于基线评估的扩大，该评分包括最差、差(0- % )、普通05-49% )、良好(50-74% )、优秀(75-99% )和清除(100% ) [Alice B Gottlieb 等 Hie National Psoriasis Foundation Psoriasis Score System versus the Psoriasis Area Severity Index and Physician' s Glogal Assessment :a comparison(国家银屑病基金会银屑病评分系统对比银屑病面积和严重性指数和医师综合评估比较)，Journal of Drugs in Dermatology (皮肤病学药物杂志)2003年6月]。本发明提供包含作为活性成分的IB-MECA的药物组合物，IB-MECA在治疗中的用途和用于治疗银屑病的方法，所述组合物、用途和方法的特征在于给药活性成分，即 IB-MECA，以获得约^ig的总日剂量。在优选的实施方案中，活性成分，即IB-MECA以适合于口服给药的形式配制。然而，在一些实施方案中，该组合物可以配制为用于经鼻给药，可以采用吸入制剂的形式，可以采用栓剂的形式或可以甚至配制为用于肠胃外给药。口服给药，在本发明的上下文中，包括(a)液体溶液，诸如溶解于稀释剂，诸如水、 盐水或甚至橙汁中的有效量的IB-MECA ； (b)固体和半固体形式；(c)粉末；(d)适当液体中的混悬液；和(e)合适的乳剂中的任何一种。IB-MECA应该典型地以适合于获得所需^ig日剂量的剂量来配制。液体形式可以包括稀释剂，诸如水和醇，例如，乙醇、苄醇和聚乙烯醇，其中添加或不添加药用表面活性剂、悬浮剂、或乳化剂。
固体形式，即在本发明的上下文中的优选给药形式，可以包括，但不仅限于，丸剂， 片剂，包括立即和修饰(受控)释放片剂，无包衣和包衣片剂(包括肠衣)，咀嚼型片剂，双层或多层片剂；小丸剂；胶囊剂，包括软明胶胶囊和硬壳明胶胶囊；粉末剂，包括用于重构的颗粒和口服粉末，锭剂，扁囊剂。胶囊剂可以包括，例如，表面活性剂，润滑剂，和惰性填充物，诸如乳糖，蔗糖，磷酸钙，和玉米淀粉。片剂可以包括以下中的一种或多种乳糖，蔗糖，甘露醇，玉米淀粉，马铃薯淀粉，褐藻酸，微晶纤维素，阿拉伯胶，明胶，瓜尔胶，胶状二氧化硅，交联羧甲纤维素钠， 滑石，硬脂酸镁，硬脂酸钙，硬脂酸锌，硬脂酸，和其他赋形剂，着色剂，稀释剂，缓冲剂，崩解剂，润湿剂，防腐剂，调味剂，和药理学相容载体。锭剂可以包括处于调味料诸如蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶中的IB-MECA，以及包括处于惰性基质诸如明胶和甘油中的锭剂，或除 IB-MECA外还含有本领域中已知载体蔗糖和阿拉伯胶，乳剂，凝胶等。所述药物组合物还包含至少一种药用赋形剂，从而促进IB-MECA的口服递送。在一个实施方案中，药物组合物采用片剂形式。片剂可以通过挤压或成型来制备， 其任选地具有一种或多种所述赋形剂。挤压的片剂可以通过在合适的机器中挤压处于自由流动形式的IB-MECA，例如，粉末或颗粒来制备，所述IB-MECA任选地与一种或多种赋形剂， 例如，粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合。成型的片剂可以通过在合适的机器中对粉末化IB-MECA和任何合适载体的混合物进行成型来制备。在一个实施方案中，片剂包括在以下描述非限制性实施例中提供的表1中所示的成分。精通药剂学技术和药物成分配制技术的人应该能够设计无数不同的制剂以用于口服或其他给药形式。根据本发明内容，IB-MECA可以每日给药一次、两次或若干次。在一个实施方案中， IB-MECA每日给药一次，该剂型包括约^ig IB-MECA。在另一个实施方案中，IB-MECA每日给药两次，每次给药剂型包括约anglB-MECA (以获得每日总量^ig)。本发明内容还提供IB-MECA在治疗或制备用于治疗银屑病的药物组合物中的用途，给药剂量以适合于每日给药约^ig IB-MECA的形式来配制。最后，本发明内容提供用于治疗银屑病的IB-MECA，所述IB-MECA以日剂量为约 4mg给药于患有银屑病的受试者。非限制性实施例的描述在年龄为18至70岁的诊断患有中度至重度慢性斑块状银屑病的成年男性和女性中进行2期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究。包括和排除标准包括以下各项包括标准-男性或女性，18至70岁，包括端点；-诊断患有中度至重度慢性斑块型银屑病，涉及身体表面积彡10%，如由研究者判断的；-银屑病持续至少6个月；-PASI 评分彡 10 ；-体重;^ IOOkg ；
-进行系统性治疗或光线治疗银屑病的候选者；-心电图(ECG)正常或显示研究者判断的临床非显著性异常；-具有分娩可能性的女性必须在筛选中具有阴性血清验孕；-具有分娩可能性的女性必须乐于使用研究者认为适当的两种避孕法(例如口服避孕药加屏障法)，以符合和继续参与研究；-能够顺从该方案完成研究；和-能够理解和提供书面知情同意书。排除标准-红皮病性银屑病，滴状银屑病，手掌银屑病，脚底银屑病，或一般的脓疱性银屑病；-在6周基线访问期间内使用系统性维甲类(retinoids)、皮质类固醇、或免疫抑制剂(例如，甲氨蝶呤(methotrexate)、环孢素(cyclosporine))治疗-在2周基线访问期间内使用高强度局部皮质类固醇(I-III类)、角质层分离剂 (keratolytics)、或煤焦油(除了在头皮、手掌、腹股沟、和/或脚底上)治疗-在4周基线访问期间内进行UV疗法或死海疗法，或预期在研究期间内需要这些疗法中的任一种；-在基线访问前的等于其循环半衰期5倍的时期或30天二者中较长的时期内使用生物学试剂(包括依那西普(etanerc印t)，阿达木单抗(adalimumab)，依法珠单抗 (efalizumab)，英利昔单抗(infliximab)，或阿来西普(alefac印t))治疗；-在适当方案和治疗持续时间后针对甲氨蝶呤的差临床反应的病史；-在2周基线访问期间内使用系统性非类固醇抗炎药、β-阻断剂、锂、羟氯喹、氯喹，或系统性特比萘芬(terbinafine)治疗，或预期在研究期间内需要所述药物；-不受控哮喘的存在或病史；-不受控动脉高血压或症状性低血压的存在或病史；-显著的心律失常或传导阻滞，充血性心力衰竭(纽约心脏协会3-4类)，或临床显著心脏病或在筛选ECG中的临床显著发现的任何其他证据；-血色素水平< 9. 0gm/L ；-血小板计数<125，000/mm3 ；-白血球(WBC)计数<;3500/mm3 ；-血清肌酸酐水平高于实验室正常上限的1.5倍；-肝转氨酶水平高于实验室正常上限的2倍；-已知或怀疑免疫缺陷或人免疫缺陷病毒阳性；-已知活性的或未治疗的肺结核；-已知被乙型或丙型肝炎感染；-怀孕、计划怀孕、哺乳期、或如研究者判断的不适当避孕；-药物或酒精依赖史；-严重的药物或碘过敏或敏感性病史；-以前接受IB-MECA ；-过去5年内恶性肿瘤史(排除皮肤的基底细胞癌和<3种皮肤的鳞状上皮癌，其
9全部已经被完全切离)；-显著的急性或慢性医学或精神病学疾病，其在研究者的判断中，可以危害患者的安全，限制患者完成研究的能力，和/或危害研究的目标；-同时或在30天或生物学研究产物5倍半衰期二者中较长的时期内参与另一种研究药物或疫苗试验；-混乱研究评价或危及患者安全的其他情形。符合条件的患者随机分配接受安慰剂或剂量为lmg、2mg*^ig的临床等级的1-况-(3-碘苄基)-腺嘌呤-9-基]-3-0-呋喃核糖酰胺，IB-MECA(由研究主办者 Can-Fite Biopharma，即本申请的受让人，编号为"CFlOl “)，其每日两次通过口服摄取 (即，分别地，总日剂量为2mg,4mg和8mg)。IB-MECA如下表1中所详述，以片剂制剂来配制。指示患者空腹摄取该制剂。研究持续时间为12周。表1:IB_MECA 制剂
权利要求
1.用于治疗银屑病的药物组合物，其以适合于每日剂量给药约^ig的量包含作为活性成分的1-[#-(3-碘苄基)-腺嘌呤-9-基]-0-0-呋喃核糖酰胺(IB-MECA)。
2.权利要求1的药物组合物，其采用适合于口服给药的剂型。
3.权利要求1或2的药物组合物，其采用适合于每日一次或两次给药、总日剂量为约細g的剂型。
4.权利要求1或2的药物组合物，其采用口服固体剂型。
5.权利要求4的药物组合物，其中所述固体剂型包含aiigIB-MECA。
6.如权利要求1-5中任一项所述的药物组合物，其采用选自丸剂、片剂和胶囊剂的剂型。
7.IB-MECA，其用于以适合于向需要银屑病治疗的受试者提供约^ig的总日剂量的 IB-MECA的量来治疗银屑病。
8.如权利要求7所述的IB-MECA，其中所述日剂量配制为每日给药一次或两次。
9.如权利要求7或8所述的IB-MECA，其中所述日剂量配制为适合于口服给药的形式。
10.如权利要求9所述的IB-MECA，其采用固体剂量给药形式来配制。
11.如权利要求10所述的IB-MECA，其中所述固体剂型选自由丸剂、片剂和胶囊剂组成的组。
12.如权利要求7-11中任一项所述的IB-MECA，其采用适合于给药^iigIB-MECA的剂型。
13.IB-MECA在制备用于治疗银屑病的药物组合物中的用途，所述组合物配制为适合于向需要银屑病治疗的受试者提供约^ig总日剂量的所述IB-MECA的形式。
14.如权利要求13所述的用途，其中所述药物组合物配制用于每日一次或两次给药所述总日剂量。
15.如权利要求13或14所述的用途，其中所述药物组合物配制为用于口服给药。
16.如权利要求15所述的用途，其中所述药物组合物采用固体剂型。
17.如权利要求13-16中任一项所述的用途，其中所述药物组合物采用选自丸剂、片剂和胶囊剂的形式。
18.如权利要求13-17中任一项所述的用途，其用于制备包含anglB-MECA的药物组合物。
19.一种方法，其包括向需要银屑病治疗的受试者给药约^ig日剂量的IB-MECA，其中所述受试者正进行银屑病治疗。
20.权利要求19的方法，其中每日一次或两次向所述受试者给药IB-MECA。
21.权利要求19或20的方法，其中将所述IB-MECA口服给药于所述受试者。
22.如权利要求19-21中任一项所述的方法，其中所述IB-MECA采用选自由丸剂、片剂和胶囊剂组成的组的形式来给药。
23.如权利要求19-22中任一项所述的方法，其包括将IB-MECA每日两次给药于所述受试者，每次给药剂量包括ang IB-MECA。
24.一种包装，其包括如权利要求1-6中任一项所述的药物组合物和以约^ig日剂量的 IB-MECA将所述药物组合物给药于需要银屑病治疗的受试者的说明书。
25.如权利要求M所述的包装，其中所述药物组合物包含anglB-MECA且所述说明书包括将所述药物组合物每日两次给药于所述受试者。
全文摘要
本发明基于这样的临床发现，即向患有中度至重度银屑病的受试者每日两次施用2mg 1-[N6-(3-碘苄基)-腺嘌呤-9-基]-β-D-呋喃核糖酰胺(IB-MECA)(总共每日施用4mg)在治疗银屑性斑块中比两次施用1mg或4mg剂量(分别地，总日剂量为2或8mg)的银屑病治疗显著更有效。因此，本发明提供用于治疗银屑病的药物组合物，其包含适合于以约4mg的总日剂量给药的量的作为活性成分的IB-MECA。在一个优选的实施方案中，IB-MECA每日两次施用于需要银屑病治疗的受试者，所述药物组合物包括2mg的施用剂量。
文档编号A61P17/06GK102481308SQ201080039242
公开日2012年5月30日 申请日期2010年9月6日 优先权日2009年9月6日
发明者普宁娜·菲什曼 申请人:坎-菲特生物药物有限公司