专利名称：治疗脑瘤的方法
技术领域：
本发明提供用于治疗脑瘤例如胶质瘤、髓母细胞瘤或脑膜瘤的方法；更具体地，本发明提供偏亚砷酸钠用于预防、治疗、缩小或消除脑瘤的预防和/或治疗有效的量或方案。
背景技术：
血脑屏障(BBB)是跨血管的渗透性屏障，其严格控制物质进入脑。不同于为身体其他部位服务的毛细血管,灌注脑的毛细血管衬有缺少窗孔的特殊内皮细胞,并被内皮的紧密连接封闭。这种紧密的内皮提供了一个物理屏障，和代谢屏障一起被认为是形成BBB的基础。 BBB保护脑防御病原体(例如病毒)和循环系统的其他危害，包括全身血液供应组成的变化(例如电解质水平)。然而，所述屏障是不完全的，并且允许某些物质进入，例如能够自由扩散通过屏障的脂溶性(亲脂性)小分子。BBB也允许基本营养物质进入，例如对脑功能必不可少的葡萄糖和氨基酸。这些营养物质一般是水溶性(亲水性)的，并且需要更复杂的机制来穿过BBB，例如载体介导的转运、受体介导的胞转作用和吸收介导的胞转作用。尽管在正常情况下具有保护性，但BBB阻碍了药物和其他治疗分子向脑的递送。据报道，BBB阻止了 98%以上的中枢神经系统(CNS)药物的递送(Pardrideg，W J. NatureRev. =Drug Discovery 2002 1:131-139)。BBB造成的药物递送挑战是引人注目的，特别是随着人口老龄化和神经退行性疾病例如卒中、阿尔茨海默病和帕金森病的患病发生率增力口。这个问题对于患有恶性脑瘤的患者尤其严重，这些患者不能从有效治疗身体其他部位的肿瘤的抗癌药物中受益。因此，对于能够穿过血脑屏障并有效治疗脑瘤的抗癌药物，本技术领域仍然存在重大需求。
发明内容
根据本发明，实现脑瘤治疗是将治疗有效量的偏亚砷酸钠(NaAs02)单独或联合其他抗癌药物或疗法施用于有需要的对象。抗癌药物的其他非限制性实例包括烷化剂、抗叶酸剂和拓扑异构酶类，并且如果合适，还包括化疗增敏剂。在本发明的一个方面，本发明涉及治疗脑瘤的方法，其包括将治疗有效量的偏亚砷酸钠施用于有需要的对象。在与本发明的这方面相关的一个实施方式中，脑瘤是胶质瘤。在另一个相关实施方式中，偏亚砷酸钠经口或通过注射施用。在又一个相关实施方式中，偏亚砷酸钠以0. OOlmg至20mg/kg的单位剂量、每天一次或多次施用，并且在某些实施方式中，剂量为每天0. 5mg/Kg。
图1A-1D是显示偏亚砷酸钠对胶质母细胞瘤细胞体内存活的影响的图。(A)U-87MG细胞，(B)U373细胞，(C)T98G细胞，(D)U138细胞。值表示为平均值土S.D。图2A-2D是显示偏亚砷酸钠对胶质母细胞瘤细胞存活的影响的图。(A)u-87MG，(B)U373, (C)T98G, (D)U138。值表示为平均值土S.D。图3.对照组和偏亚砷酸钠治疗组之间瘤体积的比较。(A)MRI影像，⑶瘤块体积(值表示为平均值土S. D)，以及(C)体重。图4.对照组和偏亚砷酸钠治疗组之间瘤体积的比较。(A)瘤块体积(值表示为平均值土S. D)，(B) AST、ALT 的活性。发明详沭本发明提供用于预防、治疗、和/或管控脑瘤的方法，所述方法包括将缩小或消除脑瘤的治疗有效量的偏亚砷酸钠(SMA)施用于有需要的对象。本发明部分基于这一发现，即，偏亚砷酸钠，一种在I/II期临床试验中用于前列腺癌的药物，可以容易地穿过血脑屏障。在体外和体内研究中均还发现，偏亚砷酸钠可以负影响小鼠和人类的脑瘤细胞和脑瘤。因此，应用偏亚砷酸钠治疗脑瘤消除了需要使用渗透性破坏血脑屏障，这种破坏通常与治疗脑瘤的化疗剂一起使用，因为治疗脑瘤有效的大多数药物不能穿过血脑屏障。此外，已经发现，偏亚砷酸钠可有效治疗对其他药物耐药的脑瘤。
在本文中使用时，术语“脑瘤”是指脑的所有瘤性细胞生长和增殖，无论是恶性的还是良性的，以及所有癌前和癌性细胞和组织。在本文中使用时，术语“治疗有效量”是指偏亚砷酸钠的量，其足以防止脑瘤或其症状的发展、复发或发作；增强或改善另一种脑瘤疗法的预防效果；降低脑瘤的严重性和持续时间；改善脑瘤的一个或多个症状；防止脑瘤的进展；引起脑瘤的消退；和/或增强或改善另一种脑瘤疗法的治疗效果。在本发明的实施方式中，偏亚砷酸钠的治疗有效量是指在施用后可有效达到下列结果中的一个、两个或三个或更多个的量(I)脑瘤缩小或消除；
(2)脑瘤生长减缓；(3)妨害脑瘤形成；(4)根除、去除或控制原发性、局域性和/或转移性脑癌；(5)脑瘤患者的无病生存期、无复发生存期、无进展生存期和/或总生存期延长；(6)脑瘤患者发生响应或病情缓解的响应率、响应持久性、或数量增加；(7)脑瘤尺寸保持不变，并且不增加或增加小于10%、或小于5%、或小于4%或小于2% ；(8)病情缓解的脑瘤患者数目增加；(9)病情缓解的时间长度或持续时间延长；(10)脑瘤复发率降低；(11)脑瘤复发时间延长，以及(12)脑瘤相关的症状和/或生活质量改善。在本文中使用时，术语“治疗有效的方案”是指关于偏亚砷酸钠用于治疗和/或管控脑瘤或其症状的施用剂量、时间安排、频率和时程的方案。在具体的实施方式中，所述方案达到下列结果中的一个、两个、三个或更多个(I)脑瘤缩小或消除；(2)脑瘤生长减缓；
(3)妨害脑瘤形成；(4)根除、去除或控制原发性、局域性和/或转移性脑癌；(5)脑瘤患者的无病生存期、无复发生存期、无进展生存期和/或总生存期延长；(6)脑瘤患者发生响应或病情缓解的响应率、响应持久性、或数量增加；(7)脑瘤尺寸保持不变，并且不增加或增加小于10%、或小于5%、或小于4%或小于2%;(8)病情缓解的脑瘤患者数目增加；(9)病情缓解的时间长度或持续时间延长；(10)脑瘤复发率降低；(11)脑瘤复发时间延长，以及
(12)脑瘤相关的症状和/或生活质量改善。在本文中使用时，术语“对象”和“患者”可以互换使用。在本文中使用时，术语“对象”是指动物，优选哺乳动物例如非灵长类(例如牛、猪、马、猫、狗、大鼠等)和灵长类(例如猴和人类)，并且最优选人类。在一些实施方式中，对象是非人类的动物例如农场动物(例如马、猪或牛)或宠物(例如狗或猫)。在具体的实施方式中，对象是老年人，例如至少七十岁。在另一个实施方式中，对象是成年人，即二十一岁以上。在另一个实施方式中，对象是儿童。在又一个实施方式中，对象是婴儿。I.脑瘤本发明的方法适合于治疗脑瘤，例如胶质母细胞瘤。一般来说，脑瘤治疗的目标是例如利用手术去除尽可能多的肿瘤细胞，利用放射和/或化疗杀死尽可能多的手术后残留细胞，并且利用放射和化疗将剩余的肿瘤细胞置于非分裂、休眠、非侵袭的状态尽可能长的时间。细致的影像监测是医疗护理至关重要的一部分，这是因为肿瘤重新生长需要改变当前的治疗，或者，对于观察期的患者，需要重新开始治疗。根据肿瘤看上去从中起源的细胞的种类，对脑瘤进行分类。弥散性、纤维型的星形细胞瘤是成人中最常见的原发性脑瘤类型。这些肿瘤在组织病理学上分成三个恶性等级世界卫生组织(WHO)II级星形细胞瘤，WHO III级间变性星形细胞瘤和WHO IV级多形性胶质母细胞瘤(GBM)。WHO II级星形细胞瘤是弥散性星形细胞瘤谱中最不活跃的。星形细胞瘤表现出向周围的脑浸润的显著倾向性，从而挫败了局部控制的治疗尝试。在低级和高级肿瘤中，这些侵袭能力常常是显而易见的。多形性胶质母细胞瘤是星形细胞瘤中恶性等级最高的，大多数患者的存活时间小于2年。组织学上，这些肿瘤的特征在于密集的细胞构成、高增殖指数、内皮细胞增殖和局灶性坏死。这些病变的高增殖性质可能是由多个促有丝分裂效应引起的。GBM的标志之一是内皮细胞增殖。存在星形细胞瘤的生物学亚群，这可能反映了在这些肿瘤中所观察到的临床异质性。这些亚群包括脑干胶质瘤，这是一种小儿的弥散性、纤维型星形细胞瘤形式，其往往带来恶性病程。脑干GBM与那些影响较年轻患者的成人GBM具有相同的遗传学特征。多形性黄色星形细胞瘤(PXA)是一种浅表的低级星形细胞瘤，其主要影响年轻成人。尽管这些肿瘤具有奇怪的组织学外观，但它们典型地是缓慢生长的肿瘤，可能可以经手术治愈。然而，一些PXA可能作为GBM复发。毛细胞型星形细胞瘤是最常见的儿童星形细胞瘤，并在临床上和组织病理学上不同于影响成人的弥散性、纤维型星形细胞瘤。毛细胞型星形细胞瘤不具有与弥散性、纤维型星形细胞瘤相同的遗传学改变。室管膜下巨细胞型星形细胞瘤(SEGA)是脑室周的低级星形细胞瘤，其通常伴随着结节性硬化(TS)，并在组织学上与布于TS患者脑室的所谓的“蜡泪状改变(candle-gutterings) ”相同。与TS中的其他肿瘤性病变类似，这些是缓慢生长的，并且与真正的肿瘤相比可能更近于错构瘤。婴儿促结缔组织增生型大脑星形细胞瘤(DCAI)和婴儿促结缔组织增生型神经节神经胶质瘤(DIGG)是大的、浅表的、通常囊性的、良性星形细胞瘤，其侵袭一岁或两岁的儿童。少突神经胶质瘤和少突星形细胞瘤(混合型胶质瘤)是弥散性、通常大脑的肿瘤，其在临床上和生物学上与弥散性、纤维型星形细胞瘤最密切相关性。然而，这些肿瘤远比星、形细胞瘤更少见，并且通常比弥散性星形细胞瘤的预后好。少突神经胶质瘤和少突星形细胞瘤可以进展为WHO III级间变性少突神经胶质瘤或间变性少突星形细胞瘤，或者进展为WHO IV级GBM。因此，引起少突神经胶质瘤的遗传改变构成了通往GBM的又一条途径。室管膜瘤是一组具有临床多样性的胶质瘤，其变化范围从儿童的侵袭性脑室内肿瘤到成人中的良性脊髓瘤。室管膜瘤转变成GBM是罕见的。脉络丛肿瘤也是一组多变的肿瘤，其优先发生在脑室系统，变化范围从儿童的侵袭性幕上脑室内肿瘤到成人的良性桥小脑角肿瘤。脉络丛肿瘤在李-佛美尼综合征(Li-Fraumeni syndrome)和vonHippel-Lindau(VHL)病患者中偶有报道。髓母细胞瘤是高度恶性的原发性(primitive)肿瘤，其发生在后颅窝，主要是在儿童中。脑膜瘤是常见的颅内肿瘤，其发生在脑膜并压迫下面的脑。脑膜瘤通常是良性的，但是一些“非典型”脑膜瘤可能在局部复发，并且一些脑膜瘤明显是恶性的并可能侵袭脑或转移。非典型和恶性脑膜瘤不像良性脑膜瘤那样常见。神经鞘瘤是发生在外周神经上的良性肿瘤。神经鞘瘤可以发生在颅神经，特别是第八颅神经的前庭部(前庭神经鞘瘤，听神经 瘤)，它们在那里表现为桥小脑角瘤块。血管母细胞瘤是来源不确定的肿瘤，其由上皮细胞、周细胞和所谓的基质细胞组成。这些良性肿瘤最常发生在年轻成人的小脑和脊髓。多发性血管母细胞瘤是von Hippel-Lindau(VHL)病特征性的。血管外皮细胞瘤(HPC)是硬脑膜瘤，其可能表现出局部侵袭行为并可能转移。基于硬脑膜的血管外皮细胞瘤(HPC)的组织发生已经争论良久，一些作者把它归类为一个截然不同的实体，而其他作者则把它归类为脑膜瘤的亚群。原发性和转移性两种脑瘤的症状主要取决于肿瘤在脑中的位置和尺寸。由于脑的每个区域负责特定的功能，因此症状会变化非常大。脑额叶的肿瘤可以引起虚弱和瘫痪、情绪障碍、思考困难、意识错乱和定向障碍、以及广泛的情感性情绪波动。顶叶肿瘤可以引起癫痫、麻木或瘫痪、手写困难、不能完成简单的数学问题、某些动作困难、以及触感丧失。枕叶的肿瘤能够引起丧失每个视野一半的视觉、幻觉和癫痫。颞叶肿瘤能够引起癫痫、感觉和空间障碍、以及感觉性失语。如果肿瘤发生在小脑，患者可能存在共济失调、协调性丧失、头痛和呕吐。下丘脑的肿瘤可以引起情绪变化，以及对冷和热的感觉改变。此外，下丘脑肿瘤可以影响儿童的生长和营养。除了小脑，脑一侧的肿瘤引起身体对侧的症状和损害。 2.偏亚砷酸钠的预防件和治疗件应用本发明提供用于预防、治疗、和/或管控脑瘤的方法，所述方法包括将偏亚砷酸钠的预防或治疗有效量或方案施用于有需要的对象，其中所述量或方案导致脑瘤尺寸缩小至少约5%。在某些实施方式中，定期监测脑瘤尺寸的缩小。因此，在具体的实施方式中，本发明提供预防、治疗和/或管控对象脑瘤的方法，所述方法包括(a)将一剂或多剂有效量的偏亚砷酸钠施用于有需要的对象；(b)在施用一定剂数之前、期间和/或之后以及在施用后续剂量之前，监测对象的脑瘤；和(C)需要时，通过重复步骤(a)，在对象中检测到脑瘤尺寸缩小至少5%。在某些实施方式中，偏亚砷酸钠的量或方案导致脑瘤尺寸缩小至少5%、10%、15%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、98%或 99%。例如，在一些实施方式中，偏亚砷酸钠的量或方案导致脑的尺寸缩小至少约5 % -99 %、5 % -80 %、5 % -40 %、10 % -99% AO % -80 %、10 % -60 %,10 % -40 %,20 % -99 %,20 % -80 %,20 % -60 %,20% -40%,50% -98%,50% -80%或 60% -99%。在其他实施方式中，偏亚砷酸钠的量或方案导致脑瘤尺寸缩小至少I. 1、1. 2,1. 5、2、3、4、5、10、25、50、75、100、200或1000倍。在一些实施方式中，脑瘤尺寸的缩小出现在方案施用2周、I个月、2个月、3个月、4个月、6个月、9个月、I年、2年、3年或4年后。在一些实施方式中，偏亚砷酸钠的量或方案导致脑瘤块尺寸(bulkbrain tumorsize)缩小以及脑癌细胞减少。在某些实施方式中，定期监测脑瘤块尺寸的缩小和脑癌细胞的减少。因此，在一个实施方式中，本发明提供预防、治疗和/或管控对象脑瘤的方法，所述方法包括(a)将一剂或多剂 有效量的偏亚砷酸钠施用于有需要的对象；(b)在施用一定剂数之前、期间和/或之后以及在施用后续剂量之前，监测对象的脑细胞和脑瘤块尺寸；和(C)需要时，通过重复步骤(a)，在对象中检测到脑癌细胞量和/或脑瘤块尺寸减小至少5%。在某些实施方式中，偏亚砷酸钠的量或方案导致脑癌细胞和脑瘤块尺寸减小至少约 5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、90%、95%、98%或99%。例如，在一些实施方式中，所述方案导致脑癌细胞和脑瘤块尺寸减小约2% -98%,5 % -80 %,5 % -40 % UO % -99 %UO % -80 %UO % -60 %A0 % -40 %,20 % -99 %,20% -80%,20% -60%,20% -40%,50% -99%,50% -80%或 60% -99%。在其他具体的实施方式中，所述方案导致脑癌细胞量和/或脑瘤块尺寸减少至小I. 1、1. 2、1. 5、2、2. 5、3、4、5、10、20、25、50、75、100、200或1000倍。在一些实施方式中，脑癌细胞和脑瘤块尺寸的减小出现在方案施用2周、I个月、2个月、3个月、4个月、6个月、9个月、I年、2年、3年、4年、5年或10年后。许多已知的方法可以用于估算瘤块的尺寸。这些方法的非限制性实例包括影像方法(例如计算机断层扫描术(CT)、磁共振成像(MRI)、超声、X-射线成像、PET扫描、放射性核素扫描、骨扫描)、目测法(例如通过脑手术)、血液或活组织检查检验(例如检测EGFRvIII，胶质母细胞瘤细胞常常含有这个突变)、组织病理学、细胞学和流式细胞术。在一些实施方式中，通过根据影像方法测得的肿瘤病变的尺寸进行估算，可以测定瘤块的尺寸。在具体的实施方式中，所述估算是根据实体瘤疗效评价标准(RECIST)指南(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Guidelines)来执行的，该指南在Therasse, P等《实体瘤治疗疗效评价的新指南》(“New Guidelines to Evaluatethe Response to Treatment in Solid Tumors”)，J. of the Nat. Cane. Inst. 92(3),205-216(2000)中阐述。例如，在具体的实施方式中，选择出对象中代表瘤块尺寸的病变，使得在使用传统的影像技术(例如传统的CT扫描、PET扫描、骨扫描、MRI或X-射线)时，它们在基线时(治疗前)的最长直径为至少> 20mm,并且在使用螺旋CT扫描时，应选择它们在基线时的最长直径为至少> IOmm的病变。本发明提供预防、缩小、治疗或消除脑瘤的方法，所述方法包括将偏亚砷酸钠的治疗和/或预防有效的量或方案施用于有需要的对象，所述方法包括以等于或低于最大耐受剂量(MTD)或者等于或低于未见不良反应的水平(NOAEL)的剂量，将偏亚砷酸钠施用于对象。偏亚砷酸钠的MTD典型地是基于I期剂量递增试验的结果。动物研究中测得的NOAEL经常被用于确定人类临床试验的最大推荐起始剂量。可以从NOAEL的推算来确定人类等效剂量(HED)。典型情况下，执行物种间这种推算是基于对体表面积归一化的剂量(即mg/m2)。在具体的实施方式中，NOAEL是在小鼠、仓鼠、大鼠、白鼬、豚鼠、兔子、狗、灵长类、灵长类(猴、绒猴、松鼠猴、狒狒)、微型猪和小型猪中的任一种中进行测定。对于使用NOAEL和它们的推算来确定人类等效剂量的讨论，参见美国卫生部与人类服务部食品和药品管理局药物评价和研究中心(CDER) (U. S. Department of Healthand Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation andResearch(CDER))的从治疗药在成人健康志愿者中的初始临床试验中估算最大安全起始剂量的行业指南(Guidance for Industry Estimating the Maximum Safe Starting Dosein Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers),药理学和毒理学(Pharmacology and Toxicology), 2005年7月。因此,在某些实施方式中，方案包括以低于ffiD的剂量实施疗法。例如，本发明提供在病情缓解的对象中防止脑瘤复发的方法，所述方法包括将偏亚砷酸钠的预防或治疗有效的量或方案施用于有需要的对象，所述方法包括以等于或低于ffiD的剂量将偏亚砷酸钠施用于所述对象。3.目标人群根据本发明，偏亚砷酸钠的预防和/或治疗有效的量或方案被施用于患有如上所 述的脑瘤或具有发生如上所述的脑瘤风险的对象。具有风险的对象可以是那些对具体类型的脑瘤具有遗传易感性的对象。在一个实施方式中，偏亚砷酸钠的治疗有效的量或方案被施用于正在接受或已经接受手术去除脑瘤或肿瘤的对象。在具体的实施方式中，在手术去除脑瘤或肿瘤的同时或之后，将偏亚砷酸钠的治疗有效的量或方案施用于对象。在另一个实施方式中，在手术去除脑瘤或肿瘤之前，将偏亚砷酸钠的治疗有效的量或方案施用于对象，并且在一些实施方式中，偏亚砷酸钠在手术期间和/或手术后施用。在具体的实施方式中，偏亚砷酸钠的治疗有效的量或方案被施用于那些将要、正在或已经接受放射疗法的对象。这些对象中包括那些已经接受化疗、激素疗法和/或生物疗法包括免疫疗法的对象，以及那些已经接受手术的对象。或者，可以在患者正接受不基于砷的药物化疗、或放射疗法之前或同一时间段期间，将偏亚砷酸钠的给药方案施用于患者。在某些实施方式中，偏亚砷酸钠的治疗有效的量或方案被施用于已经对一种或多种脑瘤疗法失败或顽固的对象。在一个实施方式中，脑瘤对疗法顽固的意思是至少一些显著部分的脑癌细胞没有被杀死或癌细胞分裂没有被遏制。确定脑癌细胞是否顽固可以在体内或体外通过本技术领域已知用于测定疗法对癌细胞影响的任一种方法来完成，在这样的状况下使用技术领域接受的“顽固”的含义。4.偏亚砷酸钠的施用剂量和频率在一个实施方式中，偏亚砷酸钠施用于对象以预防、治疗、消除和/或管控对象脑瘤的日剂量是患者体重的500mg/kg以下，优选250mg/kg以下，100mg/kg以下，95mg/kg以下，90mg/kg 以下，85mg/kg 以下，80mg/kg 以下，75mg/kg 以下，70mg/kg 以下，65mg/kg 以下，60mg/kg 以下，55mg/kg 以下，50mg/kg 以下，45mg/kg 以下，40mg/kg 以下，35mg/kg 以下，30mg/kg 以下，25mg/kg 以下，20mg/kg 以下，15mg/kg 以下)，10mg/kg 以下，5mg/kg 以下，2. 5mg/kg以下，2mg/kg以下，I. 5mg/kg以下,或lmg/kg以下。日剂量可以在全天中作为单次剂量或多次剂量施用。在另一个实施方式中，偏亚砷酸钠施用于对象以预防、治疗、消除和/或管控对象脑瘤的日剂量是 0. OOlmg 至 20mg、0. Olmg 至 15mg、0. Img 至 12mg、0. Img 至 10mg、0. Img 至8mg、0. Img 至 7mg、0. Img 至 5mg、0. Img 至 2. 5mg、0. 25mg 至 20mg、0. 25mg 至 15mg、0. 25mg 至12mg、0. 25mg 至 10mg、0. 25mg 至 8mg、0. 25mg 至 7mg、0. 25mg 至 5mg、0. 5mg 至 2. 5mg、lmg 至20mg、lmg 至 15mg、lmg 至 12mg、lmg 至 10mg、lmg 至 8mg、lmg 至 7mg、lmg 至 5mg、或 Img 至
2. 5mg的单位剂量。在某些实施方式中，偏亚砷酸钠施用于患者的日剂量是约2. 5至15mg/天。考虑到患者的整体健康、响应，日剂量可以在治疗期间增加或减少。在某些实施方式中，偏亚砷酸钠施用于对象以预防、治疗、消除和/或管控对象脑瘤的日剂量在对象体重的0. 01至10g/m2、并且更典型是0. lg/m2至7. 5g/m2范围内。在一个实施方式中，施用于对象的剂量在对象体表面积的0. 5g/m2至5g/m2、或lg/m2至5g/m2范围内。在本发明的某些实施方式中，偏亚砷酸钠的日剂量以连续的天数施用于患者，例如连续3天至21天，但是治疗总天数可能在患者与患者之间各不相同。在其他实施方式中，施用偏亚砷酸钠一段时间，例如3天，紧接着一段时间患者不用偏亚砷酸钠治疗，例如3天。治疗可以用相同的治疗形式或不同的治疗形式进行重复。在其他实施方式中，在不施用偏亚砷酸钠的这段时间，患者可以用另一种抗癌剂治疗，例如放射疗法或化疗；在那些实施方式中，患者不需要每天接受治疗。偏亚砷酸钠的治疗可以执行缩小或消除脑瘤所需要的时间长度。例如，治疗可以短如3天，也可以持续长达6个月以上。例如，偏亚砷酸钠的治疗可以执行3天，例如连续3天，也可以长达3个月以上，但是在这段较长的时间内，患者不必要每天接受治疗。在一些实施方式中，偏亚砷酸钠的预防和/或治疗有效的量或方案联合一种或多种其他疗法例如放射治疗、化疗剂和/或与化疗增敏剂一起施用。优选地，所述一种或多种其他疗法在联合疗法中使用的剂量低于那些已经用于或目前正用于预防、治疗和/或管控癌症的剂量。所述一种或多种其他疗法目前用于预防、治疗和/或管控癌症的推荐剂量 可以从本技术领域的任何参考文献中获得，所述参考文献包括但不限于Hardman等编辑，((Goodman & Gilman’s 治疗药的药理学基础》(Goodman & Gilman’s The PharmacologicalBasis Of Basis Of Therapeutics),第 10 版，Mc-Graw-Hill,纽约，2001 年；《医生桌上参考手册》(Physician，s Desk Reference) (60增版，2006年)，以其全文合并入本文。可以用于本发明实践的典型的化疗剂包括例如烷化剂、抗叶酸剂和拓扑异构酶抑制剂。其他癌治疗剂的实例包括但不限于阿西维辛；阿柔比星；盐酸阿考达唑；阿克罗宁；阿多来新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素；乙酸阿美蒽醌；氨鲁米特；安吖啶；阿那曲唑；蒽环霉素；安曲霉素；门冬酰胺酶；曲林霉素；阿扎胞苷(Vidaza);阿扎替派；阿佐霉素；巴马司他；苯佐替派；比卡鲁胺；盐酸比生群；二甲磺酸双奈法德；双膦酸盐类(例如帕米膦酸盐(Aredria),氯膦酸钠(骨膦(Bonefos)),唑来膦酸(择泰(Zometa)),阿屈膦酸盐(福善美(Fosamax))，依替膦酸盐，伊班膦酸盐，斯孟膦酸盐，利塞膦酸盐，和替鲁膦酸盐)；比折来新；硫酸博来霉素；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素c ;卡普睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡钼；卡莫司汀；盐酸卡柔比星；卡折来新；西地芬戈；苯丁酸氮芥；西罗霉素；顺钼；克拉屈滨；甲磺酸克立那托；环磷酰胺；阿糖胞苷(Ara-C);达卡巴嗪；放线菌素D ;盐酸柔红霉素；地西他滨(Dacogen);去甲基化剂；右奥马钼；地扎胍宁；甲磺酸地扎胍宁；地吖醌；多西他赛；多柔比星；盐酸多柔比星；屈洛昔芬；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；达佐霉素；依达曲沙；盐酸依氟鸟氨酸；EphA2抑制剂；依沙芦星；恩洛钼；恩普氨酯；依匹哌啶；盐酸表柔比星；厄布洛唑；盐酸依索比星；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；艾托卜宁；盐酸法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；氟尿苷；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；福司曲星钠；吉西他滨；盐酸吉西他滨；组蛋白去乙酰酶抑制剂(HDAC-I);羟基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；伊莫福新；甲磺酸伊马替尼(Gleevec, Glivec)；白介素-II (包括重组白介素II或rIL2)，干扰素a -2a ;干扰素a -2b ;干扰素a -nl ;干扰素a -n3 ;干扰素P -Ia ;干扰素、-Ib ;异丙钼；盐酸伊立替康；乙酸兰瑞肽；来那度胺(Revlimid);来曲唑；乙酸亮丙瑞林；盐酸利阿唑；洛美曲索钠；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌；马索罗酚；美坦辛；盐酸氮芥；抗CD2抗体(例如希普利珠单抗(Siplizumab) (MedImmune公司；国际公布No. WO 02/098370,以其全文作为参考合并入本文))；乙酸甲地孕酮；乙酸美仑孕酮；美法仑；美诺立尔；巯基嘌呤；甲氨蝶呤钠；氯苯氨啶；美妥替哌；米丁度胺；米托卡星；丝裂红素；米托洁林；米托马星；丝裂霉素；米托司培；米托坦；盐酸米托蒽醌；麦考酚酸；诺考达唑；诺拉霉素；奥马钼；奥沙利钼；奥昔舒仑；紫杉醇；培门冬酶；培利霉素；戊氮芥；硫酸培洛霉素；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；盐酸吡罗蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟吩姆钠；泊非霉素；泼尼莫司汀；盐酸丙卡巴肼；嘌呤霉素；盐酸嘌呤霉素；吡唑呋喃菌素；利波腺苷；罗谷亚胺；沙芬戈；盐酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲秦；斯帕磷酸钠；司帕霉素；盐酸锗螺胺；螺莫司汀；螺钼；链黑霉素；链脲佐菌素；磺氯苯脲；他利霉素；替可加兰钠；替加氟；盐酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊甙；替罗昔隆；睾内酯；硫咪嘌呤；硫鸟嘌呤；噻替派；噻唑呋林；替拉扎明；枸橼酸托瑞米芬；乙酸曲托龙；磷酸曲西立滨；三甲曲沙；葡萄糖醛酸三甲曲沙；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；乌拉莫司汀；乌瑞替派；伐普妝；维替泊分；硫酸长春喊；硫酸长春新喊；长春地羊；硫酸长春地羊；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸环氧长春碱；酒石酸长春瑞滨；硫酸异长春碱；硫酸长春利定；伏氯唑；折尼钼；净司他丁 ；盐酸佐柔比星。联合疗法可以周期性施用，例如一种治疗剂在第一天施用，随后第二种药剂在第二天施用，其后一段时间不给药，接着在不同的连续日子重复施用所述治疗药，这样的方式是包含在本发明内的。给药方案将由患者的医生考虑到例如患者的整体健康、年龄、体重、对治疗的响应和其他相关因素等因素后确定。偏亚砷酸钠和所述一种或多种其他疗法可以分别、同时或先后施用。药剂的组合可以通过相同或不同的施用途径施用于对象。在备选的实施方式中，两种或多种预防剂或治疗剂以单个组合物施用。联合疗法也可以周期性施用，例如一种治疗剂或治疗在第一天施用，随后在第二天施用第二种，其后一段时间内不给药，接着在不同的连续日重复施用所述治疗药，这样的方式是包含在本发明内的。本发明包含试剂盒，其含有偏亚砷酸钠配制用于经口或静脉内施用的剂量单位。试剂盒可以包含偏亚砷酸钠作为唯一的抗脑瘤剂或者也可以包含治疗脑瘤的其他药剂例如烷化剂、抗叶酸剂或拓扑异构酶，其配制成适合于具体药剂的递送，并且，如果合适，还包含化疗增敏剂。试剂盒可含有一个或数个治疗周期足够量的治疗剂。本说明书提及的所有出版物、专利和专利申请在本文中作为参考合并到本说明书中，其程度如同每个独立的出版物、专利或专利申请被具体地和个别地指明作为参考合并入本文。本文中参考文献的引用或讨论不应理解为承认它们是本发明的现有技术。5.偏亚砷酸钠的药物组合物和剂型、
本发明的药物组合物和剂型包含偏亚砷酸钠、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或其前体药。本发明的药物组合物和剂型还可以包含一种或多种赋形剂。本发明的药物组合物和剂型也可以包含一种或多种其他活性成分。因此，本发明的药物组合物和剂型包含偏亚砷酸钠和任选第二种活性剂(如上面所述的联合疗法中时)。本发明单个的单位剂型适合于经口和胃肠外(例如皮下、静脉内、推注、肌内或动脉内)、透皮或经皮施用于对象。剂型的实例包括但不限于片剂 ’囊片;胶囊，例如软弹性明胶胶囊；扁囊剂；锭剂；菱锭；分散剂；栓剂；粉剂；气雾剂(例如鼻喷雾剂或吸入剂)；凝胶剂；适合于经口或粘膜施用于患者的液体剂型，包括混悬剂(例如水性或非水性液体混悬剂、水包油乳剂、或油包水液体乳剂)，溶液剂和酏剂；适合于胃肠外施用于患者的液体剂型；以及无菌固体(例如结晶固体或非晶质固体)，其可以通过复溶来提供适合于胃肠外 施用于对象的液体剂型。本发明剂型的组成、形状和类型典型地将根据它们的用途而变。例如，用于治疗侵袭性脑瘤的剂型在其包含的偏亚砷酸钠和任选一种或多种其他活性成分上，可以比用于治疗低侵袭性脑瘤的剂型含有更大的量。类似地，胃肠外剂型在其包含的偏亚砷酸钠和任选一种或多种其他活性成分上，可以比用于治疗相同疾病的经口剂型含有更少的量。本发明包涵的具体剂型区别于另一种剂型的这些方面和其他方面对于本技术领域的专业人员来说是显而易见的。例如参见《雷氏药学大全》(Remington，s Pharmaceutical Sciences),第 18 版，Mack Publishing, Easton Pa. (1990)。典型的偏亚砷酸钠药物组合物和剂型包含一种或多种赋形剂。合适的赋形剂对于制药学领域的专业人员来说是公知的，并且本文提供了合适赋形剂的非限制性实例。具体的赋形剂是否适合于合并到药物组合物或剂型中，将取决于本技术领域公知的多种因素，包括但不限于剂型被施用于患者的方式。例如，经口剂型例如片剂可能含有不适合在胃肠外剂型中使用的赋形剂。具体赋形剂的适合性也可能取决于剂型中具体的活性成分。本发明的组合物可以包含本技术领域公知的赋形剂，例如列于美国药典(USP) 25-NF20 (2002)中。一般来说，本发明的组合物包含药学配伍和药学可接受的量的一种或多种活性成分、粘合剂/填充剂、和润滑剂。在某些实施方式中，剂型包含偏亚砷酸钠和任选一种或多种其他活性成分、微晶纤维素、预胶凝淀粉和硬脂酸镁。5. I 经口剂型本发明适合于经口施用的药物组合物可以作为分立的剂型提供，例如但不限于片剂(例如咀嚼片剂)、囊片、胶囊和液体(例如调味糖浆)。这些剂型含有预定量的活性成分，并可以通过本技术领域专业人员公知的制药学方法进行制备。通常参见《雷氏药学大全〉〉(RemingtonJ s Pharmaceutical Sciences),第 18 版，Mack Publishing, EastonPa. (1990)。本发明典型经口剂型的制备是根据传统的制药混合技术，将偏亚砷酸钠与至少一种赋形剂混合成紧密的混合物。根据施用所需要的制剂形式，赋形剂可以采取各种各样的形式。例如，适合在经口液体或气雾剂剂型中使用的赋形剂包括但不限于水、乙二醇、油、醇类、调味剂、防腐剂和着色剂。适合在固体经口剂型(例如粉剂、片剂、胶囊和囊片)中使用的赋形剂的实例包括但不限于淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。由于片剂和胶囊施用方便，因此它们代表了最有利的经口单位剂型，在这些情况中利用了固体赋形剂。如果需要，片剂可以通过标准的水性技术或非水性技术进行包衣。这样的剂型可以通过任一种制药学方法进行制备。一般来说，药物组合物和剂型的制备是经过活性成分与液体载体、分得很细的固体载体或两者均匀并紧密地混合，并且，如果需要的话，接着将产品做成需要提供的形状。例如，片剂可以通过压缩或成型进行制备。压缩片剂的制备可以通过在适当的机器中压缩活性成分，活性成分是自由流动的形式例如粉末或粒子、并任选与赋形剂混合。成型片剂的制备可以是将惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物在适当的机器中成型。本发明经口剂型中可以使用的赋形剂的实例包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。适合在药物组合物和剂型中使用的粘合剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉、或其它淀粉、明胶、天然和合成胶例如阿拉伯胶、藻酸钠、藻酸、其它藻酸盐、黄芪胶粉末、瓜尔胶、纤维素及其衍生物(例如乙基纤维素、乙酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤 维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶凝淀粉、羟丙基甲基纤维素(例如Nos. 2208，2906，2910)、微晶纤维素、及其混合物。适当形式的微晶纤维素包括但不限于诸如AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103,AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105的材料(可得自FMC公司，美国纤维胶分部(AmericanViscose Division), Avicel 销售部(Avicel Sales), Marcus Hook, PA.)及其混合物。一种具体的粘合剂是以AVICEL RC-581出售的羧甲基纤维素钠和微晶纤维素的混合物。本文公开的药物组合物和剂型中适合使用的填充剂的实例包括但不限于滑石粉、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、纤维素粉末、葡萄糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶凝淀粉、及其混合物。本发明药物组合物中的粘合剂或填充剂典型地占药物组合物或剂型的约50至约99重量％。5. 2胃肠外剂型胃肠外剂型可以通过各种途径、包括但不限于皮下、静脉内(包括推注)、肌内和动脉内施用于患者。由于它们的施用典型地绕过了患者对污染物的天然防御，因此胃肠外剂型优选是无菌的或能够在施用于患者前进行灭菌。胃肠外剂型的实例包括但不限于为注射即用溶液、准备溶解或混悬在药用可接受的介质中用于注射的干燥产品、注射即用混悬剂、和乳剂。可用于提供本发明胃肠外剂型的合适介质是本技术领域的专业人员公知的。实例包括但不限于USP注射用水；水性介质，例如但不限于氯化钠注射液、林格(Ringer’ s)注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液、以及乳酸林格注射液；水能混溶的介质，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性介质，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蘧酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
具体实施例方式下列物质和方法被用于本文中描述的实施例。介质试验物质偏亚砷酸钠在无菌水中配制成PO给药，并在盐水中配制成IV给药。
剂量配制和分析偏亚砷酸钠是在给药前约2至3小时通过MDSPS进行配制。给药溶液的制备是通过将试验物质溶解/混悬在无菌水中获得标称浓度为I. Omg/mL以用于经口给药，以及溶解/混悬在盐水中获得标称浓度为0. 5mg/mL以用于IV给药。获得了澄清的溶液。偏亚砷酸钠配制信息列于表2。73只(加上10只备用的)雄性⑶-I (ICR)小白鼠(约4周龄，到达时18_27g)是从加拿大查尔斯河公司(Charles River Canada, Inc)获得。收到时，对每只动物进行健康检查。这种检查包括评估动物的皮毛、四肢和体窍，以及任何异常的姿势或动作。检查成功后，动物分配了识别号码，根据体重随机化，并分配到处理组中(见表3)。动物在给药前禁食2小时，并在早上给药前称重(21-29g)。根据最新的动物体重进行剂量计算。所有动物以10mg/kg PO给药或以5mg/kgIV给药，目标给药体积为10mL/kg。在给药后，以及随后的连续取血期间，定期观察动物。给药以后，在给药后5、15、30、60、120、240、480、1440、1920、2880,3360和4320分钟时，在异氟醚麻醉下从腔静脉获取血样(0. 2至0. 3mL)。每次取血后，立即将动物处死，并在给药后5、30、60、120、240、480、1440、2880和4320分钟收集脑。血样被转移到含有K2-EDTA作为抗凝剂的管中，并立即置于冰上直至离心(3200g冷冻离心10 分钟)。血浆样品被转移到事先标记好的微量离心管中。将微量离心管盖上盖，并置于干冰上直至转移到冷冻保存。脑被收集并转移到适当标记的30mL管中，并置于冰上直至冷冻保存。在收集了最后的PK样品后，所有动物被处死并废弃。所有PK样品(血浆和脑)冷冻保存直至用ICP-MS进行浓度测定。实施例I测定小鼠中偏亚砷酸钠的血浆和脑药代动力学情况分析血浆和全脑样品在特氟龙(Teflon)罐中用浓硝酸在105°C下进行消化。消化产物稀释至40mL用于ICP-MS分析。消化产物被吸到电感耦合等离子体中，并且，产生的离子被真空接口抽到四级杆质谱分析器中。通过与质量75的标准溶液的响应进行比较，测定样品中砷的量。NRCC D0LT-3和D0RM-2作为标准对照物质进行分析。药代动力学(PK)分析利用非房室分析，分析药物浓度相对于时间的数据以获得下列PK参数(表I):表I
参数单位__注释_
Tmax 小日寸__达至Ij最大浓度的时~间_
r n Cmax ng/mL时间范围内的最高浓度-----
曲线下面积，通过对插值的对数-线性梯形法
AUC 总 ng*h/mL ____
F I % I经n给药动物的生物利用度试验期间没有观察到临床征象。与样品收集理论时间点相比，不存在显著的时间偏差(大于2分钟)。获得了生物基质样品中偏亚砷酸钠的浓度(原始数据未显示)。简单地说，对于通过PO(经口)用10mg/kg偏亚砷酸钠处理的ID号为1001-1036的动物，测定其血浆的偏亚砷酸钠浓度；对于通过IV(注射)用4mg/kg偏亚砷酸钠处理的ID号为2001-2037的动物，测定其血浆的偏亚砷酸钠浓度；对于通过PO用10mg/kg偏亚砷酸钠处理的ID号为1001-1036的动物，测定其脑中的偏亚砷酸钠浓度；以及对于通过IV用5mg/kg偏亚砷酸钠处理的ID号为2001-2037的动物，测定其脑中的偏亚砷酸钠浓度。偏亚砷酸钠浓度测定数据总结在表4-7中。没有观察到与偏亚砷酸钠分析相关的异常。药代动力学(PK)分析是在PO和IV给药后完成的(见表4-7)。表2.偏亚砷酸钠配制信息
权利要求
1.偏亚砷酸钠在制备用于治疗人类患者脑瘤的药物组合物中的应用，其中所述偏亚砷酸钠穿透人血脑屏障。
2.权利要求I的应用，其中所述药物组合物被配制用于经口施用。
3.权利要求I的应用，其中所述药物组合物被配制用于递送2.5mg至20mg的量的偏亚砷酸钠。
4.权利要求I的应用，其中所述脑瘤对采用至少一种化疗剂的治疗是顽固的。
5.权利要求I的应用，其中所述脑瘤是少突神经胶质瘤、少突星形细胞瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、脑膜瘤、神经鞘瘤、血管母细胞瘤或血管细胞瘤。
6.权利要求I的应用，其中所述药物组合物被配制用于静脉内递送。
7.权利要求I的应用，其中所述脑瘤已通过手术被完全或部分去除。
8.试剂盒，其包含被配制用于经口或静脉内递送的一个或多个剂量单位的偏亚砷酸钠以及被配制用于经口或静脉内施用的一个或多个剂量单位的不同于亚砷酸钠的抗脑瘤化疗剂。
9.权利要求9的试剂盒，其中所述抗脑瘤化疗剂选自烷化剂、抗叶酸剂和拓扑异构酶类。
10.
全文摘要
本发明涉及治疗脑瘤的方法，该方法包括将治疗有效量的偏亚砷酸钠单独或联合另一种抗脑瘤药物施用于有需要的对象。
文档编号A61K33/36GK102753188SQ201080041406
公开日2012年10月24日 申请日期2010年9月9日 优先权日2009年9月18日
发明者杨龙镇, 赵镕浚 申请人:柯密纳克斯公司