专利名称：用于成像的全氟化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及全氟化合物及其乳液在成像例如分子成像中的用途。具体而言，本发明涉及所述化合物及其纳米乳液在19F MRI和在多模式成像中的用途。
背景技术：
在分子成像(MI)目的中，通过成像使身体中的特定疾病标志物显影。在此MI方法中的一个关键因素是所述标志物被造影剂靶向，所述造影剂在医学成像模式例如磁共振成像(MRI)、单光子发射计算机断层成像(SPECT)、正电子成像术(PET)、计算机断层成像(CT) 上是可见的。例如，MRI是医学中主要的诊断成像技术之一。MRI生成软组织的详细图像。 为此，使用水和脂肪的氢原子的磁性质。Morawski 等人，Magn. Reson. Med. 52,1255 (2004)记载了使用非水性 19F 造影剂 (即配体-靶向的全氟纳米颗粒)的纤维蛋白的定量分子成像。Morawski记载了 1H MRI以及19F MRI的使用。基于19F而非 的磁共振成像展现了新的诊断可能性。由于19F不天然存在于身体内，因此19F MRI将必然基于添加的19F造影剂的使用。这免除了对所谓的造影前扫描的需要。通常，这使得诊断成像操作明显更容易。此外，由于仅检测到来自这些造影剂的信号， 因此19F MRI具有高特异性。为了具有足够的19F灵敏性，造影剂通常会包含19F化合物的乳液。颗粒的大小通常为200-1000nm，其大小足以向所关注的部位递送足够的19F核，使得能够检测到少量标志物。全氟纳米颗粒的乳液的益处在于它们也可以将其它分子携带至所关注的部位。这些分子可以被“连接”至外部。例如钆螯合物可固定于疏水外层中，使得所述造影剂在Tl 加权的质子MRI上也是可见的。相似地，也可添加可通过SPECT检测的放射性示踪标记物。 这些多模式造影剂既可通过MRI检测也可通过SPECT检测。此外，治疗剂的递送也是可能的。为了适于上述用途，要求全氟化合物是对人无毒的，并且能够形成具有适当粒径的稳定乳液。这两个要求通常与所期望的其它要求(即避免化合物在体内的停留时间过长)相冲突。尽管可获得许多无毒的19F系造影剂，但这些化合物常常在体内具有过长的停留时间(Jean G. Riess，Chem. Rev. 2001，101，2797-2919)。当包含这样的全氟化合物的乳液颗粒如所意图的那样破裂时，极度疏水的全氟化合物倾向于沉积入脂肪中并在其中保留不期望的长时间(数周、数月、甚至更长)。有关全氟碳在19F MRI中的用途的一个参考文献是WO 91/12824。尽管此文献提供了广泛的教导，但在正在迅速发展的19F造影剂领域中，仍然期望发现具有相对大量可检测的19F、能够形成相对稳定的乳液并且在体内表现出相对短的停留时间(优选少于1周) 的化合物。发明概述
为了更好地解决上述需要，本发明一方面提供了全氟叔丁基环己烷在用于分子成像的造影剂特别是作为造影剂用于19F MRI以及在混合成像模式中的用途，所述混合成像模式包括Tl加权的IH MR和核医学。更具体地，本发明另一方面提供了包含全氟叔丁基环己烷的乳液作为造影剂在分子成像中的用途。另一方面，本发明提供了其中使用全氟叔丁基环己烷和包含全氟叔丁基环己烷的乳液的成像方法。此外，另一方面，本发明提供了用于在人体或动物体上实施的成像方法的全氟叔丁基环己烷，特别是包含全氟叔丁基环己烷的乳液。
图1显示包含全氟叔丁基环己烷核( 的纳米颗粒(1)。该核被壳C3)包围，所述壳可以是例如磷脂壳。此脂质壳可具有用于靶向结合的配体G)，例如抗体。所述脂质壳还可提供钆螯合物( 或放射性SPECT示踪剂。实施方案详述本发明基于以下理解全氟叔丁基环己烷(PtBC)具有一组对于在成像特别是分子成像中用作造影剂而言优异的组合性质。这组性质的组合包括对动物和人是无毒的；在相对小的分子中具有高的氟原子数；在动物或人体内具有短的停留时间；能够形成稳定的乳液。因此，根据本发明选择的化合物满足以下分子式
权利要求
1.全氟叔丁基环己烷在用于成像优选分子成像的造影剂中的用途。
2.如权利要求1所述的用途，其中所述成像包括19F磁共振成像。
3.如权利要求1或2所述的用途，其中所述造影剂包含所述全氟叔丁基环己烷的含水乳液。
4.如权利要求4所述的用途，其中所述乳液包含纳米颗粒，所述纳米颗粒具有被乳化剂例如磷脂的壳包围的包含所述全氟叔丁基环己烷的核，所述壳包含用于靶向结合的配体。
5.如权利要求3或4所述的用途，其中所述乳液包含纳米颗粒，所述纳米颗粒具有被乳化剂例如磷脂的壳包围的包含所述全氟叔丁基环己烷的核，所述壳包含选自顺磁剂、放射性示踪标记物及其混合物的成像造影剂。
6.用于包括19FMRI的成像方法的造影剂，所述造影剂包含纳米颗粒的含水乳液，所述纳米颗粒具有被乳化剂例如磷脂的壳包围的包含全氟叔丁基环己烷的核，所述壳包含至少一种选自用于靶向结合的配体、屯MRI造影剂、放射性示踪标记物及其混合物的其它成像官能团。
7.全氟叔丁基环己烷，其在实施于人体或动物体上的成像方法中用作19F分子共振成像造影剂。
8.如权利要求7所述的全氟叔丁基环己烷，其中所述造影剂包含所述全氟叔丁基环己烷的含水乳液。
9.如权利要求8所述的全氟叔丁基环己烷，其中所述乳液包含纳米颗粒，所述纳米颗粒具有被乳化剂例如磷脂的壳包围的包含所述全氟叔丁基环己烷的核，所述壳包含用于靶向结合的配体。
10.如权利要求8或9所述的全氟叔丁基环己烷，其中所述乳液包含纳米颗粒，所述纳米颗粒具有被乳化剂例如磷脂的壳包围的包含所述全氟叔丁基环己烷的核，所述壳包含选自顺磁剂、放射性示踪标记物及其混合物的成像造影剂。
11.如权利要求7-10中任一项所述的全氟叔丁基环己烷，其中所述造影剂被静脉内注射或被引入胃肠道中。
12.如权利要求7-11中任一项所述的全氟叔丁基环己烷，其中除所述全氟叔丁基环己烷造影剂之外还施用另一 19F MRI造影剂，优选全氟溴辛烷。
13.如权利要求12所述的全氟叔丁基环己烷，其中所述全氟叔丁基环己烷造影剂具有一种或多种第一靶的配体，且所述另一 19F MRI造影剂具有一种或多种第二靶的配体，所述第一靶例如第一肿瘤学标志物，所述第二靶例如不同于所述第一肿瘤学标志物的第二肿瘤学标志物。
全文摘要
本发明描述了全氟叔丁基环己烷在用于分子成像特别是19F MRI的造影剂中的用途。具体而言，所述全氟叔丁基环己烷以纳米颗粒的含水乳液的形式存在，所述纳米颗粒包含作为核的全氟化合物和作为壳的乳化剂例如磷脂。所述壳可被在成像中起作用的其它基团特别是用于靶向结合的配体和/或用于其它成像模式的造影剂或标记物官能化。后者特别指1H MRI造影剂以及用于SPECT的放射性示踪标记物。
文档编号A61K49/10GK102497888SQ201080041769
公开日2012年6月13日 申请日期2010年7月21日 优先权日2009年7月31日
发明者H·格吕尔, M·伊尔迪里姆, R·M·J·N·拉默里奇斯 申请人:皇家飞利浦电子股份有限公司