专利名称：具有潜在的抗癌活性的小分子异戊二烯基半胱氨酸羧基甲基转移酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有抗癌活性的化合物，特别是异戊二烯基半胱氨酸羧基甲基转移酶 (Icmt)的抑制剂以及其使用方法。本发明还提供了一种用该化合物杀死细胞的方法、治疗疾病的方法以及包含该化合物的药物组合物。
背景技术：
具有CaaX基元的蛋白调节许多在肿瘤生成中很重要的途径。这些蛋白经历一系列对于其定位、稳定性和功能而言很重要的翻译后修饰。该修饰是通过分别由蛋白法尼基转移酶(FTase)或蛋白香叶基香叶基转移酶_1 (GGTase-I)向CaaX基元的半胱氨酸部分加上类异戊二烯部分(法尼基或香叶基香叶基)引发的。其后，由RAS转化酶(RCEl)进行末端三肽(AAX)的内切蛋白酶解释放并由异戊二烯基半胱氨酸羧基甲基转移酶(Icmt)进行 C-末端异戊二烯基半胱氨酸的羧甲基化。最广泛研究的CaaX蛋白的实例是调节蛋白的RAS族。RAS是一种对许多控制各种过程如细胞骨架的完整性、增殖、细胞粘附、细胞凋亡和细胞迁移的发信号途径而言十分重要的分子开关。RAS基因中的激活突变与许多实体瘤和血液学恶性肿瘤的发病机理有关。 许多癌症在信号级联中包含RAS的上游改变并且认为所引起的RAS过度活化促成了肿瘤发生。已经对通过抑制参与CaaX基元的翻译后加工的酶来阻断RAS-诱导的致癌性转化的可能性进行了探究，以研究其在治疗中的潜能。蛋白异戊二烯基转移酶，特别是FTase — 直是主要药物开发程序的靶标。FTase抑制剂在小鼠模型中表现出显著的活性，但在癌症患者的临床试验中令人失望，这可能是由于当FTase被抑制时，GGTasel对底物的香叶基香叶基化造成的。因此，已经将注意力转移到作为潜在治疗靶标的异戊二烯基化之后的酶RCEl 和Icmt上。研究表明，对Icmt活性的遗传和药物干预在许多肿瘤细胞模型中对肿瘤生成产生了显著的损害，因此，对研发Icmt抑制剂产生了浓厚的兴趣。迄今为止，已经对三类Icmt抑制剂进行了研究。第一类包括S-腺苷高半胱氨酸(AdoHcy)和增加细胞内AdoHcy的化合物。当甲基转移酶催化甲基从S-腺苷甲硫氨酸 (AdoMet)向底物转移时，形成AdoHcy。AdoHcy结合甲基转移酶并竞争性地抑制其活性。但是，AdoHcy不是Icmt的选择性抑制剂并影响其它细胞甲基转移酶的活性。第二类Icmt抑制剂是底物异戊二烯基半胱氨酸的结构类似物。实例有N-乙酰基-S-法尼基-L-半胱氨酸(AFC)和N-乙酰基-S-香叶基香叶基-L-半胱氨酸(AGGC)。这些化合物是Icmt的竞争性抑制剂，但是作为加工过的CaaX蛋白的羧基-末端异戊二烯基半胱氨酸的结构拟似物，它们将影响大量由CaaX蛋白控制的过程。Cysmethynil (2-[5-(3-甲基苯基)_1_辛基-IH-吲哚_3_基]乙酰胺)是一种异戊二烯化半胱氨酸底物的竞争性抑制剂和甲基供体AdoMet的非竞争性抑制剂。 Cysmethynil造成RAS的错误定位(mislocation)并损害癌细胞中的表皮生长因子信号过程。其阻断了结肠癌细胞系中的非停泊性生长，该生长被Icmt的过表达逆转。最近的报道表明，cysmethynil诱导的自溶作用是伴随Icmt的药理学抑制的细胞死亡的主要原因。一些得自海绵(Spermatinamine、Aplysamine 6)和植物的天然产物(异戊二烯基化的β羟基查耳酮、二氢黄酮S-光甘草酚)已被鉴定为Icmt抑制剂，但是，它们或者是效力弱的抑制剂，或者缺乏药物样特征。迄今为止，Cysmethynil仍然是最有希望的化合物。 然而，Cysmethynil没有可分离的官能团，其亲油性高和水溶性差可能潜在地限制其临床应用。虽然已经对在Cysmethynil的吲哚环N-取代基和苯基取代基上进行的一些修饰进行了研究，但是，这些类似物的临床相关性仍然是未知的。因此，仍然需要鉴定具有治疗癌症和与Icmt活性有关的疾病或病症的潜在治疗作用的有效的Icmt抑制剂。本发明的另一个目的是提供可以是Icmt的有效抑制剂的化合物。本发明的另一个目的是提供对癌细胞具有抗增殖作用的药物组合物。发明概述一方面，本发明提供了式I的化合物或其可药用的盐
Y
(I)其中R1和Y独立地选自氢、羟基、C1^20烷基、C2_20链烯基、C2_20炔基、C1^20酰基、C3_8环烷基、C3_8环烯基、芳基、杂芳基、杂脂环基、商素、羰基、硫代羰基、0-氨基甲酰基、0-硫代羰基、0-羧基、异氰酸基(isocyanato)、氰硫基、甲硅烷基、磺酰胺、硫代、_CN、-C00H、_SH、-N =N、-N = 0和NX1X2，其中吲哚环的一个或多个氢原子可以被Y代替；&选自氢、C1J烷基、C2_2o链烯基、C2-2o炔基、C1,酰基、C3_8环烷基、C3_8环烯基、芳基、杂芳基和杂脂环基；R3 是(CH2) JX1X2，η 是 1 至 4 的整数；R4是氢或C1-C4烷基；X1和\独立地选自氢、CV2tl烷基、C2_2(1链烯基、CV2O炔基、C1^酰基、C3_8环烷基、 c3_8环烯基、芳基、杂芳基和杂脂环基；或者
X1或&可以和携带它们的氮原子一起形成一种3-8员环，其中该3-8员环优选地是一种饱和环，并且其中该3-8员环可以与至少一个3-8员环稠合，其中该环可任选地包含 0、1、2、3或4个选自氧、氮、硫和磷的另外的杂原子，并且其中该环可被至少一个选自氢、羟基、Cl—20焼基、C2—20链火布基、C2—20块基、C卜20 酰基、c3_8环烷基、c3_8环烯基、芳基、杂芳基、杂脂环基、商素、羰基、硫代羰基、0-氨基甲酰基、0-硫代羰基、0-羧基、异氰酸基、氰硫基、甲硅烷基、磺酰胺、硫代、-CN、-C00H、-SH、-N = N、-N = 0和NX1X2的取代基取代；条件是下面的化合物除外3-(1-哌啶基甲基)-IH-吲哚-1-己胺；1-(4-甲基-3-戊烯-1-基)-N-(苯基甲基)-IH-吲哚-3-甲胺；1-(3-丁烯-1-基)-N-(苯基甲基)-IH-吲哚-3-甲胺；5-乙烯基-N，N-二甲基-1-(苯基甲基)-IH-叼丨哚-3-甲胺，均聚物(9CI)；N，1- 二甲基-N- (3-苯基-2-丙烯基)-IH-吲哚_3_甲胺；N，1-二甲基-N-(3-苯基-2-丙烯基)-IH-吲哚-3-甲胺，(E)-(9CI)；3-[ W-(2，6-二甲基苯基)-1-哌啶基]甲基]-1-(苯基甲基)-IH-吲哚；5-苯基-3-(1-哌啶基甲基)-IH-吲哚；1-甲基-3-(1-哌啶基甲基)-5-[3-(1-哌啶基)-1-丙炔-1-基]-IH-吲哚；1_(苯基甲基)-3-(1-哌啶基甲基)-1Η-吲哚，盐酸盐(1 1)；1_(苯基甲基)-3-(1-哌啶基甲基)-IH-叼丨哚；N，N-二甲基-N-壬基-1-(苯基甲基)-IH-吲哚-3-甲铵；N，N-二甲基-N-辛基-1-(苯基甲基)-IH-吲哚-3-甲铵；N，N-二甲基-N-[[1_(苯基甲基)-IH-吲哚-3-基]甲基]庚铵；N-(苯基甲基)-1-(2-丙烯-1-基)-N-(4-吡啶基甲基)-IH-吲哚-3-甲胺；5-甲基-3-(1-哌啶基甲基)-1-(2-丙烯-1-基)-IH-吲哚；禾口N-乙基-N-((5-氟-1-(3-甲基丁-2-烯基)-IH-吲哚-3-基)甲基)乙胺。在第二方面，本发明提供了一种制备式I化合物的方法。该方法包括在形成式III 化合物的条件下，
权利要求
1.式I的化合物
2.权利要求1的化合物，其中Y是氢。
3.权利要求1或2的化合物，其中R3是(CH2)JX1X2，η是整数1或2。
4.权利要求1至3中任意一项的化合物，其中\和\独立地选自氢、C1,烷基、C2_1Q 链烯基、C2,炔基、C1,酰基、C3_8环烷基、C3_8环烯基、芳基、杂芳基和杂脂环基；或者X1或&可以和携带它们的氮原子一起形成一种3-8员环，其中该3-8员环可以与至少一个3-8员环稠合，其中该环可任选地包含0、1、2、3或4个选自氧、氮、硫和磷的另外的杂原子；并且其中该环可被至少一个选自氢、羟基、C1,烷基、C2,链烯基、C2_10炔基、C1, 酰基、C3_8环烷基、C3_8环烯基、芳基、杂芳基、杂脂环基、卤素、羰基、硫代羰基、0-氨基甲酰基、0-硫代羰基、0-羧基、异氰酸基、氰硫基、甲硅烷基、全商代烷基、磺酰基、磺酰胺、硫代、-CN、-COOH、-SH、-N = N、-N = 0 和 NX1X2 的取代基取代。
5.权利要求1至4中任意一项的化合物，其中\和\2独立地选自氢或C1,烷基；或 X1或\可以和携带它们的氮原子一起形成一种5或6-员环。
6.权利要求1至5中任意一项的化合物，其中R3选自CH2NH2,CH2N(CH3)2^ CH2N(C2H5)2,
7.权利要求1至6中任意一项的化合物，其中&选自氢、C1,烷基、C2,链烯基、C: 炔基、C1,酰基、c3_8环烷基、c3_8环烯基、芳基、杂芳基和杂脂环基。
8.权利要求1至7中任意一项的化合物，其中&是C"烷基或C2_8链烯基。
9.权利要求8的化合物，其中民选自甲基、乙基、正丙基、丙基、异丙基、丁基、正丁基、 异丁基、仲丁基、叔丁基、叔戊基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、1-丁烯基、3- 丁烯基、异戊二烯基、1-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、二甲基烯丙基、1-己烯基、3-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基、3-庚烯基、6-庚烯基、7-辛烯基和香叶基。
10.权利要求1至9中任意一项的化合物，其中&是辛基或异戊二烯基。
11.权利要求1至10中任意一项的化合物，其中R1选自氢、羟基、C1,烷基、C2,链烯基、C2-IO 块基、C^10 酰基、c3_8环烷基、c3_8环烯基、芳基、杂芳基、杂脂环基、卤素、羰基、硫代羰基、0-氨基甲酰基、0-硫代羰基、0-羧基、异氰酸基、氰硫基、甲硅烷基、全商代烷基、磺酰基、磺酰胺、硫代、-CN、-COOH、-SH、-N = N、-N = 0 和 NX1X20
12.权利要求1至11中任意一项的化合物，其中卤素选自氟、氯、碘和溴。
13.权利要求1至12中任意一项的化合物，其中R1是芳基或(CH3)m-芳基，其中m是0 至4的整数。
14.权利要求13的化合物，其中m是1。
15.权利要求13或14的化合物，其中该芳基环的一个或多个氢原子被选自烷基、杂烷基、卤代烷基、杂商代烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、非芳族杂环、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、氟、氯、溴、羰基、硫代羰基、0-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、0-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、0-羧基、异氰酸基、氰硫基、异氰硫基、硝基、甲硅烷基、三商代甲磺酰基、氨基、 和单-和二-取代氨基的取代基取代。
16.权利要求13至15中任意一项的化合物，其中该芳基是苯基或萘基。
17.权利要求1至16中任意一项的化合物，其中队选自2’-CH3-C6H5、3’ -CH3-C6H5和 4，CH3-C6H50
18.权利要求1至17中任意一项的化合物，其中该化合物是式Ia的化合物
19.权利要求1至18中任意一项的化合物，其中该化合物选自1-辛基-5-间-甲苯基-IH-吲哚-3-基)甲胺(J18)；N，N- 二甲基(1-辛基-5-间-甲苯基-IH-吲哚-3-基)甲胺(J25G)；N-乙基-N-((l-辛基-5-间-甲苯基-IH-吲哚-3-基)甲基)乙胺(J17G)；N-((1-辛基-5-间-甲苯基-IH-吲哚-3-基)甲基)-N-丙基丙烷-1-胺)(J27G)；N-异丙基-N-((1-辛基-5-间-甲苯基-IH-吲哚-3-基)甲基)丙烷-2-胺(E6G)；N-甲基-N-((l-辛基-5-间-甲苯基-IH-吲哚-3-基)甲基)丙烷-2-胺(E9G)；1-辛基-3-(吡咯烷-1-基甲基)-5-间-甲苯基-IH-吲哚(J31G)；1-辛基-3-(哌啶-1-基甲基)-5-间-甲苯基-IH-吲哚(J32G)；3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1-辛基-5-间-甲苯基-IH-吲哚(J30G)；3-(吗啉代甲基)-1-辛基-5-间-甲苯基-IH-吲哚(J34G)；N-乙基-N-((l-辛基-5-邻-甲苯基-IH-吲哚-3-基)甲基)乙胺(J36G)； N-乙基-N-((l-辛基-5-对-甲苯基-IH-吲哚-3-基)甲基)乙胺(J37G)； N-乙基-N- ((5-氟-1-辛基-IH-吲哚-3-基)甲基)乙胺(J40G)； N-乙基-N-((1-(3-甲基丁-2-烯基)-5-间-甲苯基-IH-吲哚-3-基)甲基)乙胺 (J38G)；1-(3-甲基丁-2-烯基)-3-(哌啶-1-基甲基)-5-间-甲苯基-IH-吲哚(J39G)； N-乙基-N-((1-(3-甲基丁-2-烯基)-IH-吲哚-3-基)甲基)乙胺(J35G)； 1-(5-氟-1-辛基-IH-吲哚-3-基)-N，N- 二甲基甲胺； 5-氟-1-辛基-3-(哌啶-1-基甲基)-IH-吲哚；4-((5-氟-1-辛基-IH-吲哚-3-基)甲基)硫代吗啉；4-((5-氟-1-辛基-IH-吲哚-3-基)甲基)吗啉；5-氟-1-辛基-3-(吡咯烷-1-基甲基)-IH-吲哚；5-氟-3- ((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1-辛基-IH-吲哚；4-((1-(3-甲基丁-2-烯基)-5-间-甲苯基-IH-吲哚-3-基)甲基)吗啉；N-((5-氟-1-辛基-IH-吲哚-3-基)甲基)-N-甲基丙烷-1-胺；N-乙基-N- ((5-氟-1-辛基-IH-吲哚-3-基)甲基)丙烷-1-胺；N- 丁基-N- ((5-氟-1-辛基-IH-吲哚-3-基)甲基)丁烷-1-胺；(E)-1-(1-(3，7- 二甲基辛-2，6- 二烯基)-5-氟-IH-吲哚-3-基)-N，N- 二甲基甲胺；(E) -N- ((1-(3，7- 二甲基辛-2，6- 二烯基)-5-氟-IH-吲哚-3-基)甲基)-N-乙基乙胺；(E)-1-(3，7- 二甲基辛-2，6- 二烯基)-5-氟-3-(哌啶-1-基甲基)-IH-吲哚； (E)-4-((1-(3,7-二甲基辛-2，6-二烯基)-5-氟-IH-吲哚-3-基)甲基)硫代吗啉； (E)-4-((1-(3,7-二甲基辛-2，6-二烯基)-5-氟-IH-吲哚-3-基)甲基)吗啉； (E)-1-(3，7- 二甲基辛-2，6- 二烯基)-5-氟-3-(吡咯烷-1-基甲基)-IH-吲哚； (E)-I-(3，7-二甲基辛-2，6-二烯基)-5-氟-3-( 甲基哌嗪基)甲基)-IH-吲哚；(E) -N- ((1-(3，7- 二甲基辛-2，6- 二烯基)-5-氟-IH-吲哚-3-基)甲基)-N-甲基丙烷-ι-胺；N-乙基-N- ((5-氟-1-辛基-IH-吲哚-3-基)甲基)丙烷-1-胺； (E) -N- 丁基-N- ((1-(3，7- 二甲基辛-2，6- 二烯基)-5-氟-IH-吲哚 _3_ 基)甲基) 丁烷-ι-胺；(E)-1-(3，7- 二甲基辛-2，6- 二烯基)-3- ((4-乙基哌嗪基)甲基)_5_氟-IH-吲哚；N，N-二甲基-1-(1-(3-甲基丁-2-烯基)-5-间-甲苯基-IH-吲哚-3-基)甲胺； 4-((1-(3-甲基丁 -2-烯基)-5-间-甲苯基-IH-吲哚-3-基)甲基)硫代吗啉； 1-(3-甲基丁 -2-烯基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)-5-间-甲苯基-IH-吲哚； 1-(3-甲基丁 -2-烯基)-3- ((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-间-甲苯基-IH-吲哚； N-甲基-N-((l-(3-甲基丁-2-烯基)-5-间-甲苯基-IH-吲哚-3-基)甲基)丙烷-ι-胺；N-乙基-N-((l-(3-甲基丁-2-烯基)-5-间-甲苯基-IH-吲哚-3-基)甲基)丙烷-ι-胺；N-丁基-N-((1-(3-甲基丁-2-烯基)-5-间-甲苯基-IH-吲哚-3-基)甲基)丁烷-ι-胺；和N-((1-(3-甲基丁-2-烯基)-5-间-甲苯基-IH-吲哚-3-基)甲基)_N_丙基丙烷-1-胺。
20. 一种制备式I化合物的方法，该方法包括 i)在形成式III化合物的条件下，
21. 一种制备式I化合物的方法，该方法包括i)在形成磺酸酯化合物的条件下向包含式IV化合物的溶液中加入一种磺酰基化合
22.权利要求21的方法，其中所述磺酰基化合物是甲磺酰氯或对-甲苯磺酰氯。
23.一种制备其中R3是(CH2)nNX1X2^是2至4的整数的式I化合物的方法，该方法包括i)在形成式VI化合物的条件下，
24.权利要求23的方法，其中所述甲基化试剂是重氮甲烷。
25.权利要求23或M的方法，其中所述磺酰基化合物是甲磺酰氯或对-甲苯磺酰氯。
26.一种杀死细胞的方法，其包括给细胞施用权利要求1至19中任意一项的化合物。
27.权利要求沈的方法，其中所述细胞包含在哺乳动物体内。
28.权利要求沈的方法，其中所述细胞是培养的细胞。
29.权利要求观的方法，其中所述细胞得自哺乳动物。
30.权利要求四的方法，其中所述哺乳动物选自大鼠、牛、山羊、绵羊、猪、狗、摩弗伦羊、豚鼠、仓鼠、猩猩、猕猴和人。
31.权利要求30的方法，其中所述哺乳动物是人。
32.权利要求沈至31中任意一项的方法，其中所述细胞是肿瘤细胞。
33.权利要求32的方法，其中所述肿瘤细胞得自选自乳癌、肺癌、脑癌、成神经细胞瘤、 结肠癌、直肠癌、膀胱癌、肝肿瘤、胰腺肿瘤、卵巢癌、前列腺癌、黑素瘤、头或颈的癌和白血病的癌症。
34.一种治疗患有与Icmt活性有关的疾病或病症的哺乳动物的方法，其包括给该动物施用权利要求1至19中任意一项的化合物。
35.权利要求34的方法，其中所述疾病或病症是癌症。
36.权利要求35的方法，其中所述癌症选自乳癌、肺癌、脑癌、成神经细胞瘤、结肠癌、 直肠癌、膀胱癌、肝肿瘤、胰腺肿瘤、卵巢癌、前列腺癌、黑素瘤、头或颈的癌和白血病。
37.权利要求34的方法，其中所述哺乳动物选自大鼠、牛、山羊、绵羊、猪、狗、摩弗伦羊、豚鼠、仓鼠、猩猩、猕猴和人。
38.权利要求37的方法，其中所述哺乳动物是人。
39.一种药物组合物，其包含权利要求1至19中任意一项的化合物。
40.权利要求39的药物组合物，其进一步包含载体或稀释剂。
41.权利要求39或40的药物组合物，其中所述化合物选自 1-辛基-5-间-甲苯基-IH-吲哚-3-基)甲胺(J18)；N，N- 二甲基(1-辛基-5-间-甲苯基-IH-吲哚-3-基)甲胺(J25G)；N-乙基-N-((l-辛基-5-间-甲苯基-IH-吲哚-3-基)甲基)乙胺(J17G)；N-((1-辛基-5-间-甲苯基-IH-吲哚-3-基)甲基)-N-丙基丙烷-1-胺)(J27G)；N-异丙基-N-((1-辛基-5-间-甲苯基-IH-吲哚-3-基)甲基)丙烷-2-胺(E6G)；N-甲基-N-((l-辛基-5-间-甲苯基-IH-吲哚-3-基)甲基)丙烷-2-胺(E9G)；1-辛基-3-(吡咯烷-1-基甲基)-5-间-甲苯基-IH-吲哚(J31G)；1-辛基-3-(哌啶-1-基甲基)-5-间-甲苯基-IH-吲哚(J32G)；3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1-辛基-5-间-甲苯基-IH-吲哚(J30G)；3-(吗啉代甲基)-1-辛基-5-间-甲苯基-IH-吲哚(JMG)；N-乙基-N-((l-辛基-5-邻-甲苯基-IH-吲哚-3-基)甲基)乙胺(J36G)；N-乙基-N-((l-辛基-5-对-甲苯基-IH-吲哚-3-基)甲基)乙胺(J37G)；N-乙基-N- ((5-氟-1-辛基-IH-吲哚-3-基)甲基)乙胺(J40G)；N-乙基-N-((1-(3-甲基丁-2-烯基)-5-间-甲苯基-IH-吲哚-3-基)甲基)乙胺 (J38G)；1-(3-甲基丁-2-烯基)-3-(哌啶-1-基甲基)-5-间-甲苯基-IH-吲哚(J39G)； N-乙基-N-((1-(3-甲基丁-2-烯基)-IH-吲哚-3-基)甲基)乙胺(J35G)； 1-(5-氟-1-辛基-IH-吲哚-3-基)-N，N- 二甲基甲胺； 5-氟-1-辛基-3-(哌啶-1-基甲基)-IH-吲哚； 4- ((5-氟-1-辛基-IH-吲哚-3-基)甲基)硫代吗啉；4-((5-氟-1-辛基-IH-吲哚-3-基)甲基)吗啉；5-氟-1-辛基-3-(吡咯烷-1-基甲基)-IH-吲哚；5-氟-3- ((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1-辛基-IH-吲哚；4-((1-(3-甲基丁-2-烯基)-5-间-甲苯基-IH-吲哚-3-基)甲基)吗啉；N-((5-氟-1-辛基-IH-吲哚-3-基)甲基)-N-甲基丙烷-1-胺；N-乙基-N- ((5-氟-1-辛基-IH-吲哚-3-基)甲基)丙烷-1-胺；N- 丁基-N- ((5-氟-1-辛基-IH-吲哚-3-基)甲基)丁烷-1-胺；(E)-1-(1-(3，7- 二甲基辛-2，6- 二烯基)-5-氟-IH-吲哚-3-基)-N，N- 二甲基甲胺；(E) -N- ((1-(3，7- 二甲基辛-2，6- 二烯基)-5-氟-IH-吲哚-3-基)甲基)-N-乙基乙胺；(E)-1-(3，7- 二甲基辛-2，6- 二烯基)-5-氟-3-(哌啶-1-基甲基)-IH-吲哚； (E)-4-((1-(3,7-二甲基辛-2，6-二烯基)-5-氟-IH-吲哚-3-基)甲基)硫代吗啉； (E)-4-((1-(3,7-二甲基辛-2，6-二烯基)-5-氟-IH-吲哚-3-基)甲基)吗啉； (E)-1-(3，7- 二甲基辛-2，6- 二烯基)-5-氟-3-(吡咯烷-1-基甲基)-IH-吲哚； (E)-I-(3，7-二甲基辛-2，6-二烯基)-5-氟-3-( 甲基哌嗪基)甲基)-IH-吲哚；(E) -N- ((1-(3，7- 二甲基辛-2，6- 二烯基)-5-氟-IH-吲哚-3-基)甲基)-N-甲基丙烷-ι-胺；N-乙基-N- ((5-氟-1-辛基-IH-吲哚-3-基)甲基)丙烷-1-胺； (E) -N- 丁基-N- ((1- (3，7- 二甲基辛-2，6- 二烯基)-5-氟-IH-吲哚 _3_ 基)甲基) 丁烷-ι-胺；(E)-1-(3，7- 二甲基辛-2，6- 二烯基)-3- ((4-乙基哌嗪基)甲基)_5_氟-IH-吲哚；N，N-二甲基-1-(1-(3-甲基丁-2-烯基)-5-间-甲苯基-IH-吲哚-3-基)甲胺； 4-((1-(3-甲基丁-2-烯基)-5-间-甲苯基-IH-吲哚-3-基)甲基)硫代吗啉； 1-(3-甲基丁 -2-烯基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)-5-间-甲苯基-IH-吲哚； 1-(3-甲基丁 -2-烯基)-3- ((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-间-甲苯基-IH-吲哚； N-甲基-N-((l-(3-甲基丁-2-烯基)-5-间-甲苯基-IH-吲哚-3-基)甲基)丙烷-ι-胺；N-乙基-N-((l-(3-甲基丁-2-烯基)-5-间-甲苯基-IH-吲哚-3-基)甲基)丙烷-ι-胺；N-丁基-N-((1-(3-甲基丁-2-烯基)-5-间-甲苯基-IH-吲哚-3-基)甲基)丁烷-ι-胺；和N-((1-(3-甲基丁-2-烯基)-5-间-甲苯基-IH-吲哚-3-基)甲基)_N_丙基丙烷-1-胺。
42.权利要求39至41中任意一项的药物组合物，其进一步包含核酸烷化剂、核苷类似物、蒽环类抗生素、抗生素、芳香酶抑制剂、叶酸拮抗剂、雌激素受体调节剂、无机砷酸盐、微管抑制剂、亚硝基脲、破骨细胞抑制剂、含钼化合物、类视色素、拓扑异构酶1抑制剂、拓扑异构酶2抑制剂、胸苷酸合成酶抑制剂、芳香酶抑制剂、环加氧酶抑制剂、异黄酮、酪氨酸激酶抑制剂、生长因子、二膦酸盐和单克隆抗体中的至少一种。
43.一种对患有与Icmt活性有关的疾病或病症的哺乳动物进行治疗的方法，其包括给该动物施用权利要求39至42中任意一项的药物组合物。
44.权利要求43的方法，其中所述疾病或病症是癌症。
45.权利要求44的方法，其中所述癌症选自乳癌、肺癌、脑癌、成神经细胞瘤、结肠癌、 直肠癌、膀胱癌、肝肿瘤、胰腺肿瘤、卵巢癌、前列腺癌、黑素瘤、头或颈的癌和白血病。
46.权利要求43的方法，其中所述哺乳动物选自大鼠、牛、山羊、绵羊、猪、狗、摩弗伦羊、豚鼠、仓鼠、猩猩、猕猴和人。
47.权利要求46的方法，其中所述哺乳动物是人。
48.式VII的化合物
49.式VIII的化合物
50.权利要求49的化合物，其中R3选自
51.式IX的化合物
52.式X的化合物
53.权利要求52的化合物，其中队是(CH3)m-芳基，m是0至4的整数并且Y是氢。
54.权利要求53的化合物，其中队选自2’-CH3-C6H5、3’ -CH3-C6H5和4’ CH3-C6H5。
55.权利要求52或M中任意一项的化合物，其中&是C"烷基或C2_8链烯基。
56.权利要求55的化合物，其中&是辛基或异戊二烯基。
57.权利要求52至56中任意一项的化合物，其中η是1。
58.权利要求52至57中任意一项的化合物，其中&选自C1^烷基、C2_1(1链烯基、C2_1(1 炔基、C1,酰基、C3_8环烷基、C3_8环烯基、芳基、杂芳基和杂脂环基之一。
59.包含权利要求52至58中任意一项的化合物的药物组合物。
全文摘要
本发明总体上涉及异戊二烯基半胱氨酸羧基甲基转移酶(Icmt)的抑制剂，特别是抑制Icmt活性的化合物以及其药物组合物。本发明还涉及用该化合物和组合物治疗疾病的方法。
文档编号A61P35/00GK102574787SQ201080043545
公开日2012年7月11日 申请日期2010年7月30日 优先权日2009年7月30日
发明者J·L·廖, K·G·苏雷什, M-W·凯希, P·J·凯希, 吴美玲 申请人:新加坡国立大学