专利名称：单磷酸化的脂质a衍生物的制作方法
单磷酸化的脂质A衍生物对相关申请的交叉参考本申请要求2009年7月31日提交的U. S.临时专利申请号61/230，378的权利， 将其内容以整体通过参考引入本文。联邦政府资助的研究和科研本发明是在国立卫生研究院(NIH)颁发的许可号R01CA095142下由政府支持完成的。美国政府可以保有本发明的某些权利。
背景技术：
所有细胞都是由称作多糖-蛋白质复合物(glycocalyx)的厚糖层包被的，多糖-蛋白质复合物包含很多不同的糖表位——一些是细胞类型特异性的。癌细胞表达某些独特的或极端的糖结构，称作肿瘤相关性糖抗原(TACAs)。它们是研制癌症疫苗或癌症治疗的重要分子靶点，因为TACAs典型地是非常丰富的且暴露于癌细胞表面上，在理论上把它们定位于免疫系统识别和反应。此外，TACAs广泛分布于恶性组织中，并与肿瘤发展的各个阶段密切相关。癌症治疗的目的是通过使用抗体或通过接种来训练患者的免疫系统识别和靶向于癌细胞上独特表达的抗原，用于癌症的消除。然而，与TACAs相关的主要问题是，糖抗原一般致免疫性较差。TACAs的另一个问题是患者的免疫系统对它们耐受，因为它们会被认作“自身”或“正常”抗原，而且不能被人免疫系统识别。因此，非常困难的是，将天然TACAs用于研制功能性癌症疫苗。脂多糖(LPS)构成了革兰氏阴性菌细胞表面上的主要组分(Erridge等人， Microbes Infect. (2002)，4，837)，已经证明脂多糖是特别地内毒素性的，会导致败血症。 (Van Amersfoort 等人,Clin. Microbiol. Rev. (2003), 16, 379)。此外还已经显不，LPS 的锚形体部分，即脂质A是LPS内毒性的主要原因。脂质A与Toll-样受体4 (TLR4)结合，以激活免疫应答级联，包括产生很多的细胞因子和趋化因子例如肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、 白细胞介素-1 β (IL-1 β )、IL-6 和干扰素-β (IFN-β)。(Dobrovolskaia 等人，Microbes Infect. (2002), 4,903)。因此，脂质 A 在新免疫兴奋剂(Persing 等人,Trends Microbiol. (2002)，10 (Suppl.)，S32) ；Baldridge 等人，疫苗佐剂(Eds. C. J. Hackett, D. A. J. Harn)， Humana Press Inc. , Totowa, N. J. , (2006), pp. 235),例如疫苗佐剂的发现以及新共轭型疫苗的设计和研制中变成了有价值的分子模板。(Baldridge等人,Methods (1999), 19,103)。为了在有用的免疫兴奋剂的研制中理解并最终减轻脂质A的内毒性，已经设计、合成且生物分析了很多脂质A的衍生物。(Qureshi等人，Endotoxin Res. (1999),5, 147) ；Morrison 等人，Infect. Dis. Clin. N. Am. (1999)，13, 313) ；R. P. Darveau, Curr. Opin. Microbiol. (1998), 1,36) ;Rietschel 等人，FASEB J. (1994)，8，217)。脂质 A 分子的一些例子在下表I中表不。表I各种脂质A和单磷酰脂质A (MPLA)分子
权利要求
1.式I的化合物 (单磷酸化的脂质A)-L-X(I)； 其中 L 是式-(CH2) 2-NHC (0) - (CH2) a-C (0) NH-(CH2) b-，
2.权利要求I的化合物，其中所述化合物是式I的化合物(单磷酸化的脂质A)-L-X (I)；其中 L 是式-(CH2) 2-NHC (O) - (CH2) a-C (O) NH-(CH2) b-或其中a和b是选自2-6的整数；和
3.权利要求I的化合物，其中所述单磷酸化的脂质A如下式所示
4.权利要求I的化合物，其中所述单磷酸化的脂质A如下式所示
5.权利要求I的化合物，其中R9和R10是H;或其药学可接受的盐。
6.权利要求I的化合物，其中a和b都是2 ；或其药学可接受的盐。
7.权利要求I的化合物，其中所述化合物选自
8.权利要求I的化合物，其中所述化合物选自
9.式IV的化合物其中R11是H，或者独立地选自下列基团的I个或2个取代基A-C6烷基，-OC1-Qg 基，-C(O)C1-C4烷基或卤素；或其药学可接受的盐。
10.一种修饰癌细胞以进行免疫治疗的方法，包括向癌细胞施用治疗有效量的式IV的化合物。
11.一种治疗癌症的方法，包括给需要的患者施用治疗有效量的权利要求I的化合物和治疗有效量的式IV的化合物(IV)，其中R11是H或是独立地选自下列基团的I个或2个取代基A-C6烷基、-OC1-Qg 基、-C(O)C1-C4烷基或卤素；或其药学可接受的盐。
12.权利要求11的方法，其中R11是H。
13.权利要求11的方法，其中权利要求I的化合物选自
14.权利要求11的方法，其中权利要求I的化合物选自
15.权利要求11的方法，其中所述癌症是黑素瘤。
16.权利要求15的方法，其中权利要求I的化合物选自或其药学可接受的盐。
17.权利要求11的方法，其中所述癌症是乳腺癌、前列腺癌或结肠癌。
18.权利要求11的方法，其中所述癌症选自乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、黑素瘤、成胶质细胞瘤、子宫内膜癌、肝细胞癌、肺癌、肾细胞癌、甲状腺癌、细胞性淋巴瘤、淋巴增生性障碍、小细胞肺癌、鳞状细胞肺癌、神经胶质瘤、 卵巢癌、子宫颈癌和白血病。
19.一种治疗癌症的方法，包括给需要的患者施用治疗有效量的抗权利要求I的化合物的抗体；和治疗有效量的权利要求9的化合物。
20.权利要求19的方法，其中所述权利要求I的化合物是GM3NPhAc、sTnNPhAc、 ⑶3NPhAc、GM2NPhAc、⑶2NPhAc、sLexNPhAc 或岩藻糖基 GMlNPhAc。
21.权利要求19的方法，其中所述抗体是单克隆抗体。
全文摘要
本发明提供单磷酸化的脂质A衍生物和糖衍生物，用作治疗疾病和障碍包括癌症的药物。同时提供药物组合物，包含式I-IV的一种或多种化合物。此外，提供治疗癌症的方法。
文档编号A61K38/16GK102596220SQ201080044171
公开日2012年7月18日 申请日期2010年7月30日 优先权日2009年7月31日
发明者唐寿初, 王千里, 郭忠武 申请人:韦恩州立大学