专利名称：谱磁性微粒成像的制作方法
技术领域：
本发明涉及能够被磁性微粒成像(MPI)检测到的造影剂、所述造影剂的使用以及通过MPI检测所述造影剂的方法。
背景技术：
磁性微粒成像(MPI)是指一种确定检查区域中磁性微粒的空间分布的方法。通常，MPI方法要求生成具有磁场强度空间分布线(course)的磁场，从而在检查区域中获得低磁场强度的第一分区域和更高磁场强度的第二分区域。改变检查区域中两个分区域的空间位置，使得微粒的磁化发生局部变化。待记录的信号取决于检查区域中的磁化。最后评估所述信号以便获得关于检查区域中磁性微粒的空间分布的信息。为了进一步对MPI和用于所述方法的装置进行解释，参考US 2003/0085703 Al。
发明内容
已知的磁性微粒成像技术得到的图像将对象中示踪剂材料的局部浓度分布可视化，但不能够在不同类型的示踪剂材料之间进行区分。因此，磁性微粒成像当前(通常通过灰度级图像)提供关于一种示踪剂材料在身体组织上的浓度或分布的信息，但不能在不同组织类型之间进行区分或通过两种或更多种示踪剂材料来检测不同的功能区域。因此，本发明的目的是提供手段和方法来克服上述问题或局限，从而拓宽MPI的概念和/或实现利用MPI进行新诊断的可能性。为了解决上述需求或目的中的一个或多个，在第一方面中，本发明涉及一种造影剂，该造影剂包括适用于磁性微粒成像的至少两种不同的示踪剂材料，其中，所述示踪剂材料提供不同的MPI谱(spectral)响应并可以通过MPI加以可视化或区分。基本概念允许鉴别或区分通过表现出不同谱MPI响应的至少两种示踪剂材料进行造影的不同组织类型、 身体中的功能区域(例如器官)或任意对象。换言之，本发明的发明人发现有如下可能如果所述示踪剂材料提供充分不同的MPI谱响应，则通过MPI技术可以同时检测例如两种不同的示踪剂材料。本文使用的术语“造影剂”是指至少两种波谱(spectroscopically)不同的示踪剂材料的组合。根据本发明的造影剂可以表示包含至少两种示踪剂材料的一种成分，或可以包括每个均包含至少一种示踪剂材料的至少两种成分。换言之，造影剂例如可以是片剂、 悬浮液或包含至少两种示踪剂材料的任何其他装置，或者可以是每个均包含至少一种示踪剂材料的至少两种成分的“套件”(例如，从片剂、悬浮液、植入物或任何其他装置中选择的)。在后一种情况下，可以将造影剂的成分按照任何可能的次序递送给待检查的对象或目标区域，包括同时插入两种或更多成分。本文使用的术语“示踪剂材料”是指能够被MPI检测到的任何材料，例如包括应用于医学装置的微粒材料或膜或箔材料。应当理解，示踪剂材料也可以包括若干种成分。术语示踪剂材料也涵盖修改的和未修改的示踪剂材料。
本文使用的术语“波谱不同”和“不同的MPI谱响应”是为了反映对应的示踪剂材料能够被MPI检测到并且至少两种示踪剂材料提供不同的MPI谱响应，其中，MPI谱响应之间的差异足以对微粒进行可视化或在微粒间进行区分。根据本发明的一个优选实施例，所述至少两种不同的示踪剂材料是微粒形式的， 并且所述至少两种不同的示踪剂材料的平均微粒尺寸(particle size)相差至少lOnm。在本发明的含义中“平均微粒尺寸”是指主要微粒尺寸，并且可以通过激光衍射技术或激光散射来确定。微粒示踪剂材料优选具有单分散微粒尺寸分布。根据另一优选实施例，所述至少两种波谱不同的示踪剂材料中的至少一种的MPI 谱与所述至少两种波谱不同的示踪剂材料的其他示踪剂材料的MPI谱相比，呈现出在三倍噪声水平以上的至少3个或至少5个或至少15或至少33个额外的谐波。根据另一优选实施例，至少两种不同的示踪剂材料中的至少一种包含在医学装置中，该医学装置优选是从包括植入物、胶囊、片剂和医学工具的组中选择的。根据本发明，可能优选地是，至少两种不同的示踪剂材料中的至少一种特异性地定位在或结合到特定材料，优选定位在或结合到特定组织(例如器官组织)。根据本发明的另一实施例，所述至少两种不同的示踪剂材料中的至少一种是氧化铁材料，优选是微粒氧化铁材料。本发明的另一方面涉及使用本发明的造影剂对通过提供不同的MPI谱响应的至少两种示踪剂材料进行造影的不同材料或对象进行可视化或在其间进行区分。根据第三方面，本发明涉及一种通过磁性微粒成像(MPI)在至少两种不同的示踪剂材料之间进行区分的方法，其中，通过检测提供不同的MPI谱响应的至少两种示踪剂材料来执行磁性微粒成像过程。根据本发明方法的尤其优选的实施例，所述方法至少包括如下步骤(i)提供至少两种不同的示踪剂材料；(ii)向对象递送示踪剂材料；(iii)扫描所述对象以采集信号(iv)采集针对每种示踪剂材料X的系统函数以及(ν)重建图像。优选地，步骤(ν)涉及将相应系统函数( 组合到单个矩阵Gb并且例如通过使用单值分解将这一矩阵倒置以获得...]人步骤(ν)还可以涉及通过利用如下方程确定局部浓度分布C = [Ca Cb ...] = S [GaGb …]-1，其中，(S是矩阵，其组合对象中检测到的相应示踪剂材料X的所有不同局部浓度分布0Χ，0Χ是指相应示踪剂材料X的局部浓度分布。在又一方面中，本发明涉及一种存储有程序单元的计算机可读介质，所述程序单元在由处理单元执行时，适于执行上述方法中的任一种。本发明的这些和其他方面将从下文描述的实施例变得显而易见并参考其加以阐述。
图1示意性示出了磁性微粒成像(MPI)所需的典型步骤。图2示意性示出了通过磁性微粒成像(MPI)区分至少两种波谱不同的示踪剂材料所需的创造性步骤。图3示出了 2D对象和根据用于扫描包含一种示踪剂材料的对象的典型MPI方法重建的模拟MPI图像，其中，a)示出了 2D对象(具有若干钻孔的板，钻孔中填充有包括30nm 磁性氧化铁微粒的示踪剂材料)，而b)示出了模拟的MPI图像。图4示出了 2D对象和根据本发明方法重建的模拟MPI图像，其中，a)示出了 2D对象——具有若干钻孔的板，在左边钻孔中填充有包括30nm磁性氧化铁微粒的示踪剂材料， 在右边钻孔中填充有40nm磁性氧化铁纳米微粒，b)示出了模拟的MPI图像，对30nm的磁性氧化铁微粒(左侧P)连同40nm磁性氧化铁微粒(右侧P)进行可视化。
具体实施例方式根据本发明的一个方面，提供了一种包括适用于磁性微粒成像(MPI)的至少两种不同的示踪剂材料的造影剂，其中，所述示踪剂材料呈现出不同的MPI谱响应，从而能够通过根据本发明的MPI技术区分微粒。已经发现，可以针对波谱不同的示踪剂材料区分由这种造影剂生成的信号，即可以基于不同的MPI谱响应区分针对不同的示踪剂材料获得的信号。换言之，发明人提供了一种方法或概念，允许区分源于对应示踪剂材料的MPI信号。利用本发明的包括至少两种示踪剂材料的造影剂，能够在单次测量中获得更多信息并采集更加有选择性的信息。根据本发明的检测原理基于已知的MPI测量或检测原理，其涉及生成具有磁场强度的空间分布线的磁场，从而在检查区域中获得低磁场强度的第一分区域和更高磁场强度的第二分区域。在第一分区域中，磁场很弱，微粒的磁化与外部磁场有更大或更小程度的不同，亦即不饱和。在第二分区域(亦即在第一部分之外的检查区域的其余部分)中，磁场足够强，以将微粒保持在饱和状态。当几乎所有微粒的磁化都在大致外部磁场的方向上取向时，磁化饱和，因此随着磁场的任何进一步增大，磁化强度增大到比第一分区域中小得多的程度，导致磁场的相应增大。第一分区域优选是空间相干区域；它可以是点形区域，但也可以是线或表面区域。 根据配置，第一分区域在空间上被第二分区域围绕。通过改变检查区域之内两个分区域的位置，检查区域中的(总体)磁化变化。例如，可以利用时间上变化的磁场实现分区域的空间位置的变化。如果测量检查区域中的磁化强度或由此受到影响的物理参数，能够导出关于检查区域中磁性微粒的空间分布的信肩、ο为此，例如，接收并评估由于检查区域中磁化随时间的变化在至少一个线圈中感生的信号。如果时变磁场在第一频带中作用于检查区域和微粒，那么，在线圈接收的那些信号中，仅评估包含频率比第一频带中的那些频率分量更高的一个或多个频率分量。生成这些测量信号，因为微粒的磁化特性通常不遵循线性方式。于是，已知的MPI成像概念或MPI流程通常涉及如下三个步骤1.)对象扫描一跨视场(FOV)采集在对象中生成的信号§
2.)参考扫描一实现系统函数G的采集3.)图像重建一导出对象中的实际示踪剂浓度分布。在图1中示意性图示了以上步骤。上述MPI方法的结果获得高灵敏度的热点灰度级图像，该方法涉及针对待检查对象中的示踪剂材料扫描或测量信号§，确定对应的系统函数0以及利用参数0和§重建图像。灰度级可视地表示关于磁性示踪剂材料的局部浓度的定量信息。例如，J.Weizenecker 等人在 Physics in Medicine and Biology 2007，vol. 52， 6363-6374页中的文章中更详细地描述了对所采集的MPI信号的评估。只要适当，也可以为本发明的方法应用对应的方法。根据本发明，提供了一种方法，其允许使用本发明的造影剂，所述造影剂包括至少两种波谱不同的示踪剂材料。通过检测提供不同的MPI谱响应的至少两种示踪剂材料来执行用于通过磁性微粒成像对至少两种不同的示踪剂材料进行可视化的本发明方法。本发明的方法可以至少包括如下步骤(i)提供至少两种不同的示踪剂材料；(ii)向对象递送示踪剂材料；(iii)扫描对象以获得信号(iv)采集针对每种示踪剂材料的系统函数以及(ν)重建图像。应当理解，可以按照任何次序执行这些步骤，除非上下文清楚地做出其他规定，不必无中断地执行一个步骤中包括的各动作。例如，可以在对象扫描之前的任何时间执行系统函数0的采集，并且可以在对象扫描之后的任何时候执行剩余系统函数的采集。这种方法使得能够在多种波谱不同的示踪剂材料之间进行区分。更确切地说，本发明的方法使得能够确定至少两种波谱不同的示踪剂材料的局部浓度分布。在下文中，提到了适于本发明方法的材料和本发明的造影剂以及可用于本发明的技术细节和参数。步骤⑴和(ii)如上所述，本发明基于如下发现可以通过MPI对波谱不同的示踪剂材料进行可视化或区分。根据本发明的至少两种示踪剂材料是本发明的造影剂的部分。在下文中，将参考要根据步骤(i)提供的示踪剂材料。将根据步骤(ii)的示踪剂材料递送给感兴趣对象。本发明的一个具体实施例参考了至少两种波谱不同的示踪剂材料的组合，在对象或对象的特定部分之内，例如人体或其部分之内，检测示踪剂材料。基于根据本发明的发现，可以提供一种造影剂分量的模块化系统，该造影剂分量包括特定的波谱不同的示踪剂材料，能够针对具体MPI流程或例如诊断目的根据需要组合不同的示踪剂材料。于是，本发明的一个实施例涉及一种造影剂，其中，至少两种波谱不同的示踪剂材料在其修改方面不同。这使得能够相对于例如人或动物体的待检查对象之内的示踪剂材料的分布实现选择性。例如，在测量期间，至少两种波谱不同的示踪剂材料中的一种或多种可以形成、被结合到或定位在医学装置或人或动物身体的特定区域。在测量期间，示踪剂材料可以固定到这样的医学装置，或者可以随着时间，在测量之前、期间和/或之后从其释放。或者，医学装置可以由示踪剂材料制成。从这种装置释放可以基于扩散、溶解或其他机制，其中，释放可以独立于或几乎独立于外部刺激或环境，或者，可以受到如特定温度或PH值的一种或多种外部刺激的控制。根据本发明的一个实施例，如果对象是人体或动物体或人或动物体的一部分，将形成造影剂的一种或多种本发明的示踪剂材料固定到一种装置，尤其是医学装置。本文使用的术语“医学装置”是指医学中使用的装置，例如胶囊、植入物或医学工具。 本文使用的术语“植入物”是指植入到人或动物体中的医学装置。术语植入物包括，但不限于，血管内支架、管腔内支架、诸如冠状动脉支架或周边支架的支架、手术、牙科或整形外科植入物、可植入整形外科固定辅助设备、整形外科骨骼修补物或关节修补物、人工心脏或其部分、人工心脏瓣膜、心脏起搏器外壳或电极、皮下和/或肌内植入物、可植入给药装置、微芯片、或可植入手术针、螺钉、钉子、回形针或卡钉或种子植入物等。通常，植入物由固体材料，即聚合物、陶瓷或金属制成。为了能够递送或释放示踪剂材料，还可以用多孔表面或利用多孔材料生产植入物，其中，可以在孔隙系统中包括示踪剂材料用于在活体内释放。本发明的一个实施例涉及一种造影剂，其中，波谱不同的示踪剂材料中的至少一种包括一个或多个涂层，并且外涂层的表面被功能化。对波谱不同的示踪剂材料中的至少一种进行修改可能使得能够在特定环境中使用波谱不同的示踪剂材料和/或波谱不同的示踪剂材料提供相对于示踪剂材料定位或结合到的材料的特定选择性。在本发明的一个实施例中，所述造影剂包括至少两种波谱不同的示踪剂材料，其中，这些示踪剂材料寻址空间上不同的感兴趣位置。这样使得能够更容易地在波谱不同的示踪剂材料之间进行区分，因为源自多种示踪剂材料的信号不会交叠或至少几乎不交叠。在另一实施例中，其中，示踪剂材料是微粒形式的，微粒尺寸可以在1到10000、1 到 400、1 到 50、3 到 2000,3 到 500、10 到 2000、10 到 500、10 到 50、15 到 2000、15 到 100、 15到50、20到400、20到2000、20到100或20到50nm的范围中。应当理解，上述范围仅仅是特定实施例，基于本发明，结合对具体系统的一般知识，例如被扫描对象的具体物理和 /或化学性质，本领域技术人员能够选择其他、额外的或更具体的范围用于具体系统中。例如，可以由系统的物理性质限制分散在对象中的包括示踪剂材料的造影剂。如果这种微粒， 例如，应当分散在人体的血流中，那些微粒的总体尺寸受到它们必须通过的毛细血管的最小直径的限制。因此，如果微粒应当由血流分散在人体中，这种微粒的总直径可以优选低于 2 μ m，更优选低于1. 5 μ m，甚至更优选低于1 μ m。具体实施例涉及提供显著不同磁响应的波谱不同的示踪剂材料的组合，这可以便于区分示踪剂材料。应当指出的是，可以通过如下方式测量两种示踪剂材料是否是“波谱不同的” :a)针对相应的示踪剂材料或材料(A和B)采集MPI谱，b)由基频的3d谐波对所获得的谱进行归一化，和c)对于示踪剂B(A)而言，确认是否存在3倍噪声水平以上的额外的多个谐波。优选地，至少两种波谱不同的示踪剂材料中的至少一种的MPI谱与至少两种波谱不同的示踪剂材料的其他示踪剂材料的MPI谱相比，呈现出在3倍噪声水平以上的至少3 个或至少5个或至少15或至少33个额外的谐波。优选地，对应的信号应当在任何谐波的信号强度中具有10%的差异。本发明的另一实施例涉及一种包括至少两种波谱不同的示踪剂材料的造影剂， 其中，如果对应的波谱不同的示踪剂材料为微粒，至少两种波谱不同的示踪剂材料的微粒尺寸至少为Inm,至少2nm,至少3nm,至少4nm,至少5nm,至少6nm,至少7nm,至少8nm,至少9nm,至少IOnm,至少Ilnm,至少12nm,至少13nm,至少14nm,至少15nm,至少16nm,至少 17nm,至少18nm,至少19nm,至少20nm,至少21nm,至少22nm,至少23nm,至少24nm,至少 25nm,至少沈歷，至少27nm，至少观歷，至少四歷，至少30nm。发明人发现可以利用不同尺
寸的微粒示踪剂材料实现MPI谱响应的所需差异。可以单独使用或组合使用上述实施例以创建优选实施例。示踪剂材料可以包括本领域技术人员所知的任何适当材料。示踪剂材料可以包括磁性材料，优选包括 ^、(:0、Μ、Ζη、Μη等或其化学衍生物。本发明优选考虑的典型衍生物是金属的合金或氧化物，例如狗、&)、附、&1或胞的合金或氧化物或其任何组合。尤其优选的是狗的氧化物，一般表示为!^exOy,例如!^e2O3或狗304。本发明还包含包括铁氧体材料或掺杂材料的示踪剂材料，例如Co、Ni、&i或Mn:Fex0y。适当的示踪剂材料包括市售的Resovist 禾口 Endorem0优选地，示踪剂材料中包括的磁性材料仅包括单个磁畴和/或没有Weiss区域。在一个实施例中，波谱不同的示踪剂材料中的至少一种是仅在定位于或结合到特定材料时才能够被MPI检测到的示踪剂材料。在另一实施例中，波谱不同的示踪剂材料中的至少一种是如果满足特定的物理和/或化学要求就能够被MPI很好地检测到的示踪剂材料。特定物理要求的范例是特定的温度。特定化学要求的范例是特定的PH值或存在特定化合物。这样能够检测到特定材料或检测到满足对应要求的特定区域。可以通过各种方式对要根据本发明使用的示踪剂材料进行修改。这样能够针对特定要求调整示踪剂材料的属性。例如，涂层可以提供对特定环境的抵抗力。例如，在制药意义上可接受的壳体可以防止在人或动物体中使用未修改的示踪剂材料时会发生的副作用。 例如，功能化可能导致修改的示踪剂材料特异性地定位在或结合到特定材料，例如人体中的特定组织。本发明的一个实施例涉及一种具有至少部分包封表面的涂层区域的示踪剂材料。 该涂层可以是生物相容的，即可生物降解的和/或生物稳定的，使得通过组合不同的力，包括来自涂层中离子电荷的静电斥力或位阻防止形成微粒簇。结果，在示踪剂材料制造、存储和使用期间可以保持胶体的稳定性。在另一备选实施例中，可以收集关于检测期间磁性微粒环境的信息。尤其是，例如能够提供涂层区域，使得如果超过磁性微粒环境中的预定义温度，涂层区域除去微粒。本文使用的术语“生物相容”是指这样的特征基于期望的用途，对应标记的材料不会对生物系统造成毒性或损伤效果。本文使用的术语“可生物降解”是指这样的特征可以将物质分解成小单位，这些小单位可以被身体利用和/或可以被肾脏排出。 可生物降解的有机材料的范例是天然或合成聚合物，例如胶原、纤维素、硅酮、聚(α酯)， 诸如聚(乳酸)、聚(羟基乙酸)、聚原酸酯或聚酐。在示范性实施例中，可生物降解的材料包括水凝胶。可以使水凝胶以很宽范围的降解时间发生生物降解，例如，这些降解时间在组织工程学、细胞治疗应用或药用活化剂的控制释放中是有用的。可生物降解的无机材料的范例是基于镁或锌中的至少一种的金属或合金，或包括Mg、Ca、!^e、Zn、Al、W、Ln、Si或Y中的至少一种的合金。还适当的例如是碱土金属氧化物或氢氧化物，诸如氧化镁、氢氧化镁、氧化钙和氢氧化钙或其混合物。在本发明的示范性实施例中，生物相容产品还可以包括无机合成物或有机合成物或混合式无机/有机合成物。
具体实施例涉及药理特性的修改，尤其是利用药理可接受的壳体禁止，例如未修改的示踪剂材料发生副作用。药理可接受的外壳范例包括合成聚合物或共聚物、淀粉或衍生物、右旋糖酐或衍生物、环糊精或衍生物、脂肪酸、多糖、卵磷脂、单、双或三酸甘油酯或衍生物、细胞密封或脂质体密封、尤其是细胞密封或脂质体密封。应当理解，在特定情况下术语“涂层”和“药理可接受的壳体是可以互换的。特定实施例涉及功能化的示踪剂材料，例如，利用一种对检查区域中的靶分子或多个靶分子有反应的靶向配位体。示踪剂材料可以优选在结合到靶分子之后具有降低的旋转运动性，其中，至少一种靶向配位体优选是生物实体，尤其是氨基酸或多肽或核酸，并且其中，靶分子优选是生物学实体，尤其是酶或核酸或抗体。这样的功能化可以用于实现例如示踪剂材料选择性结合到斑块，例如易损斑块(vulnerable plaque)或人体或动物体中的特定器官。另一范例是导致特异性定位于或结合到植入物的功能化。在本发明的语境中， “配位体”是结合到给定物质的物质，其中IC5tl小于10 μ Μ,优选小于1 μ Μ,小于500ηΜ，小于 200ηΜ，小于ΙΟΟηΜ，小于30nM，或小于20nM。在现有技术中，已知有多种方法用于确定配位体与给定物质的结合亲合力(IC5tl或某种其他参数)。这些方法包括，但不限于，ELISA、表面等离子体激元谐振和放射配体结合测定法，例如feizal S.等人在J. Med. Chem. 2002,45 1665-1671中所述的。其他功能化可能主要影响示踪剂材料的更一般性的参数，例如亲水性、亲脂性、疏水性和/或疏脂性。应当理解的是，本领域技术人员知道更多可能的修改，可以为了本发明的目的组合使用所有修改。步骤(iii)和(iv)在下文中将更详细地描述如下步骤(iii)扫描对象以采集信号§和(iv)针对每种示踪剂材料采集系统函数0。也可以参考上文针对标准MPI流程给出的细节和解释。为了执行本发明的方法以在提供波谱不同的磁响应的示踪剂材料之间进行区分或利用本发明的造影剂，可以使用上述标准的MPI设备。换言之，可以根据已知的标准流程测量或检测信号§。本文使用的术语“S”是指跨视场的示踪剂材料的局部浓度分布获得的信号采集。除了根据步骤(iii)的上述对象扫描之外，还要根据步骤(iv)执行“参考扫描”，对象扫描涉及扫描包含本发明的造影剂的对象，本发明的造影剂即提供不同磁响应的至少两种示踪剂材料。根据本发明的方法，要针对步骤(iii)中使用的每种示踪剂材料执行所述参考扫描。 一般而言，参考扫描实现了系统函数0的采集。技术人员公知如何获得所述0。系统函数0 表示MPI扫描器对以类似分步方式跨视场运动的示踪剂材料的点状约束的响应。根据本发明，要确定若干系统函数0Χ。更确切地说，对于步骤(iii)中使用的每种示踪剂材料，必须采集一种系统函数0X。可以针对相应的示踪剂材料一个接一个地执行对应的参考扫描。本文使用的术语“0Χ”是指特定的系统函数，其中，X是指对应的材料。系统函数表示MPI扫描器系统的S (delta)响应，表示填充了跨视场运动的示踪剂材料X的点状对象在扫描器中感生(在频域中)的信号。步骤(ν)在本发明方法的步骤(V)中，进行图像重建。为了根据本发明的方法生成图像重建，将步骤(iv)中获得的系统函数(^^组合成单个矩阵
。优选利用单值分解将根据本发明的这一矩阵倒置。可以根据以下方程从倒置的矩阵确定或导出示踪剂材料的特异性局部浓度分布C = [CaCb...] = S [GaGb...]"1本文使用的术语“0X”是指局部浓度分布，其中，X是指对应的材料。本文使用的术语“0”是指组合了所有不同示踪剂浓度分布的矩阵。所得的重建图像可以是灰度级图像或者可以被显示为色彩图像。灰度级或色彩级可视地表示关于磁性示踪剂材料局部浓度的定量信息。图4中示出了用于对应图像的范例。技术人员知道如何调节适当的图像采集和重建参数，例如视场(FOV)、场梯度、场幅度和用于有或无噪声模型的模拟的归一化参数λ。例如，针对两种造影剂材料的系统函数可以是100 X 100，视场(FOV)为20 X 20mm。用于重建的谐波可以是5000 (每个线圈 2500)。滤波可以基于系统函数的最高平均强度。水平方向上的适当场梯度可以是2. 5T/m。 所使用的场幅度可以是20mT。λ可以在10_22到10_26的范围内。发明人提供的发明构思能够仅利用一种示踪剂材料进行利用常规MPI流程不能实现的测量和诊断流程。由于可以使用根据本发明的示踪剂材料以特别高的空间分辨率检测和定位具体材料，所以在一个实施例中使用它们诊断增生性疾病，尤其是这种疾病的早期。增生性疾病包括例如肿瘤和癌症前期的状况。根据本发明能够诊断的其他疾病包括从包含如下疾病的组中选择的自身免疫性疾病类风湿性关节炎、炎症性肠病、骨关节炎、神经性疼痛、局限性脱发、银屑癣、牛皮癣关节炎、急性胰炎、同种异体移植排斥、过敏症、肺中的变态反应性炎症、多发性硬化、阿尔茨海默病、克罗恩病和系统性红斑狼疮。本发明的一个实施例涉及一种方法，用于利用ΜΡΙ，基于MPI谱响应中的差别，来确定包括至少两种波谱不同的示踪剂材料的被扫描对象中波谱不同的示踪剂材料中的至少一种的局部浓度分布。这样能够考虑到特定示踪剂材料的分布来检查被扫描对象。另一实施例涉及一种方法，其中，该方法包括确定局部浓度分布，该局部浓度分布不包括相对于波谱不同的示踪剂材料中的至少一种的对应局部浓度分布。在本发明的另一实施例中，造影剂包括分散在对象中的至少两种波谱不同的示踪剂材料，其中，至少一种波谱不同的示踪剂材料特异性地定位在或结合到特定材料，并且至少一种波谱不同的示踪剂材料可基于其分布被用作基准点。这样能够检测到特定材料，优选为特定组织，尤其是病理组织，同时对其进行定位。可以将此通过如下方式用于例如定位斑块，像易损斑块组合结合到斑块，例如易损斑块的示踪剂材料与血流中保留的另一种示踪剂材料。如上所述，可以将本发明的造影剂中包含的示踪剂材料用于“主动”和“被动”瞄准，即可以通过例如涂层对示踪剂材料修改，使其特异性地(主动)结合到目标区域或可以不修改加以利用以进行被动瞄准。在又一实施例中，造影剂包括至少两种波谱不同的示踪剂材料，其中，至少一种波谱不同的示踪剂材料分散在对象中，并且至少一种波谱不同的示踪剂材料固定到装置上或形成装置，尤其是医学装置。这样能够例如定位医学装置，像胶囊、植入物或医学工具的位置，因此可以将MPI获得的信息用于非侵入性介入。例如，通过组合植入物，像导管，其包括波谱不同的示踪剂材料中的至少一种和至少一种定位在或结合到周围和/或相邻材料，向循环的血液中的波谱不同的示踪剂材料。
本发明的方法不仅能够诊断癌症和心血管(CV)疾病，并且还可以用于导管、支架和其他人工构造和装置的可视化。根据本发明的另一实施例，提供了一种存储了程序单元的计算机可读介质，所述程序单元在由处理单元执行时，适于执行本文所描述的本发明方法中的任一种。本发明还涉及执行上述方法和/或其实施例的计算机程序。尤其是其涉及存储有程序单元的计算机可读介质，所述程序单元在由处理单元执行时，适于执行上述方法。在结合单数名词使用不定冠词或定冠词时，例如“一”、“一个”、“该”，除非特别另行指出，这包括多个那一名词。本文使用的术语“包括”不应被解释为限于其后列出的模块，不排除其他元件或步
马聚ο必须理解，可以选择一个特定实施例、多个实施例的组合或者甚至所有实施例的组合，以实现特定的优选实施例，除非明显不能组合特定实施例。在这种情况下，技术人员可以使用相互排斥的实施例的任一个，其中，可以选择这些尤其优选实施例的每个。此外， 应当理解，在互不相同的从属权利要求中列举特定手段的简单事实并不表示不能有利地使用这些手段的组合。还应当理解，尽管已经参考其具体实施例详细描述了本发明，应当指出，上述实施例应被视为例示性或示范性的而非限制性的；本发明不限于公开的实施例。通过研究公开和所附权利要求，本领域技术人员在实践请求保护的本发明时能够理解和实现所公开实施例的变化。范例对比范例利用30nm的磁性氧化铁微粒进行模拟研究以确定磁性氧化铁微粒的局部浓度分布在这种图像模拟研究中，使用利用一种示踪剂材料的典型MPI方法来确定30nm磁性氧化铁微粒的局部浓度分布。图3中示出了 2D对象和重建的MPI图像。模拟参数为对象每个特性(“P”)由8个直径为Imm的圆柱形成在模型中没有噪声的情况下执行模拟系统函数100X 100，视场(FOV)为 2OX2Ctoim用于重建的谐函数5000 (每个线圈2500)(基于系统函数的最高平均强度进行滤波)场梯度2. 5T/m (水平方向)场幅度20mTλ = 10-25。范例1 利用30nm和40nm的磁性氧化铁微粒进行模拟研究以确定磁性氧化铁微粒的局部浓度分布在这种图像模拟研究中，包括两种微粒直径为30nm和40nm的由朗之万 (Langevin)函数描述的微粒，其中，利用本发明的方法处理采集的数据。图4中示出了 2D 对象和重建的MPI图像。根据前述规格标记局部浓度分布和系统函数，其中，索引30和40 表示相应微粒的尺寸。可以利用下式计算信号
其中，[....]代表沿位置i的方向的链状结合。对于系统函数，使用分立的位置 i = 100X100。考虑的谱分量数量为5000(同样的分量用于两个矩阵)，其中，矩阵03。和
尺寸为10000 X 5000，单个矩阵[&0 04Q]从而具有20000 X 5000的大小并且§的长度为 5000。由下式执行
(长度为20000的矢量)的重建S [G30 G40]"1 = [C30 C40],其中，利用SVD执行倒置。模拟参数与比较例相同。
权利要求
1.一种造影剂，包括适用于磁性微粒成像(MPI)的至少两种不同的示踪剂材料，其中， 所述示踪剂材料提供不同的MPI谱响应。
2.根据权利要求1所述的造影剂，其中，所述至少两种不同的示踪剂材料中的至少一种包含在医学装置中。
3.根据权利要求2所述的造影剂，其中，所述医学装置是从包括植入物、胶囊、片剂和医学工具的组中选择的。
4.根据前述权利要求中的任一项所述的造影剂，其中，所述至少两种不同的示踪剂材料中的至少一种特异性地定位在或结合到特定材料，优选定位在或结合到特定组织。
5.根据前述权利要求中的任一项所述的造影剂，其中，所述至少两种不同的示踪剂材料是微粒形式的，并且所述至少两种不同的示踪剂材料的平均微粒尺寸相差至少lOnm。
6.根据前述权利要求中的任一项所述的造影剂，其中，所述至少两种波谱不同的示踪剂材料中的至少一种的MPI谱与所述至少两种波谱不同的示踪剂材料中的其他示踪剂材料的MPI谱相比，呈现出在三倍噪声水平以上的至少3个或至少5个或至少15个或至少33 个额外的谐波。
7.根据前述权利要求中的任一项所述的造影剂，其中，所述至少两种不同的示踪剂材料中的至少一种是氧化铁材料，优选是微粒氧化铁材料。
8.将根据权利要求1到7中的任一项所述的造影剂用于对通过提供不同的MPI谱响应的至少两种示踪剂材料进行造影的不同材料或对象进行可视化或区分。
9.一种通过磁性微粒成像(MPI)在至少两种不同的示踪剂材料之间进行区分的方法， 其中，利用提供不同的MPI谱响应的至少两种示踪剂材料执行磁性微粒成像过程。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述方法至少包括如下步骤(i)提供所述至少两种不同的示踪剂材料；( )向对象递送所述示踪剂材料；(iii)扫描所述对象以采集信号(iv)采集针对每种示踪剂材料X的系统函数以及(ν)重建图像。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，步骤(ν)涉及将相应的系统函数(^^组合到单个矩阵
中并将这一矩阵倒置以获得...γ1。
12.根据权利要求10或11所述的方法，其中，步骤(ν)涉及利用如下方程确定所述局部浓度分布/V/V/V/V/V/V1c = [ca cb ...] = s [ga gb …]，其中，0是矩阵，其组合了在所述对象中检测到的相应示踪剂材料X的所有不同局部浓度分布 χ。
13.根据权利要求9到12所述的方法，其中，将所述至少两种不同的示踪剂材料包括在根据权利要求1到7中的任一项所述的造影剂中。
14.一种存储有程序单元的计算机可读介质，所述程序单元在由处理单元执行时，适于执行根据权利要求9到13中的任一项所述的方法。
全文摘要
本发明涉及基于示踪剂材料MPI谱响应的差异通过磁性微粒成像(MPI)来区分波谱不同的示踪剂材料。
文档编号A61B5/05GK102573624SQ201080045815
公开日2012年7月11日 申请日期2010年10月11日 优先权日2009年10月15日
发明者D·马尔科夫, P·L·E·M·帕芒斯 申请人:皇家飞利浦电子股份有限公司