专利名称：组织蛋白酶c抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及为组织蛋白酶C抑制剂的某些4-氨基-2- 丁烯酰胺类化合物，含有这些化合物的药物组合物，以及它们在治疗由组织蛋白酶C所介导的疾病如慢性阻塞性肺病中的用途。
背景技术：
组织蛋白酶是包括在半胱氨酸蛋白酶中的木瓜蛋白酶超家族中的酶家族。组织蛋白酶B、C、F、H、K、L、S、V和X已经在科学文献中描述。组织蛋白酶C在文献中也称为ニ肽基肽酶I或"DPPI “。最近公开的大量研究开始描述了组织蛋白酶C在某些炎性过程中所起的作用。參见例如 Adkison 等人，The Journal of Clinical Investigation 109 :363-371 (2002)； Tran 等人，Archives of Biochemistry and Biophysics 403 160-170(2002) ；Thiele 等人，The Journal of Immunology 158 :5200-5210(1997) ；Bidere 等人，The Journal of Biological Chemistry 277 :32339-32347(2002) ；Mabee 等 K, The Journal of Immunology 160 :5880-5885 ;McGuire等人，The Journal of Biological Chemistry,268 2458-2467 ；和Paris等人，FEBS Letters 369 :3洸_330 (19卯)。由这些研究可知，似乎组织蛋白酶C与某些丝氨酸蛋白酶共同表达在颗粒(granules)中，并且作用于这些蛋白酶的原形式(pro-forms)至活性形式的过程，然后从所述募集到炎症位置的炎症細胞的颗粒中释放。一旦被激活，这些蛋白酶具有许多作用，包括各种细胞外基质组分的降解，其可扩大组织损伤和慢性炎症。例如，慢性阻塞性肺病(“COPD“)是其中组织蛋白酶C似乎起作用的慢性炎性疾病。慢性支气管炎和肺气肿通常一起发生在COPD患者中。慢性支气管炎的一般特征在于慢性痰咳，然而肺气肿的一般特征在于终末细支气管的远端气腔的持久扩大和气道壁破坏。吸畑是发展COPD的重要危险因素。暴露于香烟烟雾和其他有毒颗粒和气体中可导致肺的慢性炎症。响应于该暴露，炎症細胞例如CD8+T細胞、巨噬细胞和中性白細胞募集到该区域。这些募集的炎症细胞释放蛋白酶，认为它们在疾病病因学中通过大量机制起主要作用。认为蛋白酶涉及包括以下酶的过程所有都是从中性白細胞中释放出来的丝氨酸蛋白酶、嗜中性粒细胞弹性蛋白酶(“NE")、组织蛋白酶G和蛋白水解酶3;从细胞毒素T 細胞或天然杀伤细胞中释放出来的粒酶A和B ；和从肥大細胞中释放出来的类糜蛋白酶。組织蛋白酶C似乎涉及激活所有这些酶。类风湿性关节炎(“RA")是另ー种慢性炎性疾病，其中组织蛋白酶C可能起作用。中性白細胞募集到关节炎症的位置，并释放组织蛋白酶G、NE和蛋白水解酶3，认为它们部分地是伴随有RA的软骨破坏的原因(Hu，Y. and Pham，C. Τ. (2005)Arthritis Rheum 52 2553-2558).组织蛋白酶C可起作用的其他病症包括骨关节炎、哮喘和多发性硬化。參见例如 Matsui, K. ；Yuyama, N. ；Akaiwa, M. ；Yoshida, N. L. ；Maeda, M. ；Sugita, Y.；Izuhara, K. , Identification οι an alternative splicing variant 01 cathepsm C/ dipeptidyl-peptidase I (组织蛋白酶C/ニ肽基肽酶I的另ー种剪接变体的鉴定)， Gene. 293(1-2)ト7，2002Jun 26 ；ffolters, P. J. ；Laig-ffebster, M. ；Caughey，G. H.， Dipeptidyl peptidase I cleaves matrix-associated proteins and is expressed mainly by mast cells in normal dog airways(ニ肽基肽酶I裂解基质相关的蛋白质和主要由正常狗气道的肥大细胞表达)，American Journal of Respiratory Cell & Molecular Biology. 22(2) : 183-90，2000。治疗这些病症的ー种方法是抑制炎症过程中所涉及的丝氨酸蛋白酶的活性，特别是NE活性。參见例如OtAayashi，“用于COPD治疗的嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制 ^rLl“ (〃 Neutrophil elastase inhibitors as treatment for COPD" ), Expert Opin. Investig. Drugs 11(7) =965-980(2002) ；Shapiro,“嗜中性粒细胞弹性蛋白酶病理清除 ^lJj ^ ^ (Neutrophil Elastase :Path Clearer, Pathogen Killer, or Just Pathologic ？ )" , Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 26 :266-268 (2002) 考虑到组织蛋白酶 C在活化某些丝氨酸蛋白酶，特别是NE中所起的作用，希望能制备抑制其活性的化合物，从而可以抑制丝氨酸蛋白酶的活性。因此，需要确定能抑制组织蛋白酶C的化合物，其可用于治疗由组织蛋白酶C介导的各种病症。组织蛋白酶C的其他活性也可能与疾病病因学有关。已证实组织蛋白酶C通过未清楚阐明的机理在主动脉瘤的发展过程中嗜中性粒细胞迁移中起作用(Pagan0，M.B.等人.(2007)PNAS 104 =2855-2860) 0因此，涉及嗜中性粒細胞迁移以及蛋白水解酶释放的疾病过程可通过抑制组织蛋白酶C来调节。而且，组织蛋白酶C在肺上皮細胞中高度表达， 还未验证其对其他酶的加工是否可能起作用。已报道组织蛋白酶C可分解血管舒缓素-4， 认为其在牙釉质化脓(maturation)中起作用(Tye, C. E.等人· (2009) J. Dental Res. 88 323-327)。最后，组织蛋白酶C本身从细胞中释放出来，并在基质蛋白的降解中可能起直接的作用。发明概述本发明涉及根据式(I)的新的化合物或其药学上可接受的盐
权利要求
1.根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
2.根据权利要求1的化合物或其盐，其中R1选自(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C7-C9) 双环烷基、杂环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C2)烷基、苯基、杂芳基和苯基(C1-C2)烷基；其中任何环烷基或杂环烷基任选独立地被下列基团取代一次至两次(C1-C4)烷基、-CF3、羟基或(C1-C4)烷氧基，并且其中任何苯基或杂芳基任选独立地被下列基团取代一次至两次卤素、(C1-C4)烷基、-CF3、氰基、-CO2 (C1-C4)烷基、羟基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷硫基-。
3.根据权利要求1-2中任ー项的化合物或其盐，其中R1为任选独立地被下列基团取代一次至两次的苯基卤素、(C1-C4)烷基、-CF3、氰基、-CO2 (C1-C4)烷基、羟基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷硫基-。
4.根据权利要求1-3中任ー项的化合物或其盐，其中R2为氢或甲基。
5.根据权利要求1的化合物或其盐，其中R1和R2与它们相连的氮一起形成5-至7-元饱和的或不饱和的环，该环任选含有一个为氧、氮或硫的其他的杂原子；其中所述环任选与 (C3-C8)环烷基环、杂环烷基环、芳环或杂芳环稠合。
6.根据权利要求1的化合物或其盐，其中R1和R2与它们相连的氮一起形成5-至6-元饱和的或不饱和的环，其任选与苯基稠合。
7.根据权利要求1-6中任ー项的化合物或其盐，其中R3为氢、(C1-C6)烷基、卤代 (C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷基或苯基(C1-C4)烷基；其中苯基 (C1-C4)烷基中的苯基任选独立地被下列基团取代一至三次卤素、(C1-C4)烷基或-CF3。
8.根据权利要求1-6中任ー项的化合物或其盐，其中R3为(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基(Cl-C2) 烷基。
9.根据权利要求1-8中任ー项的化合物或其盐，其中R4为氢、(C1-C4)烷基、(C3-C5)环烷基或杂芳基(C1-C2)烷基；其中所述杂芳基(C1-C2)烷基中的杂芳基为含有ー个为氧或硫的杂原子且任选含有ー个或两个氮原子的5-元芳环。
10.根据权利要求1-8中任ー项的化合物或其盐，其中R4为(C1-C4)烷基、(C3-C5)环烷基或噻吩基(C1-C2)烷基。
11.根据权利要求1-8中任ー项的化合物或其盐，其中R4为甲基、乙基、异丙基、环戊基或2-噻吩基甲基。
12.根据权利要求1-11中任ー项的化合物或其盐，其中R5为氢。
13.根据权利要求1-8中任ー项的化合物或其盐，其中R4和R5与它们相连的原子一起形成4-至6-元饱和的环，该环任选独立地被下列基团取代一次或两次卤素、ィら、氰基、(C1-C4)烷基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、((C1-C4)烧基)((C「C4)烷基)氨基、羟基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷硫基-;其中所述环任选与(C3-C5)环烷基环稠合。
14.根据权利要求1-8中任ー项的化合物或其盐，其中R4和R5与它们相连的原子一起形成4-至6-元饱和的环，该环任选独立地被下列基团取代一次或两次卤素、ィら、氰基、 甲基、氨基、羟基、甲氧基或甲硫基-；其中所述环任选与环丙基环稠合。
15.根据权利要求1-8中任ー项的化合物或其盐，其中R4和R5与它们相连的原子一起形成4-至6-元饱和的环，该环任选被下列基团取代F、C1、-CF3、氰基、甲基、甲氧基或甲硫基 _ ο
16.根据权利要求1-8中任ー项的化合物或其盐，其中R4和R5与它们相连的原子一起形成4-至6-元饱和的环，该环任选被F取代。
17.根据权利要求1的化合物或其盐，其中R1和R2各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C7-C9)双环烷基、杂环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基、苯基、杂芳基、苯基(C1-C4)烷基和杂芳基(C1-C4)烷基；其中任何(C1-C6)烷基任选独立地被下列基团取代一至三次(C3-C6)环烷基、ィら、氰基、-CO2 (C1-C4)烷基、羟基或(C1-C4)烷氧基；并且其中任何环烷基、双环烷基或杂环烷基任选独立地被下列基团取代一至三次 (C1-C4)烷基、-CF3、氰基、-CO2(C1-C4)烷基、羟基、(C1-C4)烷氧基、苯基或苯基(C1-C2)烷基；其中所述苯基或苯基(C1-C2)烷基中的苯基任选独立地被下列基团取代一至三次卤素、-CF3、(C1-C4)烷基、羟基或(C1-C4)烷氧基；并且其中任何苯基或杂芳基任选独立地被下列基团取代一至三次卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、-CF3、氰基、-CO2 (C1-C4)烷基、-SO2 (C1-C4)烷基、羟基、(C1-C4)烷氧基、 苯基、杂芳基、苯基(C1-C2)烷基或杂芳基(C1-C2)烷基；其中所述苯基、杂芳基、苯基(C1-C2)烷基或杂芳基(C1-C2)烷基中的任何苯基或杂芳基任选独立地被下列基团取代一至三次卤素、-CF3或(C1-C4)烷基；并且其中任何(C3-C6)环烷基任选独立地被下列基团取代一至三次(C1-C4)烷基、苯基或杂芳基；其中所述苯基或杂芳基任选独立地被下列基团取代一至三次卤素、-CF3或(C1-C4)烷基；或者R1和R2与它们相连的氮一起形成5-至6-元饱和的或不饱和的环，该环任选与苯基稠合；或者R1和R2与它们相连的氮一起形成7-至9-元桥连双环体系，其任选与苯基稠合； R3为苯基(C1-C4)烷基；其中所述苯基任选独立地被下列基团取代一次至两次卤素、 (C1-C4)烷基或-CF3 ；R4为(C1-C4)烷基或噻吩基(C1-C2)烷基；和R5为氢。
18.根据权利要求1的化合物或其盐，其中R1选自(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C7-C9)双环烷基、杂环烷基、(C3-C7)环烷基 (C1-C2)烷基、苯基、杂芳基和苯基(C1-C2)烷基；其中任何环烷基或杂环烷基任选独立地被下列基团取代一至两次(C1-C4)烷基、-CF3、羟基或(C1-C4)烷氧基，并其中任何苯基或杂芳基任选独立地被下列基团取代一至两次卤素、(C1-C4)烷基、-CF3、氰基、-CO2 (C1-C4)烷基、 羟基或(C1-C4)烷氧基； R2为氢或(C1-C4)烷基； R3为苯乙基；R4为甲基、乙基、异丙基或2-噻吩基甲基；和R5为氢。
19.根据权利要求1的化合物或其盐，其中R1和R2与它们相连的氮一起形成5-至6-元饱和的或不饱和的环，其任选与苯基稠合；R3为(C1-C6)烷基；和R4 和 R5 —起代表-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。
20.根据权利要求1的化合物或其盐，其中R1和R2与它们相连的氮一起形成2，3- ニ氢-IH-吲哚-1-基； R3为(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基(C1-C2)烷基；和R4和R5与它们相连的原子一起形成4-至6-元饱和的环，该环任选被下列基团取代 F、Cl、-CF3、氰基、甲基、甲氧基或甲硫基_。
21.根据权利要求1的化合物或其盐，其中R1为任选独立地被下列基团取代一次至两次的杂芳基卤素、(C1-C4)烷基、ィら、氰基、-CO2(C1-C4)烷基、羟基或(C1-C4)烷氧基；其中所述杂芳基选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基ブ恶唑基、异’恶唑基プ恶ニ唑基、噻ニ唑基和异噻唑基；R2为氢或甲基；R3为(C1-C6)烷基；和R4 和 R5 —起代表-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。
22.根据权利要求1的化合物或其盐，其中R1为任选被下列基团取代的噻ニ唑基卤素、(C1-C4)烷基、-CF3、(C3-C6)环烷基、苯基、 氰基、-CO2(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；其中所述(C3-C6)环烷基任选被(C1-C4)烷基所取代；R2为氢或甲基；R3为(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基(C1-C2)烷基；和R4和R5与它们相连的原子一起形成4-至6-元饱和的环，该环任选被下列基团取代 F、Cl、-CF3、氰基、甲基、甲氧基或甲硫基_。
23.根据权利要求1的化合物或其盐，其中R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、仲丁基、叔丁基、环戊基、3-羟基环戊基、环己基、2-甲基环己基、4-羟基环己基、环庚基、双环[2. 2. 1]庚-2-基、四氢-3-呋喃基、四氢-2H-吡喃-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基、1-甲基-3-哌啶基、1-甲基-4-哌啶基、苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3-羧基甲基苯基、4-羧基甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-吡啶基、IH-吡唑-4-基、1，3_噻唑-2-基、环己基甲基、苄基、5-(1-甲基环丁基)-1，3，4-噻ニ唑-2-基或5-(三氟甲基)-1，3，4-噻ニ唑-2-基； R2为氢或甲基；或者R1和R2与它们相连的氮一起形成哌啶-1-基、IH-吲哚-1-基、2，3- ニ氢-IH-吲哚-1-基、1，3_ ニ氢-2H-异吲哚-2-基或11-氮杂三环[6. 2. 1. O2'7]ィ^一碳-2，4，6-三烯-11-基；R3为乙基、异丁基、仲丁基、环丙基甲基或苯乙基； R4为甲基、乙基、异丙基、环戊基或2-噻吩基甲基； R5为氢;或者 R4 和 R5 —起代表-CH2CH2-、XH2CHF CH2-或-CH2CH2CH2CH2-。
24.化合物，其为(2E, 4S) -4- (L-丙氨酰氨基)-6-苯基-N-(苯基甲基)-2-己烯酰胺；(2E, 4S) -4- (L-丙氨酰氨基)-N-甲基-6-苯基-2-己烯酰胺；(2E, 4S) -4- (L-丙氨酰氨基)-N，N- ニ甲基-6-苯基-2-己烯酰胺；N1-[ (IS, 2E) -4-氧代-1-(2-苯基乙基)-4-(1-哌啶基)-2- 丁烯-ト基]-L-丙氨酰胺；3- {[ (2E，4S) -4- (L-丙氨酰氨基)-6-苯基-2-己烯酰基]氨基}苯甲酸甲酷；(2E,4S)ベ(L-丙氨酰氨基)·-N-[2-(甲氧基)苯基]-6-苯基-2-己烯酰胺；(2E,4S)ベI- (L-丙氨酰氨基)·-6-苯基-N-I，3-噻唑-2-基-2-己烯酰胺；(2E,4S)ベI- (L-丙氨酰氨基)·-6-苯基-N-[3-(三氟甲基)苯基]-2-己烯酰胺(2E,4S)ベI- (L-丙氨酰氨基)·-N-甲基-N，6- ニ苯基-2-己烯酰胺；(2E,4S)ベI- (L-丙氨酰氨基)·-6-苯基-N-W-(三氟甲基)苯基]-2-己烯酰胺4- {[ (2E，4S) -4- (L-丙氨酰氨基)-6-苯基-2-己烯酰基]氨基}苯甲酸甲酷； (2E, 4S) -4- (L-丙氨酰氨基)-N-环己基-N-甲基-6-苯基-2-己烯酰胺； (2E, 4S) -4- (L-丙氨酰氨基)-N- [ (1R，3S) -3-羟基环戊基]_6_苯基-2-己烯酰胺； (2E，4S)-4-(L-丙氨酰氨基)-N-[(lS，4R)-双环[2. 2. 1]庚-2-基]-6-苯基-2-己烯酰胺；N1-[ (IS, 2E) -4-(IH-吲哚-1-基)-4-氧代-ト(2-苯基乙基)_2_ 丁烯-ト基]-L-丙氨酰胺；(2E,4S)ベ(L-丙氨酰氨基-N-[3-(甲氧基)苯基]-6-苯基-2-己烯酰胺；(2E,4S)ベI- (L-丙氨酰氨基-N-环己基-6-苯基-2-己烯酰胺；(2E,4S)ベI- (L-丙氨酰氨基-6-苯基-N-3-吡啶基-2-己烯酰胺；(2E,4S)ベI- (L-丙氨酰氨基-6-苯基-N-IH-吡唑-4-基-2-己烯酰胺；(2E,4S)ベI- (L-丙氨酰氨基-6-苯基-N-丙基-2-己烯酰胺；(2E,4S)ベI- (L-丙氨酰氨基-N-(1，1- ニ甲基乙基)-6-苯基-2-己烯酰胺；(2E,4S)ベI- (L-丙氨酰氨基-N-环戊基-6-苯基-2-己烯酰胺；(2E,4S)ベI- (L-丙氨酰氨基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-6-苯基-2-己烯酰胺；(2E,4S)ベI- (L-丙氨酰氨基-6-苯基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-己烯酰胺(2E,4S)ベI- (L-丙氨酰氨基-N-(环己基甲基)-6-苯基-2-己烯酰胺；(2E,4S)ベI- (L-丙氨酰氨基-N-(1-甲基乙基)-6-苯基-2-己烯酰胺；(2E,4S)ベI- (L-丙氨酰氨基-N-环庚基-6-苯基-2-己烯酰胺；(2E,4S)ベI- (L-丙氨酰氨基-N-乙基-6-苯基-2-己烯酰胺；(2E，4S) -4- (L-丙氨酰氨基)-N- [ (1R，4S)-双环[2. 2. 1]庚-2-基]-6-苯基-2-己烯酰胺；(2E, 4S) -4- (L-丙氨酰氨基)-N- (1-甲基丙基)_6_苯基-2-己烯酰胺； (2E, 4S) -4- (L-丙氨酰氨基)-N- (2-甲基环己基)_6_苯基-2-己烯酰胺； (2E, 4S) -4- (L-丙氨酰氨基)-N- (4-羟基环己基)-6-苯基-2-己烯酰胺； (2E, 4S) -4- (L-丙氨酰氨基)-6-苯基-N-(四氢-3-呋喃基)-2-己烯酰胺； (2E, 4S) -4- (L-丙氨酰氨基)-6-苯基-N-(四氢-2H-吡喃-3-基)-2-己烯酰胺； (2E, 4S) -4- (L-丙氨酰氨基)-N- (1-甲基-3-哌啶基)-6-苯基-2-己烯酰胺； (2E, 4S) -4- (L-丙氨酰氨基)-N- [ (1S，3 -3-羟基环戊基]_6_苯基-2-己烯酰胺；N1-[(lS，2m-4-(l，3- ニ 氢-2H-异吲哚-2-基)+乙基-4-氧代-2-烯-1-基]-L-丙氨酰胺；N1-{(1S,2E)-4-[(lR,8S)-ll-氮杂三环W,.2. 1. O2''']十一碳-2,4,6-烯-11-基]-1-[(1S)-1-甲基丙基]-4-氧代--2- 丁烯-ト基}-L-丙氨酰胺；N1-{(15，2幻-4-(1，3-ニ氢-2!1-异吲哚-2--基)-1-[(IS)-I--甲基丙基]-4-氧代-2-烯-1-基}-L-丙氨酰胺；(2E，4 -4-(L-丙氨酰氨基)-6-甲基-N-W-(甲氧基)苯基]-2-庚烯酰胺； N1- [ (1S，2 -4- (1，3- ニ氢-2H-异吲哚-2-基)-1_ O-甲基丙基)_4_ 氧代-2- 丁烯-1-基]-L-丙氨酰胺；(2E, 4S) -N-[4-(甲氧基)苯基]-6-苯基-4-{[3-(2-噻吩基)-L-丙氨酰]氨基} -2-己烯酰胺；(2E，4 -4-{[(2S)-2-氨基丁酰基]氨基}-N-[4-(甲氧基)苯基]-6-苯基-2-己烯酰胺；(2E，4S) -6-苯基-N-丙基-4- {[3- (2-噻吩基)-L-丙氨酰]氨基} -2-己烯酰胺； (2E，4S)-4-{[(2S)-2-氨基丁酰基]氨基}-Ν_[5_(1_ 甲基环丁基)-1，3，4-噻ニ 唑-2-基]-6-苯基-2-己烯酰胺；(2S)-N-[(lS,2E)-4-{[4-(甲氧基)苯基]氨基}-4-氧代-1-(2-苯基乙基)-2-丁烯-1-基]-2-氮杂环丁烷甲酰胺；(2E，4S)-4-{[^5)-2-氨基-2-环戊基乙酰基]氨基}-Nイ4-(甲氧基)苯基]-6-苯基-2-己烯酰胺；(2E,4S)-N-[4-(甲氧基)苯基]-6-苯基-4-(L-缬氨酰基氨基)-2-己烯酰胺； (2E，4 -4-(L-丙氨酰氨基)-N-W-(甲氧基)苯基]-6-苯基-2-己烯酰胺； が-[(15，2幻-4-[(11 ，85)-11-氮杂三环[6. 2. 1. O2’7]十一碳 _2，4，6_ 三烯-11-基]-4-氧代-1- (2-苯基乙基)-2- 丁烯-1-基]-L-丙氨酰胺；(25)-2-氨基-か[(15，2幻-4-[(11 ，85)-11-氮杂三环[6. 2. 1. O2'7] -j^一碳-2，4，6-三烯-11-基]-4-氧代-1- (2-苯基乙基)-2- 丁烯-1-基]丁酰胺；(2S) -N-[ (IS, 2E) -4-{[5-(1-甲基-ト苯基乙基)-1，3，4-噻ニ唑-2-基]氨基} -4-氧代-1- (2-苯基乙基)-2- 丁烯-1-基]-2-哌啶甲酰胺；(2S) -N- [ (3S，4E) -6- (2，3- ニ氢-IH-吲哚-ト基)-6-氧代-ト苯基己-4-烯-3-基] 氮杂环丁烷-2-甲酰胺；OS)-N-[(3S，4m-6-(l，3- ニ 氢-2H-异吲哚-2-基)-6-氧代-1_ 苯基己-4-烯-3-基]氮杂环丁烷-2-甲酰胺；(2E，4S) -4- {[ (2S) -2-氨基-2-环丙基乙酰基]氨基} -N- (4-甲氧基苯基)-6-苯基己-2-烯酰胺；(2S) -2-氨基-2-环戊基-N- [ (3S，4E) -6- (2，3- ニ氢-IH-吲哚-1-基)-6-氧代-1-苯基己-4-烯-3-基]乙酰胺；(2S) -2-氨基-2-环戊基-N- [ (3S，4E) -6- (1，3- ニ氢-2H-异吲哚-2-基)-6-氧代-1-苯基己-4-烯-3-基]乙酰胺；(2S)-2-氨基-N-[(3S,4E)-6-(2,3- ニ 氢-IH-吲哚-ト基)-6-氧代-ト苯基己-4-烯-3-基]丁酰胺；N- [ (3S，4E) -6- (2，3- ニ氢-IH-吲哚-ト基)-6-氧代-ト苯基己~4~烯-3-基]-3-噻吩-2-基-L-丙氨酰胺；N-[(3S，4E)-6-(l，3- ニ 氢-2H-异吲哚-2-基)-6-氧代-1_ 苯基己-4-烯-3-基]-L-异亮氨酰胺；N-[(3S，4E)-6-(l，3- ニ 氢-2H-异吲哚-2-基)-6-氧代-1_ 苯基己-4-烯-3-基]-L-别异亮氨酰胺；N-[(3S，4E)-6-(l，3- ニ 氢-2H-异吲哚-2-基)-6-氧代-1-苯基己-4-烯-3-基]-3-甲基-L-缬氨酰胺；OS)-N-[(3S，4m-6-(l，3- ニ 氢-2H-异吲哚-2-基)-6-氧代-1_ 苯基己-4-烯-3-基]哌啶-2-甲酰胺；N-[(3S，4m-6-(l，3- ニ 氢-2H-异吲哚-2-基)-6-氧代-1_ 苯基己-4-烯-3-基]-L-脯氨酰胺；OS)-N-[(3S，4m-6-(l，3- ニ 氢-2H-异吲哚-2-基)-6-氧代-1_ 苯基己-4-烯-3-基]-2-(甲基氨基)丁酰胺；(2S) -N- [ (3S，4E) -6-氧代-ト苯基-6- {[5-(三氟甲基)-1,3,4-噻ニ唑 _2_ 基]氨基}己-4-烯-3-基]哌啶-2-甲酰胺；(2S) -N- {(3S，4E) -6- [ (5-甲基-1，3，4-噻ニ唑-2-基)氨基]-6-氧代-ト苯基己-4-烯-3-基}哌啶-2-甲酰胺；(2S) -N- {(3S，4E) -6- [ (5-乙基-1，3，4-噻ニ唑-2-基)氨基]-6-氧代-ト苯基己-4-烯-3-基}哌啶-2-甲酰胺；(2S) -N- {(3S，4E) -6- [ (5-叔丁基-1，3，4-噻ニ唑-2-基)氨基]-6-氧代-1-苯基己-4-烯-3-基}哌啶-2-甲酰胺；(2S)-N-[ (3S，4E)-6-{[5-(甲硫基)-1,3,4-噻ニ唑-2-基]氨基}-6-氧代-ト苯基己-4-烯-3-基]哌啶-2-甲酰胺；(2S)-N-{(3S，4E)-6-氧代-1-苯基-6-[(5-苯基-1，3，4-噻ニ唑-2-基)氨基] 己-4-烯-3-基}哌啶-2-甲酰胺；(2S)-N-[ (3S，4E)-6-{[5-(4-溴苯基)-1,3,4-噻ニ唑-2-基]氨基}-6-氧代-ト苯基己-4-烯-3-基]哌啶-2-甲酰胺；(2S)-N-[ (3S，4E)-6-{[5-(4-氟苯基)-1,3,4-噻ニ唑-2-基]氨基}-6-氧代-ト苯基己-4-烯-3-基]哌啶-2-甲酰胺；(2S)-N-{(3S,4E)-6-[(5-环丙基-1,3,4-噻ニ唑-2-基)氨基]_6_氧代-ト苯基己-4-烯-3-基}哌啶-2-甲酰胺；(2S) -N- [ (3S，4E) -6-氧代-ト苯基-6- {[5-(丙-2-基)-1，3，4-噻ニ唑-2-基]氨基}己-4-烯-3-基]哌啶-2-甲酰胺；(2S) -N- {(3S，4E) -6- [ (5-苄基-1，3，4-噻ニ唑-2-基)氨基]-6-氧代-ト苯基己-4-烯-3-基}哌啶-2-甲酰胺；(2S) -N- [ (3S，4E) -6-氧代-ト苯基-6- {[5- (2-苯基乙基)-1,3,4-噻ニ唑 _2_ 基]氨基}己-4-烯-3-基]哌啶-2-甲酰胺；(2S) -N- {(3S，4E) -6- [ (5-环己基-1，3，4-噻ニ唑-2-基)氨基]-6-氧代-1-苯基己-4-烯-3-基}哌啶-2-甲酰胺；(2S) -2-氨基-2-环丙基-N- [ (3S，4E) -6- (2，3- ニ氢-IH-吲哚-1-基)~6~ 氧代-1-苯基己-4-烯-3-基]乙酰胺；(2S) -2-氨基-2-环丙基-N- [ (3S，4E) -6- (1，3- ニ氢-2H-异吲哚-2-基)-6-氧代-1-苯基己-4-烯-3-基]乙酰胺；N-[(3S，4m-6-(l，3- ニ 氢-2H-异吲哚-2-基)-6-氧代-1_ 苯基己-4-烯-3-基]-L-缬氨酰胺；(1R, 2S, 5S) -N-[ (3S, 4E) -6- (2, 3- ニ 氢-IH- ロ引哚-ト基)-6-氧代-ト苯基己-4-烯-3-基]-3-氮杂双环[3. 1. 0]己烷-2-甲酰胺；(IS, 2R, 5R) -N-[ (3S, 4E) -6- (2, 3- ニ 氢-IH- ロ引哚-ト基)-6-氧代-ト苯基己-4-烯-3-基]-3-氮杂双环[3. 1. 0]己烷-2-甲酰胺；N- [ (3S，4E) -6- (2，3- ニ氢-IH-吲哚-ト基)~6~氧代-ト苯基己-4-烯-3-基]-L-缬氨酰胺；(2E，4S) -N-甲基-6-苯基-N- [5-(三氟甲基)-1，3，4-噻ニ唑-2-基]-4- (L-缬氨酰基氨基)己-2-烯酰胺；(2E，4S) -6-苯基-N- [5-(三氟甲基)-1，3，4-噻ニ唑-2-基]-4- (L-缬氨酰基氨基) 己-2-烯酰胺；(2S) -N- [ (3S，4E) -6-氧代-ト苯基-6- {[5-(三氟甲基)-1，3，4-噻ニ 唑 _2_ 基]氨基}己-4-烯-3-基]氮杂环丁烷-2-甲酰胺；(2S)-N-[(3S，4E)-6-{甲基[5-(三氟甲基)-1，3，4-噻ニ唑-2-基]氨基}-6-氧代-1-苯基己-4-烯-3-基]氮杂环丁烷-2-甲酰胺；(2S) -N- [ (3S，4E) -6- (2，3- ニ氢-IH-吲哚-ト基)-6-氧代-ト苯基己-4-烯-3-基] 哌啶-2-甲酰胺；(4S)-N-[(3S,4E) -6-(2,3- ニ 氢-IH-吲哚-1-基)-6-氧代-1-苯基己-4-烯-3-基]-4-氟-L-脯氨酰胺；N-[(2S，3m-l-环己基-5-(1，3- ニ 氢-2H-异吲哚-2-基)-5-氧代戊-3-烯-2-基]-L-丙氨酰胺；N-[(2S，3E)-1-环己基-5-(2，3- ニ 氢-IH-吲哚-1-基)-5-氧代戊-3-烯-2-基]-L-丙氨酰胺；(2S) -2-氨基-N- [ (2S，3 -1-环己基-5- (1，3- ニ氢-2H-异吲哚-2-基)-5-氧代戊-3-烯-2-基]丁酰胺；(2S) -2-氨基-N- [ (2S, 3E) 环己基 _5_ (2，3- ニ氢-IH-吲哚-ト基)-5-氧代戊-3-烯-2-基]丁酰胺；N-K2S，3E)-1-环己基-5-(1，3- ニ 氢-2H-异吲哚-2-基)-5-氧代戊-3-烯-2-基]-3-噻吩-2-基-L-丙氨酰胺；N-[(2S,3E)-1-环己基-5-(2，3- ニ 氢-IH-吲哚-1-基)-5-氧代戊-3-烯-2-基]-3-噻吩-2-基-L-丙氨酰胺；(2S)-N-[(2S,3E)-1-环己基-5-(1，3- ニ 氢-2H-异吲哚-2-基)-5-氧代戊-3-烯-2-基]氮杂环丁烷-2-甲酰胺；OS)-N-[(2S，3m-l-环己基-5バ2，3- ニ 氢-IH-吲哚-1-基)-5-氧代戊-3-烯-2-基]氮杂环丁烷-2-甲酰胺；05)-か[(25，3幻-1-环己基-5-{甲基[5-(三氟甲基)-1，3，4_噻ニ唑-2-基]氨基} -5-氧代戊-3-烯-2-基]氮杂环丁烷-2-甲酰胺；(2S) -N- [ (2S, 3E)-1-环己基-5-氧代-5- {[5-(三氟甲基)-1，3，4-噻ニ唑 _2_ 基]氨基}戊-3-烯-2-基]氮杂环丁烷-2-甲酰胺；(2S) -N- {(2S, 3E) -5-[ (5-叔丁基-1，3，4-噻ニ唑-2-基)氨基]环己基 _5_ 氧代戊-3-烯-2-基}氮杂环丁烷-2-甲酰胺；OS)-N-[(2S，3m-l-环丁 基-5バ2，3- ニ 氢-IH-吲哚-1-基)-5-氧代戊-3-烯-2-基]氮杂环丁烷-2-甲酰胺；OS)-N-[(2S，3m-l-环丁 基-5バ2，3- ニ 氢-IH-吲哚-1-基)-5-氧代戊-3-烯-2-基]哌啶-2-甲酰胺；(2S) -N- [ (2S, 3E)-1-环丁基-5-氧代-5- {[5-(三氟甲基)-1，3，4-噻ニ唑 _2_ 基]氨基}戊-3-烯-2-基]哌啶-2-甲酰胺；N-[(2E，4S)-1-(1，3- ニ 氢-2H-异吲哚-2-基)-6，6_ ニ 甲基-1_ 氧代庚-2-烯-4-基]-3-噻吩-2-基-L-丙氨酰胺；N-[(2E，4S)-l-(2，3- ニ 氢-IH-吲哚-1-基)-6，6- ニ 甲基-1-氧代庚-2-烯-4-基]-3-噻吩-2-基-L-丙氨酰胺；(2E，4S) -N- (4-甲氧基苯基)-6，6- ニ甲基-4- {[3-(噻吩-2-基)-L-丙氨酰]氨基} 庚-2-烯酰胺；(2E，4 -4-(L-丙氨酰氨基)-N-G-甲氧基苯基)-6，6-ニ甲基庚_2_烯酰胺； N-[(2E，4S)-1-(1，3- ニ 氢-2H-异吲哚-2-基)-6，6_ ニ 甲基-1_ 氧代庚-2-烯-4-基]-L-丙氨酰胺；N-[(2E,4S)-1-(2, 3- ニ 氢-IH-吲哚-1-基)-6，6- ニ 甲基-1-氧代庚-2-烯-4-基]-L-丙氨酰胺；(2S) -2-氨基-N-[ (2E, 4S)-1-(1, 3- ニ氢-2H-异吲哚-2-基)-6，6- ニ甲基-1-氧代庚-2-烯-4-基]丁酰胺；(2S) -2-氨基-N- [ (2E, 4S)-1-0，3- ニ氢-IH-吲哚-1-基)-6，6- ニ 甲基-1-氧代庚-2-烯-4-基]丁酰胺；(2E, 4S) -4- {[ (2S) -2-氨基丁酰基]氨基} -N- (4-甲氧基苯基)_6，6- ニ甲基庚-2-烯酰胺；(2E，4 -4-{[(2S)-2-氨基丁酰基]氨基}-N-G-甲氧基苯基)-6-甲基庚_2_烯酰胺；(2E,4S)-N-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-4-{[3-(噻吩-2-基)-L-丙氨酰]氨基} 庚-2-烯酰胺；N- [ (2E, 4S)-1-(2，3- ニ氢-IH-吲哚-ト基)-6-甲基-ト氧代庚-2-烯-4-基]-L-丙氨酰胺；N- [ (2E, 4S)-1-(2，3- ニ氢-IH-吲哚-ト基)~6~甲基-ト氧代庚-2-烯-4-基]-3-噻吩-2-基-L-丙氨酰胺；(2S)-2-氨基-N-[(2E，4S)-l-(2，3- ニ 氢-IH-吲哚-ト基)-6-甲基-ト氧代庚-2-烯-4-基]丁酰胺；N- {(2E, 4S) -6-甲基-1-氧代-1-[ (1R，4S) -1，2，3，4-四氢-1，4-桥亚氨基萘 _9_ 基] 庚-2-烯-4-基} -3-噻吩-2-基-L-丙氨酰胺；(2S) -2-氨基-N- {(2E, 4S) -6-甲基-ト氧代-ト[(1R，4S) -1，2，3，4-四氢-1，4-桥亚氨基萘-9-基]庚-2-烯-4-基} 丁酰胺；(2E, 4S) -N- (5-叔丁基-1,3,4-噻ニ唑-2-基)-6-甲基 ~4~ {[3-(噻吩-2-基)-L-丙氨酰]氨基}庚-2-烯酰胺；N-[(2E，4S，5S)-l-(2，3- ニ 氢-IH-吲哚-1-基)-5-甲基-1-氧代庚-2-烯-4-基]-L-丙氨酰胺；(2E，4S)-N-[5-(4-氟苯基)-l，3，4-噻 ニ 唑-2-基]_6_ 甲基 _4-{[3_(噻吩-2-基)-L-丙氨酰]氨基}庚-2-烯酰胺；OS)-N-[(2E，4S)-l-(l，3- ニ 氢-2H-异吲哚-2-基)-6-甲基-1_ 氧代庚-2-烯-4-基]氮杂环丁烷-2-甲酰胺；(2S) -N- [ (2E, 4S)-1-(2，3- ニ氢-IH-吲哚-1-基)-6-甲基-1-氧代庚-2-烯-4-基] 氮杂环丁烷-2-甲酰胺；(2S)-N-{(2E,4S)-l-[(4-甲氧基苯基)氨基]-6-甲基-1_氧代庚-2-烯-4-基}氮杂环丁烷-2-甲酰胺；(2S)-N-[(2E,4S)-6-甲基-1_{甲基[5-(三氟甲基)-1，3，4-噻ニ唑-2-基]氨基} "I"氧代庚-2-烯-4-基]哌啶-2-甲酰胺；(2S) -N- {(2S, 3E) -5-[ (5-叔丁基-1，3，4-噻ニ唑-2-基)氨基]-1-环丙基-5-氧代戊-3-烯-2-基}氮杂环丁烷-2-甲酰胺；(2S)-N-[(2S,3E)-1-环丙基-5-(1，3- ニ 氢-2H-异吲哚-2-基)-5-氧代戊-3-烯-2-基]氮杂环丁烷-2-甲酰胺；N-[ (2E, 4S)-1-(1, 3- ニ氢-2H-异吲哚-2-基)-ト氧代庚-2-烯-4-基]-L-丙氨酰胺；N- [ (2E, 4S)-1-(2，3- ニ氢-IH-吲哚-ト基)-ト氧代庚-2-烯-4-基]-L-丙氨酰胺；(2E, 4S) -4- (L-丙氨酰氨基)-N- (4-甲氧基苯基)庚_2_烯酰胺；N-[ (2E, 4S)-1-(1, 3- ニ氢-2H-异吲哚-2-基)-1_ 氧代庚 _2_ 烯-4-基]-3-噻吩-2-基-L-丙氨酰胺；N-[(2E，4S)-l-(2，3- ニ 氢-IH-吲哚-ト基)-1_ 氧代庚 _2_ 烯-4-基]_3_ 噻吩-2-基-L-丙氨酰胺；(2E,4S)-N-(4-甲氧基苯基)-4-{[3-(噻吩-2-基)-L-丙氨酰]氨基}庚-2-烯酰胺；(2E, 4S) -4- {[ (2S) -2-氨基丁酰基]氨基} -N- (4-甲氧基苯基)庚_2_烯酰胺； OS)-2-氨基-N-[(2E，4 -1-(1，3- ニ 氢-2H-异吲哚-2-基)-1-氧代庚-2-烯-4-基]丁酰胺；(2S) -2-氨基-N- [ (2E, 4S)-1-(2，3- ニ氢-IH-吲哚-1-基)-1-氧代庚-2-烯-4-基] 丁酰胺；(2E, 4S) -4- (L-丙氨酰氨基)-4-环丙基-N- (4-甲氧基苯基)丁 _2_烯酰胺； N-[(lS，2m-l-环丙基-4-(1，3- ニ 氢-2H-异吲哚-2-基)-4-氧代丁-2-烯-1-基]-L-丙氨酰胺；N-[(1S，2E)-1-环丙基-4-(2，3- ニ 氢-IH-吲哚-1-基)-4-氧代丁-2-烯-1-基]-L-丙氨酰胺；N- {(IS, 2E)-1-环丙基-4- [ (4-甲氧基苯基)氨基]-4-氧代丁 -2-烯-1-基} -L-缬氨酰胺；N-[(lS，2m-l-环丙基-4-(1，3- ニ 氢-2H-异吲哚-2-基)-4-氧代丁-2-烯-1-基]-L-缬氨酰胺；N-[(1S,2E)-1-环丙基-4-(2，3- ニ 氢-IH-吲哚-1-基)-4-氧代丁-2-烯-1-基]-L-缬氨酰胺；(2S)-2-氨基-2-环戊基-N-[(lS，2m-l-环丙基-4-(1，3- ニ 氢-2H-异吲哚-2-基)-4-氧代丁 -2-烯-1-基]乙酰胺；(2S)-2-氨基-2-环戊基-N-[(lS，2m-l-环丙基-4バ2，3- ニ 氢-IH-吲哚-1-基)-4-氧代丁 -2-烯-1-基]乙酰胺；(2S)-N-[(1S,2E)-1-环丙基-4-(1，3- ニ 氢-2H-异吲哚-2-基)-4-氧代丁 -2-烯-1-基]氮杂环丁烷-2-甲酰胺；QS)-N-[(lS，2m-l-环丙基-4バ 2，3_ ニ 氢-IH-吲哚-1-基)-4-氧代丁 -2-烯-1-基]氮杂环丁烷-2-甲酰胺；(2S) -N- [ (IS, 2E)-1-环丙基-4-氧代-4- {[5-(三氟甲基)-1，3，4-噻ニ唑 _2_ 基]氨基} 丁-2-烯-1-基]氮杂环丁烷-2-甲酰胺；(2S) -N- {(IS, 2E) -4-[ (5-叔丁基-1，3，4-噻ニ唑-2-基)氨基]-1-环丙基-4-氧代丁 -2-烯-1-基}氮杂环丁烷-2-甲酰胺；OS)-2-氨基-か[(35，犯)-6-(1，3-ニ氢-2H-异吲哚-2-基)-6-氧代己-4-烯-3-基]丁酰胺；N- [ (3S，4E) -6- (1，3- ニ氢-2H-异吲哚-2-基)-6-氧代己-4-烯-3-基]-3-噻吩-2-基-L-丙氨酰胺；(2E, 4S) -4- {[ (2S) -2-氨基丁酰基]氨基} -N- (4-甲氧基苯基)己_2_烯酰胺； (2S)-2-氨基-N-{(3S，犯)-6-氧代-6-[ (1R，4S)-1，2，3，4-四氢-1，4-桥亚氨基萘-9-基]己-4-烯-3-基} 丁酰胺；(2E,4S)-N-(4-甲氧基苯基)-4-{[3-(噻吩-2-基)-L-丙氨酰]氨基}己-2-烯酰胺；N-[(3S,4E)-6-氧代-6-(l，2，3，4-四氢 _1，4_ 桥亚氨基萘-9-基) 己-4-烯-3-基]-3-噻吩-2-基-L-丙氨酰胺；N- [ (3S，4E) -6- (2，3- ニ氢-IH-吲哚-ト基)-6-氧代己-4-烯-3-基]-L-丙氨酰胺； (2S) -2-氨基-N- [ (3S，4E) -6- (2，3- ニ氢-IH-吲哚-ト基)-6-氧代己-4-烯-3-基] 丁酰胺；N-[(3S,4E)-6-(2,3- ニ 氢-IH-吲哚-1-基)-6-氧代己-4-烯-3-基]_3_ 噻吩-2-基-L-丙氨酰胺；(2S) -N- [ (3S，4E) -6-(1, 3- ニ氢-2H-异吲哚-2-基)-6-氧代己-4-烯-3-基]氮杂环丁烷-2-甲酰胺；(2S) -N- [ (3S，4E) -6- (2，3- ニ氢-IH-吲哚-ト基)-6-氧代己-4-烯-3-基]氮杂环丁烷-2-甲酰胺；(2S)-N-{(3S,4E)-6-[(4-甲氧基苯基)氨基]-6-氧代己-4-烯-3-基}氮杂环丁烷-2-甲酰胺；(2S)-N-[(3S,4E)-6-氧代 _6-{[5_(三氟甲基)_1，3，4_ 噻ニ唑 _2_ 基]氨基} 己-4-烯-3-基]哌啶-2-甲酰胺；(2S)-N-[(3S,4E)-6-{[5-(4-氟苯基)-1,3,4-噻ニ唑-2-基]氨基}_6_ 氧代己-4-烯-3-基]哌啶-2-甲酰胺；(2S)-N-[(3S，4E)-6-{甲基[5-(三氟甲基)-1，3，4-噻ニ唑-2-基]氨基}-6-氧代己-4-烯-3-基]哌啶-2-甲酰胺；或N- [ (4E) -6- (2，3- ニ氢-IH-吲哚-1-基)-1，1，1-三氟-6-氧代己-4-烯-3-基]-L-丙氨酰胺；或其药学上可接受的盐。
25.化合物，其为(2S)-N-[(lS，2E)-4-(2，3-ニ氢-IH-吲哚-ト基)-ト乙基-4-氧代-2- 丁烯-1-基]-2-氮杂环丁烷甲酰胺或其药学上可接受的盐。
26.化合物，其为QS)-N-[(lS，2m-4-(2，3-ニ氢-IH-吲哚-1-基)-1バ2_甲基丙基)-4-氧代-2- 丁烯-1-基]-2-氮杂环丁烷甲酰胺或其药学上可接受的盐。
27.化合物，其为OS)-N-[(1S，2 -1-(环丙基甲基)-4-(2，3-ニ氢-IH-吲哚-1-基)-4-氧代-2- 丁烯-1-基]-2-氮杂环丁烷甲酰胺或其药学上可接受的盐。
28.化合物，其为(4S)-N-[(lS，2E)-4-(2，3-ニ氢-IH-吲哚-ト基)-ト乙基-4-氧代-2- 丁烯-1-基]-4-氟-L-脯氨酰胺或其药学上可接受的盐。
29.化合物，其为(2S)-N-[(1S，2E)-4-(2，3-ニ氢-IH-吲哚-ト基)-ト乙基-4-氧代-2- 丁烯-1-基]-2-哌啶甲酰胺或其药学上可接受的盐。
30.化合物，其为OS)-N-[(lS，2m-4-(2，3-ニ氢-IH-吲哚-1-基)-1バ2_甲基丙基)-4-氧代-2- 丁烯-1-基]-2-哌啶甲酰胺或其药学上可接受的盐。
31.化合物，其为(2S)-N-((1S，2 -1-(2-甲基丙基)-4-氧代-4-{[5-(三氟甲基)-1， 3,4-噻ニ唑-2-基]氨基} -2- 丁烯-1-基)-2-氮杂环丁烷甲酰胺或其药学上可接受的盐。
32.化合物，其为(2S)-N-((1S,2E)-1-(2-甲基丙基)-4_{甲基[5-(三氟甲基)-1，3， 4-噻ニ唑-2-基]氨基} -4-氧代-2- 丁烯-1-基)-2-氮杂环丁烷甲酰胺或其药学上可接受的盐。
33.化合物，其为GS)-N-((1S，2 -1-乙基-4-氧代-4-{[5-(三氟甲基)-1，3，4-噻 ニ唑-2-基]氨基} -2- 丁烯-1-基)-4-氟-L-脯氨酰胺或其药学上可接受的盐。
34.化合物，其为(2S)-N-((lS，2m-l-(2-甲基丙基)-4-氧代-4-{[5-(三氟甲基)-1， 3,4-噻ニ唑-2-基]氨基} -2- 丁烯-1-基)-2-哌啶甲酰胺或其药学上可接受的盐。
35.药物组合物，其包括根据权利要求1-34中任ー项的化合物或其盐，以及药学上可接受的赋形剂。
36.制备权利要求35中所限定的組合物的方法，所述方法包括将根据权利要求1-34中任ー项的化合物或其盐与药学上可接受的赋形剂混合。
37.治疗慢性阻塞性肺病的方法，所述方法包括给药需要的患者有效量的根据权利要求1-34中任ー项的化合物或其盐。
38.治疗慢性阻塞性肺病的方法，所述方法包括给药需要的患者根据权利要求35的药物组合物。
39.制备根据权利要求1的化合物或其盐的方法，所述方法包括1)使其中R3如权利要求1中所定义的下式的N-Boc保护的α-氨基醛与其中R1和R2 如权利要求1中所定义的式Wi3PCHC(O)NR1R2的酰胺稳定化Wittig试剂反应，
全文摘要
本发明公开了具有药理活性的式(I)的4-氨基-2-丁烯酰胺类化合物，含有式(I)化合物的药物组合物，以及治疗由组织蛋白酶C介导的疾病例如慢性阻塞性肺病的方法。
文档编号A61K38/00GK102573879SQ201080046051
公开日2012年7月11日 申请日期2010年8月11日 优先权日2009年8月12日
发明者A.M.布莱昂, B.伊万斯, J.布希-彼得森, M.D.沃尔, M.R.帕洛维科, N.安德森, N.尼文斯, S.L.索里斯, 李惠洁 申请人:葛兰素集团有限公司