专利名称：作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂的羟基取代的金(iii)卟啉络合物的制作方法
技术领域：
本文描述了作为组蛋白脱こ酰酶抑制剂的金(III)络合物、包含有用的所述金(III)络合物的药物组合物以及使用这类组合物治疗癌症的方法。
背景技术：
尽管多种化学治疗剂(例如顺钼及其衍生物)可有效地治愈患有各种不同类型 癌症的患者，但抗药性和毒副作用的出现危害了临床成功[B. Storda等，Cancer Treat.Rev. 2007，33，688]。乳腺癌代表了最常见诊断的女性恶性肿瘤和全世界妇女死亡的第二大主要原因。包括外科手术、放射疗法、化学疗法和内分泌疗法的治疗在早期有效。对于复发性和转移性乳腺癌而言，可用的治疗选择有限，且大多数情况下，化学疗法成为唯一选择。常用诸如顺钼及其衍生物、多柔比星、氟尿嘧啶和单克隆抗体曲妥珠单抗等的化学治疗剂，且通常以组合化学疗法的形式给予。然而，这些药剂的效果并非万能，并且大部分患者产生抗性。此外，常遇到副作用，包括诱导危及生命的毒性。因此，对于开发具有更小副作用的新型备选化学治疗剂而言有迫切要求。数千年前已认识到金属金和金盐的治疗价值，其在药物中的合理使用开始于20世纪20年代早期。近几十年来，已报道多种金(III)络合物表现出对广谱肿瘤细胞的细胞毒性。然而，它们在生理条件下的不稳定性限制了其治疗使用[C.F.Shaw，Chem. Rev. 1999，99, 2589] 0在设计生理学稳定的抗癌金(III)络合物中，Che和同事使用强烈螯合的卟啉根合配基(porphyrinato ligand)来稳定金(III)离子[C. -M. Che 等,Chem. Commun. 2003,1718 ；R. V. -Y. Sun 等，Coord. Chem. Rev. 2009，253，1682]。发现这些金(III)卟啉络合物对一组细胞系表现出有前景的体外和体内抗癌活性，所述细胞系包括肝细胞癌、鼻咽癌、成神经细胞瘤和结肠癌。然而，因为这些络合物中缺乏亲水取代基，包括(羟基)，所以这些络合物在水溶液中难溶。除了金(III)卟啉络合物之外，Wheelhouse等[美国专利第6，087，493号；此后“Wheelhouse”]亦公开了使用含有吡啶基或喹啉基醛衍生物的卟啉化合物和金属卟啉络合物来抑制端粒末端转移酶活性并因此抑制癌细胞増殖。Wheelhouse还公开了不含吡啶基或喹啉基醒的P卜啉对抑制端粒末端转移酶无活性。在本发明中，我们关注作为组蛋白脱こ酰酶抑制剂的羟基取代的金(III)卟啉络合物的应用。设计这些络合物来封阻组蛋白脱こ酰酶的活性位点并因此抑制其活性。发明概沭下文呈现了本发明的简化概述以提供对本发明某些方面的基本理解。此概述不是本发明的广泛综述。意图此概述既不确定本发明的关键或重要要素，也不描述本发明的范围。相反，此概述的唯一目的是以简化形式呈现本发明的某些概念，作为呈现于下文中的更详细描述的序言。(I).本文描述了通过抑制组蛋白脱こ酰酶的活性来治疗癌症的方法，包括给需要这类治疗的人施用包含治疗上有效量的金(III)络合物或其药学上可接受盐的组合物，所述金(III)络合物具有以下结构式
权利要求
1.具有以下结构式的金(III)络合物或其药学上可接受的盐在制备用于通过抑制组蛋白脱こ酰酶的活性来治疗癌症的药物中的用途
2.根据权利要求I的用途，其中所述金(III)络合物在癌细胞中诱导凋亡。
3.权利要求I的用途，其中所述癌症包括下列的ー种或多种子宫颈上皮样癌、肝细胞癌、白血病、鼻咽癌、乳腺癌、黑素瘤和肺癌。
4.权利要求I的用途，其中R为-0Η。
5.权利要求I的用途，其中R为-CH2OH0
6.权利要求I的用途，其中R为-C2H4OH0
7.权利要求I的用途，其中R为-C3H6OH0
8.权利要求I的用途，其中R为-C4H8OH15
9.权利要求I的用途，其中所述金(III)络合物通过与组蛋白脱こ酰酶结合来抑制组蛋白脱こ酰酶。
10.ー种金(III)络合物，所述络合物包含以下结构式
11.权利要求10的金(III)络合物，其中所述金(III)络合物为药学上可接受的盐。
12.权利要求10的金(III)络合物，其中R为0H。
13.权利要求10的金(III)络合物，其中R为CH20H。
14.权利要求10的金(III)络合物，其中R为C2H4OH0
15.权利要求10的金(III)络合物，其中R为C3H60H。
16.权利要求10的金(III)络合物，其中R为C4H8OH0
17.—种制备权利要求10的金(III)络合物的方法，所述方法包括使金化合物与羟苯基-三苯基卟啉化合物反应。
18.权利要求17的方法，其中所述羟苯基-三苯基卟啉化合物包括下列的一种或多种5_羟苯基-10，15，20-三苯基卟啉；5-(羟甲基)苯基-10，15，20-三苯基卟啉；5_(羟こ基)苯基-10，15-20-三苯基卟啉；5-(正-羟丙基)苯基-10，15-20-三苯基卟啉；以及5_(正-羟丁基)苯基-10，15，20-三苯基卟啉。
19.权利要求17的方法，其中所述金化合物在30°C-100°C温度下与羟苯基-三苯基卟啉化合物反应。
全文摘要
一种通过抑制组蛋白脱乙酰酶的活性来治疗癌症的方法，所述方法包括给需要这类治疗的人施用包含治疗上有效量的金(III)络合物或其药学上可接受的盐的组合物，所述金(III)络合物具有以下结构式(I)其中-R选自-OH、-CH2OH、C2H4OH、-C3H6OH或-C4H8OH；和-X独立地为药学上可接受的反荷离子。
文档编号A61P35/00GK102725298SQ201080049811
公开日2012年10月10日 申请日期2010年10月27日 优先权日2009年10月28日
发明者周熙文, 支志明, 汪玉, 辛伟贤 申请人:香港大学