专利名称：IRE-1α抑制剂的制作方法
技术领域：
发明涉及IRE-I α抑制剂和其治疗应用。发明背景
细胞内质网的蛋白质折叠压力启动称为未折叠蛋白反应或UPR的信号转导级联反应。一个关键酶肌醇需要酶I (IRE-Ια)通过提高分子伴侣活性来减轻蛋白质折叠压力，并因此保护细胞免于压力导致的细胞凋亡。IRE-Ia抑制剂对于治疗至少B细胞自体免疫疾病，某些肿瘤和一些病毒感染有用。
图IA是实施例29所述实验的示意图。图IB和图IC是在4%琼脂糖凝胶上分离RT-PCR产物的反向图，显示复合物
12-4 (CN-4)在肝脏(图1Β)和肾脏(图1C)中对XBP-I剪接的剂量依赖性抑制。见实施例29。发明详述发明提供IRE-I α抑制化合物，前体药物和其药学上可接受的盐。发明也提供药物组合物和IRE-Ia抑制化合物，前体药物和其药学上可接受盐的使用方法来治疗未折叠蛋白反应相关疾病。可治疗的患者包括B细胞自体免疫疾病，某些肿瘤和一些病毒感染。IRE-Ia抑制化合物本发明的IRE-Ia抑制化合物直接抑制IRE-Ia。复合物被认为通过抑制酶RNAse活性起作用。发明具体实施方式
中，所述活性用IRE-Ia体外10_100%切割人体小XBP-ImRNA 茎-环底物 Y -CAGUCCGCAGGACUG-3; (SEQ ID NO: I)来测定。其他底物也能用来检测切割。见美国2007/0105123。发明的IRE-I α抑制化合物符合下述标准的任何一条或全部两条a.发明的一些复合物在体外检测中抑制IRE-I α，IC50约为O. 0005-20礮。一些这类复合物在所述检测中的IC5tl约为1-20礮。其他复合物在所述检测中的IC5tl约为O. 1-1 μ Μ。仍有其他复合物的IC5tl约为O. 0005-0. I μ Mob.发明的一些复合物在体内XBP-I剪接实验(例如骨髓瘤细胞)中抑制IRE-I α，EC50范围约O. 05-80礮。一些这类复合物在所述检测中的ECO5tl约为10-80礮其他复合物在所述检测中的ECO5tl约为1-10 μ M0仍有其他复合物在所述检测中的ECO5tl约为O. 05-1 μ Μ。定义在本说明书中使用以下术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘；
除非另有说明，本文使用的术语“烷基”指有1、2、3、4、5或6个碳原子的饱和单价烃基(“Cl C6烷基”)，并且可以是直链、支链或其组合。“Cl C6烷基”包括Cl C5烷基，ClC4烷基，和Cl C3烷基。Cl C6烷基的例子包括甲基，乙基，丙基，异丙基，仲丁基，叔丁基，η- 丁基，2- 丁基，戊基和己基。本文使用的“烷氧基”指-O-烷基，其中“烷基”如上定义，可以是直链、支链或其组合。C1C6烧氧基的例子包括例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，2-丙氧基，丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基。术语“全氟烷基”指上述定义烷基中，所有氢原子都被氟原子取代。术语“全氟烷氧基”指如上定义的烷基部分是全氟烷基的烷氧基。本文使用的术语“羟烷基”指如上定义的烷基被羟基取代。术语“烷氧烷基”指式CaH2a+1-0-(CH2)b-的基团，其中a和b单独是1，2，3，4，5或 6。“环烧基”是饱和或部分饱的 3_ 到 14 兀(即 3-, 4-, 5-,6, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-,
13-，或14元)单环或多环，例如5_，6_，或7-元单环或10-元双环，其中所有环成员都是碳原子。环烷基的例子包括环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基。“芳基”单独使用或作为其他术语一部分时，指碳环芳香环，包括5-14元(例如5，6，7，8，9，10，11，12，13，或14元)，并能为单环或多环。芳基的例子包括苯基，萘基，蒽基和菲基。“杂环”，“杂环基”，和“杂环的环”是饱和或部分饱和的4-14元(即4，5，6，7，8，9，10,11,12,13或14元)单环或多环(融合)，例如5-,6-或7-元单环或10-元双环,具有选自氮(N)、氧(O)和硫(S)的1、2、3或4个杂原子。氮和硫杂原子的任何一个可以被氧化，并且任何氮杂环原子可选被季铵化。杂环可以连接在任何合适的杂原子或碳原子上。杂环例子包括氮七环基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，吡啶基，吡嗪基，哌嗪基，哒嗪基，三唑基，异苯并呋喃基，呋吖基，吲哚基，喹啉基，恶唑基，咪唑啉基，异噁唑基，喹啉基，萘啶基，吩恶嗪基，菲啶基，色烯(苯并吡喃)基，三嗪基，嘌呤基，苯噻吩基，苯咪唑基，苯并吡喃基，苯并噻唑基，苯并恶唑基，苯并[b]噻吩基，萘并[2，3-b]_噻吩基，异噻唑基，噻唑基，异噻唑基，异喹啉基，噻二唑基，恶二唑基，四氢化喹啉基，吲嗪基，异吲哚基，吲唑基，异喹啉基，酞嗪基，四氢化喹啉基，和噌啉基。“杂方基”是饱和的4-14元(即4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，或14元)单环或多环(融合)，例如5-、6_或7-元单环或10-元双环，具有选自氮(N)、氧(O)和硫⑶的I、
2、3或4个杂原子。氮和硫杂原子的任何一个可以被氧化，并且任何氮杂环原子可任选被季铵化。杂芳基可以连接在任何合适的杂原子或碳原子上。杂芳基的例子包括吡啶基，咪唑基，吡咯基，噻吩基，呋喃基，吡喃基，嘧啶基，哒嗪基，吲哚基，喹啉基，萘啶基，和异恶唑基。化合物发明的化合物是下述结构式中的一种或多种。这些式范围内的复合物的非限制性例子在表I和实施例中提供。发明的一些实施方式只包括结构式(I)的化合物
权利要求
1. 一种具有选自式(la)、式(lb)、式(Ic)或式(Id)的结构式的化合物，各如下所示 (I) 或其药学上可接受的盐， 其中，在式(Ia)中 R3，R4和R8分别是氢，卤素，全氟烷基，-CN, -CONH2, -CON (CH3)2，烷基，全氟烷氧基，烷氧基，轻烧基，或烧氧烧基； R5是氢或R7 ； R6是氣，齒素，全氣烧基，全氣烧氧基，_CN,烧基,烧氧基,轻烧基,或烧氧烧基；R7是卤素；_CN ；-CONH2 ；-C0N (CH3)2 ;烷基；全氟烷基；烷氧基；羟烷基；烷氧烷基；全氟烷氧基；I 苯基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代 R10 ；基取代 "素，_CN，焼基，全氣焼基，焼氧基，轻焼基，焼氧焼基，全氣焼氧基，O^ 5-或6-元杂芳基，用独立选自下组的1、2或3个 II_ X ,R10 R10 ， R10 ,和 O, ;取代基取代齒素，_CN，焼基，全氣焼基，焼氧基，轻焼基，焼氧焼基，全氣焼氧基，OOAvr9氨基，iVR95 %卞9其中，η是0、1或2; F^IO， R10，^Vr10,和^R10; Wn R10 , OV^Vr9^s^R9 ^s-R9 、/^,R9 、人zR10W//%R10 ；. /S ;O ；或 0, O ； R9是烧基；烧氧烧基；全氣烧氧烧基；芳基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN, -CONH2, -CON(CH3)2，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；5或6元杂环，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN, -CONH2, -CON(CH3)2,烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基；5或6元杂芳基，可选用独立选自下组的1、2或3个取代基取代卤素，全氟烷基，全氟烷氧基，-CN, -CONH2, -CON(CH3) 2，烷基，烷氧基，羟烷基，和烷氧烷基，或其中， η ，η是0、1、2或3 ;和RlO是氢或R9 ;或 R9和R10，与它们相连的氮原子一起形成包含选自N、O和S的1、2、3或4个杂原子的杂环，可选用独立选自Rll的1、2或3个取代基取代； Rll是氢；烷基；芳基；杂芳基，包括选自N、O和S的I或2个杂原子；芳基烷基；杂芳 烷基，其中杂芳基包括选自N、O和S的I或2个杂原子；
2.一种具有选自式(2a)式(2b)和式(2c)的结构式的化合物，各如下所示
3.一种具有结构式(3a)、(3b)、(3c)、(3d)、(3e)、(3f)、(3g)或(3h)的化合物，各如下所示
4.一种结构式(4)的化合物
5.一种药物组合物,所述组合物包含 权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；和 药学上可接受的载剂。
6.一种抑制IRE-I α的方法，所述方法包括将IRE-I α接触权利要求1_4中任一项所述化合物或其药学上可接受盐，从而抑制IRE-I α。
7.一种未折叠蛋白反应相关疾病的治疗方法，所述方法包括对需要的患者给予有效量的权利要求1-4中任一项所述化合物或其药学上可接受盐。
8.权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受盐在生产治疗未折叠蛋白反应相关疾病的药物中的应用。
9.权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受盐在治疗未折叠蛋白反应相关疾病中的应用。
全文摘要
发明提供体外直接抑制IRE-1α活性的化合物，前体药物和其药学上可接受的盐。所述化合物和前体药物用于治疗未折叠蛋白反应相关疾病，并能作为单独试剂使用或用于联合治疗。
文档编号A61K31/27GK102724975SQ201080054132
公开日2012年10月10日 申请日期2010年11月1日 优先权日2009年11月3日
发明者J·B·帕特森, Q·曾, W·S·韦德 申请人:满康德股份有限公司