专利名称：大环生长素释放肽受体激动剂的盐、溶剂合物和药物组合物及其使用方法
技术领域：
本发明涉及与生长素释放肽(生长激素促分泌素)受体结合和/或为其功能性激动剂的大环化合物的新颖盐和溶剂合物。本发明还涉及这些盐和溶剂合物的多晶型物、含有这些盐或溶剂合物的药物组合物以及使用所述药物组合物的方法。这些药物组合物可用作用于多种疾病适应症，尤其用于治疗和预防胃肠道病症的治疗剂，所述胃肠道病症包括 但不限于术后肠梗阻；胃轻瘫，包括糖尿病性胃轻瘫和术后胃轻瘫；阿片样物质所诱发的肠功能障碍；慢性肠假性梗阻；短肠综合征；功能性胃肠道病症；和胃肠运动障碍，诸如在危重症护理情况下或者因用药剂治疗而连同其它病状一起出现的胃肠运动障碍。另外，所述药物组合物可以应用于治疗和预防代谢和/或内分泌病症、心血管病症、中枢神经系统病症、骨病、炎性病症、过度增生病症、特征在于细胞凋亡和遗传障碍的病症。
背景技术：
生长素释放肽是新近表征的具有28个氨基酸的肽激素，其最初自大鼠的胃中分离出，随后在人类中识别出直接同源物，其特征在于Serf上异常的正辛酰基修饰。(Kojima, M. ；Hosoda, H.等，Nature 1999, 402, 656-660 ；Kojima, Μ. Regul. Pept. 2008,145,2-6.)此激素存在于许多其它物种中，表明其在正常生理功能中起保守并重要的作用。已表明生长素释放肽是先前孤儿G蛋白偶联受体(GPCR)(即I型生长激素促分泌素受体(GHS-Rla))的内源性配体(Howard, A. D. ；Feighner, S. D.等，Science 1996,273,974-977 ’第6，242，199号美国专利；第W097/21730号和第WO 97/22004号国际专利申请)。GHS-Rla新近因识别出其内源性配体而被重新分类为生长素释放肽受体(GRLN)(Davenport, A. P.等，Pharmacol. Rev. 2005，57，541-546)。GRLN 主要存在于脑(尤其是下丘脑中的弓状核和腹内侧核、海马和黑质)和垂体中，并且表达于许多其它组织和器官中(Gnanapavan, S. ；Kola, B. ；Bustin, S. A.等，J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002,87,2988-2991 ；Cruz, C. R. ；Smith, R. G. Vitam. Horm. 2008，77，47-88)。已发现生长素释放肽具有多种内分泌和非内分泌功能(Broglio, F. ；Gottero,C ；Arvat, E. ；Ghigo, E. Horm. Res. 2003, 59,109-117 ；Hosoda, H. ；Koj ima, Μ. ；Kangawa,K. J. Pharmaco I. Sc i. 2006，100，398-410)且此作用范围促使去寻求用于许多治疗目的的生长素释放妝受体调节剂。(Kojima, M. ；Kangawa, K. Nat. Clin. Pract. Endocrinol.Metab.2006，2，80-88 ；Akamizu, T. ;Kangawa，K.Endocr.J. 2006,53,585-591 ；Leite-Moreira, A. F. ；Soares, J.-B. Drug Disc.7oday 2007,12,276-288 ；Katergari,S. A. ；Milousis, A. ；Pagonopoulou, 0. ；Asimakopoulos, B. ；Nikolettos, N. K. Endocr.J. 2008,55,439-453 ;Constantino, L. ；Barlocca, D.Fut. Med. Chem. 2009,1,157-177。)例如，生长素释放肽和生长素释放肽激动剂已被表明在消耗综合征(诸如恶病质)中具有积极的作用。(Kamiji, Μ. M. ；Inui, A. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care 2008,11,443-451 ；DeBoer, M. D. Nutrition2008,24, 806-814；Ashitani, J. ；Matsumoto, N.；Nakazato, M. Peptides 2009,30,1951-1956 ；Cheung, ff. ff. ；Mak, R. H. Kidney Intl. 2009，76,135-137。)已开始对这些激动剂中的某些进行临床试验，从而利用这些作用。(Garcia，J. M. ；Polvino, ff.J. The Oncologist 2007,12,594-600 ；Strasser, F. ；Lutz, T. A.；Maeder, M. T. Br. J. Cancer 2008,98, 300-308 ；Garcia, JM. ；Polvino, ff. J. GrowthHorm.IGF Res. 2009，19，267-273。)还将这些药剂作为老化干预剂进行了研究。(Smith，R. G.；Sun, Y. ；Jiang, H. ；Albarran-Zeckler, R. ； Timchenko, N. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2007,1119,147-164。)作为另一实例，生长素释放肽在胃肠(GI)系统中具有促动力作用，使得生长素释放肽激动剂可用于在特征为GI运动障碍的病症中达到治疗目的。(Peeters，T. L. Curr. Opin. Pharmacol. 2006,6, 553-558 ；Sanger, G. J. Drug Disc.Today 2008,13,234-239 ；Venkova, K. ；Greenwood-Van Meerveld, B. Curr.Opin.Invest.Drugs 2008， 9,1103-1107 ；DeSmet, B. ；Mitselos, A. ；Depoortere, I. Pharmacol. Ther. 2009,123,207-223 ；Camilleri, M. ；Papathanasopoulos, A. ；Odunsi, S. T. Nat. Rev. Gastroenterol.Hepatol. 2009，6，343-352 ;E1-Salhy，M. Int. J.Mol· Med. 2009，24，727-732。)所述病症包括但不限于术后肠梗阻；胃轻瘫，包括糖尿病性胃轻瘫和术后胃轻瘫；阿片样物质所诱发的肠功能障碍；慢性肠假性梗阻；短肠综合征；功能性胃肠道病症；和胃肠运动障碍，诸如在危重症护理情况下或者因用药剂治疗而连同其它病状一起出现的胃肠运动障碍。生长素释放肽激动剂还已用作治疗心血管疾病(诸如慢性心力衰竭)的治疗剂(Nagaya, N. ；Kangawa, K.Drugs 2006,66,439-448 ；Garcia, E. A. ；Karbonits, M. Curr.Opin. Pharmacol. 2006,6,142-147 ；Isgaard, J. ；Barlind, A. ；Johansson, I. Cardiovasc.Hemato I. Disord. Drug Targets2008，8，133-137)，，这是因为生长素释放肽已显示为有效的血管扩张剂；用作治疗骨病(诸如骨质疏松症)的治疗剂(Svensson，J. ；Lall,S. ；Dickson, S. L.等，Endocrine2001,14,63-66 ；van der Velde, M. ；Delhanty, P.等，Vitamins and Hormones 2007，77，239-258);用作过度增生病症(诸如癌症)的抗血管生成剂(Baiguera, S. ；Conconi,M. T. ;Guidolin，D.等，Int. J. Mol. Med. 2004，14，849-854 ;Conconi,M. T. ；Nico,B. ；Guidolin,D.等，P印tides2004，25，2179-2185);和用于预防或者改善累及CNS的病状，包括焦虑、压力、认知增强和睡眠调节。(Seoane，L.M. ；A1-Massadi,0. ；Lage, M. ；Dieguez, C. ；Casanueva, F. F. Pediatr. Endocrinol. Rev. 2004,1,432-437 ；McNay, E.C.Curr. Opin. Pharmacol. 2007, 7,628-632 ；Ferrini, F. ；Salio, C. ；Lossi, L.；Merighi, A. Curr. NeuropharmacoI. 2009,7, 37-49。)生长素释放肽还显示出抗细胞凋亡特性，表现在其能够改善脊髓损伤后的恢复(Lee,J. Y. ；Chung,H. ；Yoo,Y. S. ；0h,Y. J. ；0h,T. H. ；Park, S, Yune, T. Y. Endocrinology. 2010，151,3815-3826)或辐射暴露后的恢复(诸如在辐射复合伤中)(Jacob, A. ；Shah, K. G. ；ffu, R. ；ffang, P. Mol. Med. 2010，16，137-143)，展现出生长素释放肽受体激动剂的其它治疗潜能。最后，生长素释放肽显示出抗炎作用，因此，生长素释放肽激动剂可用于治疗和预防炎性病症。(Vixit，V.D. ; Taub，D.D. Exp.Gerontol. 2005，40，900-910 ;Taub，D.D.Vitamins and Hormones 2007,77,325-346。)一系列大环肽模拟物最近已被描述为生长素释放肽受体的调节剂，并且其可用于治疗和预防多种医学病状，包括所概述的代谢和/或内分泌病症、胃肠道病症、心血管病症、肥胖和肥胖相关病症、中枢神经系统病症、遗传障碍、过度增生病症和炎性病症(第7，452，862 号、第 7，476，653 号和第 7，491，695 号美国专利；第 WO 2006/009645 号、第WO 2006/009674 号、第 WO 2006/046977 号、第 WO 2006/137974 号和第 WO 2008/130464号国际专利申请公布；第2006/025566号、第2007/021331号、第2008/051383号和第2008/194672号美国专利申请公布)。已报道这些大环之一(即化合物298)在大鼠POI模型中的活性。(Venkova, K. ；Fraser, G. ；Hoveyda, H. R. ；Greenwood-Van Meerveld, B. Dig.Dis. Sci. 2007, 52, 2241-2248 ；Fraser, G. L. ；Venkova, K. ；Hoveyda, H. R. ；Thomas, H.；Greenwood-Van Meerveld,B. Eur. J. Pharmacol. 2009,604,132-137。)和其它类型的生长素释放肽激动剂相比，化合物298在这些动物模型中不会刺激同时发生的GH分泌。(Fraser，G. L. ；Hoveyda,H. R. ；Tannenbaum,G. S. Endocrinology 2008,149,6280-6288。)然而，仍需
要可用作活性药物成分并且适合于制备药物组合物的其它形式的化合物298。
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(化合物298)已知有机化合物的固态特性会显著地影响其研发成医药产品的适宜性(Berge，S. M. ;Bighley，L. D. ;Monkhouse，D. C. J. Pharm. Sci. 1977，66，1-19 ;Gould，P. L. Int.J. Pharm. 1986，33，201-217 ；Byrn, S. R. ；Pfeiffer, R. R. ;Stephenson，G. ；Grant, D. J. W.；Gleason，W. B. Chem. Mater. 1994，6，1146-1158 ;Bighley，L. D. ；Berge, S. M. ;Monkhouse，D. C. Salt Forms of Drugs and Absorption. Encyclopaedia of PharmaceuticalTechnology ；Swarbrick, J.，Boylan，J. C.编；Marcel Dekker, Inc. New York，1996 ;第 13卷，第 453-499 页；Stahl，P. H.，Wermuth, C. G.编，Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection and Use ;VHCA 和 Wiley-VCH :Zurich，Switzerland 和 Weinheim，Germany, 2002 ;Clas，S._D. Curr. Opin. Drug Disc.Develop. 2003，6，555-560 ;Huanga，L. -F. ;Tong，W. -Q. Adv. Drug Deliv. Rev. 2004，56，321-334 ;Serajuddin，A. T. M. Adv.Drug Deliv. Rev. 2007，59，603—616 ;Paulekuhn，G. S. ；Dressman, J. B. ;Saal，C. J. Med.Chem. 2007，50，6665-6672。)呈固态的化合物可能与一个或多个溶剂分子形成结晶结构的一部分，继而被称为溶剂合物。这些溶剂合物同样具有特定物理化学特性和其它特性，所述特性可能显著不同，取决于溶剂的性质和与晶体缔合的溶剂分子的数目。这又可能继而极大地影响物质的溶解度和生物利用度以及其它医药相关参数。(Vippagunta, S. R. ；Brittain, H. G. ；Grant,D. J. Adv. Drug Deliv. Rev. 2001,48, 3-26。)除鉴别出最适当的盐或溶剂合物形式之外，对于固态物质还需考虑多晶型现象。多晶型物是相同化学物质的不同晶形。(Burger,A. ； Ramberger,R. Mikrochim. Acta 1979,2,259-271，273-316 ;Vippagunta，S. R. ；Brittain, H. G. ；Grant, D. J. ff. Adv. Drug Deliv.Rev. 2001，48，3-26 ;Singhal，D. ；Curatolo, ff. Adv. Drug Deliv. Rev. 2004,56,335-347 ；Llinas, A. ；Goodman, J. M. Drug Disc. Today 2008, 13,198-210 ；Brittain, H. G.编，Polymorphism in Pharmaceutical Sol ids,第 2 版，Informa Healthcare, London and NewYork，2009。)不同的多晶型物可以具有不同的物理特性，包括但不限于熔点、溶解度、流动特性、可压缩性和密度、溶解率以及稳定性。就如化合物298的大环分子而言，对其固态性质知之甚少，这是因为此一般类别的分子很少被研发成医药产品。已报道化合物298的盐酸盐仅用作化合物298的纯化过程中的中间体(第7，476，653号；第7，491，695号美国专利；和美国专利申请12/351，395)，但是没有描述特定溶剂合物或结晶多晶型物。化合物298的未指定制剂已对人类显示出适当的安全和药代动力学特性(Lasseter, K. C. ；Shaughnessy, L. ；Cummings, D.等，J. Clin. Pharmacol. 2008,48,193-202),以及治疗 POI (Popescu, I. ；Fleshner, P. R.；Pezzullo, J. C. ；Charlton, P. A. ；Kosutic, G. ；Senagore, A. J. Dis Colon Rectum 2010,53,126-134)和糖尿病性胃轻瘫(Ejskjaer, N. ；Vestergaard, E. T. ；Hellstrom, P.M.等，Aliment Pharmacol Ther2009,29,1179-1187 ；Ejskjaer, N. ；Dimcevski, G. ；ffo, J.等，Neurogastroenterol Motil 2010,1069-1078)的功效。由本发明提供的特定盐、溶剂合物和多晶型物具有优异的高度有利的特性，所述特性适于医药研发且未在现有技术中公开。此外，这些固态形式使得制备效能特征得到改良的药物组合物的制剂成为可能。发明概述本发明提供构象确定的大环化合物的溶剂合物和其多晶型物。这些溶剂合物和多晶型物可以充当生长素释放肽(生长激素促分泌素)受体(GRLN、GHS-Rla)及其亚型、同种型(isoform)和变体的激动剂。此外，其能够容易地配制成可用作药剂的组合物。更具体而言，能够可重现地制备这些具有高稳定性、显著溶解度、缺少吸湿性、具有所需溶解率和/或良好生物利用度以及易于处理且易于制备药物组合物的溶剂合物和多晶型物。根据本发明的各方面，本发明涉及具有以下结构的溶剂合物
权利要求
1.一种大环化合物的盐的溶剂合物，其具有以下结构
2.根据权利要求I所述的溶剂合物，其中HX是盐酸、琥珀酸、丙二酸或乙磺酸。
3.根据权利要求I所述的溶剂合物，其中所述溶剂合物为非晶形。
4.根据权利要求I所述的溶剂合物，其中所述溶剂合物为晶形。
5.根据权利要求I所述的溶剂合物，其中所述溶剂合物是乙醇合物、水合物或一水合物。
6.根据权利要求I所述的溶剂合物，其中所述溶剂合物是单盐酸盐一水合物、单盐酸盐二水合物或单盐酸盐单乙醇合物。
7.一种根据权利要求I所述的溶剂合物的多晶型物。
8.根据权利要求7所述的多晶型物，其中HX是盐酸。
9.根据权利要求7所述的多晶型物，其中X射线粉末衍射图与图9的一致。
10.根据权利要求7所述的多晶型物，其中X射线粉末衍射图含有以2Θ度数为约7.9、9.3,15. 9,17. 9和23. 9表示的特征峰。
11.根据权利要求7所述的多晶型物，其中X射线粉末衍射图含有以2Θ度数为约7.7,7. 9,9. 3,11. 4,11. 5,13. 3,14. 5,15. 9,16. 2,16. 8,17. 2,17. 6,17. 9,19. 7,21. 6,22. 3、22.6,23. 2,23. 9,24. 8,25. 3,26. 2,26. 6 和 26. 9 表示的特征峰。
12.一种用于制备根据权利要求7所述的多晶型物的方法，所述方法包括 (a)将具有以下结构的大环化合物
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述醇是乙醇。
14.根据权利要求12所述的方法，其中HX是盐酸。
15.根据权利要求12所述的方法，其中所述酮溶剂是甲基乙基酮(2-丁酮)。
16.根据权利要求12所述的方法，其中所述酮溶剂与水的热混合物是甲基乙基酮与水的I : 4比例的混合物。
17.一种药物组合物，其包含 (a)根据权利要求I所述的溶剂合物；和 (b)药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂是缓冲剂。
19.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述缓冲剂是乙酸盐缓冲液。
20.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂是张度剂。
21.根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述张度剂是盐水、氯化钠或右旋糖。
22.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂包含缓冲剂和张度剂。
23.根据权利要求22所述的药物组合物，其中所述缓冲剂是乙酸盐缓冲液且所述张度剂是盐水、氯化钠或右旋糖。
24.—种药物组合物，其包含 (a)根据权利要求7所述的多晶型物；和 (b)药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
25.一种药物组合物，其包含 (a)根据权利要求7所述的多晶型物； (b)IOnM乙酸盐；和 (c)水中的5%右旋糖。
26.一种大环化合物的盐，其具有以下结构
27.根据权利要求26所述的盐，其中所述酸是琥珀酸、丙二酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、甲酸、硫酸、磷酸、甲磺酸或乙磺酸。
28.根据权利要求26所述的盐，其中所述盐为非晶形。
29.根据权利要求26所述的盐，其中所述盐为晶形。
30.一种药物组合物，其包含 (a)根据权利要求26所述的盐；和 (b)药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
31.一种大环化合物的盐的多晶型物，其具有以下结构
32.一种药物组合物，其包含 (a)根据权利要求31所述的多晶型物；和 (b)药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
33.一种用于制备根据权利要求17所述的药物组合物的方法，其包括以下步骤 (a)将张度剂溶于溶剂中，形成溶液D; (b)将酸加入溶液D中，形成酸性溶液D； (C)将具有以下结构的大环化合物
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述步骤按步骤(b)，然后步骤(d)，然后步骤(a)，然后步骤(c)，然后步骤(e)的顺序进行。
35.根据权利要求33所述的方法，其中所述张度剂是右旋糖。
36.根据权利要求33所述的方法，其中所述酸是乙酸。
37.根据权利要求33所述的方法，其中所述碱是氢氧化钠。
38.根据权利要求33所述的方法，所述方法进一步包括通过一个或多个灭菌过滤器过滤。
39.一种通过用根据权利要求17、24、30或32所述的药物组合物治疗受试者来刺激胃肠运动的方法。
40.根据权利要求39所述的方法，其中胃肠外或静脉内施用所述药物组合物。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述静脉内施用经由输注进行。
42.根据权利要求39所述的方法，其中皮下施用所述药物组合物。
43.根据权利要求39所述的方法，其中口服施用所述药物组合物。
44.根据权利要求39所述的方法，其中所述受试者是人类。
45.根据权利要求39所述的方法，其中所述受试者是马。
46.一种通过对受试者施用根据权利要求17、24、306或32所述的药物组合物来治疗胃肠道病症的方法。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述胃肠道病症选自由术后肠梗阻、胃轻瘫、阿片样物质所诱发的肠功能障碍、慢性肠假性梗阻、急性结肠假性梗阻(奥格尔维氏综合征(Ogilvie' s syndrome))、肠运动障碍、短肠综合征、呕吐、便秘为主的肠易激综合征(IBS)、慢性便秘、功能性消化不良、癌症相关性消化不良综合征、移植物抗宿主病、胃排空延迟、连同其它病状一起出现的胃肠功能失调或胃排空延迟、在危重症护理情况下出现的胃肠运动障碍或胃排空延迟、因用药剂治疗而引起的胃肠功能失调或胃排空延迟、胃食管反流病(GERD)、胃溃疡、胃肠炎和克罗恩氏病组成的组。
48.根据权利要求46所述的方法，其中所述胃肠道病症是术后肠梗阻。
49.根据权利要求46所述的方法，其中所述胃肠道病症是胃轻瘫。
50.根据权利要求50所述的方法，其中所述胃轻瘫是糖尿病性胃轻瘫或术后胃轻瘫。
51.根据权利要求47所述的方法，其中所述胃肠功能失调或胃排空延迟出现在患有以下疾病的患者中帕金森氏病、强直性肌营养不良、硬皮病、危重病、饮食障碍、自主神经退化、中风、多发性硬化、神经疾病、精神病、囊性纤维化、结缔组织疾病、肝硬化、肝衰竭、肾衰竭、胆囊病症、偏头痛、脑干病变、脊髓损伤、癌症、瘤形成、弛缓不能、传染病、特纳氏综合征、内分泌紊乱、代谢紊乱或电解质紊乱、创伤或疼痛。
52.根据权利要求47所述的方法，其中所述胃肠功能失调或胃排空延迟因使用以下药物进行治疗而出现阿片样物质、抗胆碱能药、β阻断剂、钙通道拮抗剂、胰高血糖素样肽-I (GLP-I)受体激动剂、胰淀素受体激动剂、肽YY(PYY)受体激动剂、蛋白酶体抑制剂、三环抗抑郁药、单胺摄取阻断剂抗抑郁药、癌症化学治疗剂、肾上腺素能激动剂、多巴胺能剂、抗疟药、解痉药、大麻素激动剂、奥曲肽、左旋多巴、酒精或尼古丁。
53.根据权利要求46所述的方法，其中所述受试者是人类。
54.根据权利要求46所述的方法，其中所述受试者是马。
55.一种治疗患有以缺乏食欲、食欲抑制或引起食物摄入减少为特征的病症的受试者的方法，其包括对有需要的受试者施用根据权利要求17、24、30或32所述的药物组合物。
56.根据权利要求55所述的方法，其中所述病症是恶病质。
57.根据权利要求55所述的方法，其中所述恶病质由癌症、慢性心力衰竭、获得性免疫缺乏综合症(AIDS)、肾病、肌营养不良或老化所诱发。
58.根据权利要求55所述的方法，其中所述受试者是人类。
59.一种治疗患有代谢和/或内分泌病症、心血管病症、中枢神经系统病症、骨病、炎性病症、过度增生病症、以细胞凋亡为特征的病症或遗传性病症的受试者的方法，其包括对有需要的受试者施用根据权利要求17、24、30或32所述的药物组合物。
60.一种试剂盒，其含有根据权利要求17、24、30或32所述的药物组合物。
61.根据权利要求60所述的试剂盒，其中所述药物组合物容纳于小瓶或注射器中。
62.根据权利要求17、24、30或32中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含量处于约75%到约99. 9%范围内的所述盐、溶剂合物或多晶型物。
全文摘要
本发明提供了与生长素释放肽(生长激素促分泌素)受体结合和/或为其功能性激动剂的大环化合物的新颖盐和溶剂合物。本发明还涉及这些盐和溶剂合物的多晶型物、含有这些盐或溶剂合物的药物组合物以及使用所述药物组合物的方法。这些药物组合物可用作用于一系列疾病适应症的治疗剂，尤其用于治疗和预防胃肠道病症，包括但不限于术后肠梗阻；胃轻瘫，包括糖尿病性胃轻瘫和术后胃轻瘫；阿片样物质所诱发的肠功能障碍(opioid bowel dysfunction)；慢性肠假性梗阻；短肠综合征；功能性胃肠道病症和胃肠运动障碍，如在危重症护理情况下或者因用药剂治疗而连同其它病状一起出现的胃肠运动障碍。另外，所述药物组合物可以应用于治疗和预防代谢和/或内分泌病症、心血管病症、中枢神经系统病症、骨病、炎性病症、过度增生病症、以细胞凋亡为特征的病症和遗传性病症。
文档编号A61P1/00GK102781441SQ201080054791
公开日2012年11月14日 申请日期2010年9月29日 优先权日2009年9月30日
发明者E·富尼耶, H·R·霍维达, M·韦兹纳, P·贝雷尔, R·加农 申请人:特兰齐姆制药公司