作为syk抑制剂的稠合的杂芳族吡咯烷酮的制作方法

专利名称：作为syk抑制剂的稠合的杂芳族吡咯烷酮的制作方法
技术领域：
本发明涉及稠合的杂芳族吡咯烷酮化合物、包含它们的药物组合物以及所述化合物用于治疗涉及免疫系统和炎症的病症和病状的用途，所述病症和病状包括类风湿性关节炎。杂芳族吡咯烷酮是脾酪氨酸激酶的抑制剂。
背景技术：
脾酪氨酸激酶(SYK)是72kDa非受体细胞质酪氨酸激酶。SYK具有与zeta相关蛋白-70(ZAP-70)的一级氨基酸序列相似的一级氨基酸序列并涉及受体介导的信号转导。SYK的N-末端域包含两个Src-同源2 (SH2)结构域，其结合至在许多免疫受体络合物的细胞质信号域中发现的二磷酸化的免疫受体酪氨酸活化基序(ITAM)。C-末端包含催化域，并包括负责受体诱发的SYK活化并随后的下游信号传播的若干催化环自体磷酸化部位。SYK在涉及获得性免疫和先天性免疫的许多细胞类型中被表达，包括淋巴细胞(B细胞、T细胞 和NK细胞)、粒细胞(嗜碱性细胞、嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞)、单核细胞、巨噬细胞、树突细胞和肥大细胞。SYK在其它细胞类型中被表达，包括上呼吸系统中的气道上皮细胞和成纤维细胞。参见，例如，Martin Turner 等，Immunology Today (2000) 21 (3) :148-54 ;和Michael P.Sanderson 等，Inflammation & Allergy-Drug Targets(2009)8 :87-95。SYK在ITAM依赖性信号传导中的作用和其在许多细胞类型中的表达表明，抑制SYK活性的化合物可能可用于治疗涉及免疫系统和炎症的病症。这样的病症包括I型超敏反应(变应性鼻炎、变应性哮喘和特应性皮炎)；自身免疫疾病(类风湿性关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、牛皮癣和免疫性血小板减少性紫癜)；和肺的炎症(慢性阻塞性肺病)。参见，例如，Brian R. Wong 等，Expert Opin. Investig. Drugs (2004) 13 (7) :743-62;Sanderson等(2009) ；Jane Denyer & Vipul Patel, Drug News Perspective(2009)22(3)146-50 ；Esteban S. Masuda & Jochen Schmitz,Pulmonary Pharmacology &Therapeutics(2008) 21 :461-67 ；Malini Bajpai 等,Expert Opin. Investig.Drugs (2008) 17(5) :641-59 JPAnna Podolanczuk等，Blood(2009) 113 :3154_60。其它病症包括恶性血液病，例如急性骨髓性白血病、B细胞慢性淋巴细胞性白血病、B细胞淋巴瘤(例如，套细胞淋巴瘤)和T细胞淋巴瘤(例如，外周T细胞淋巴瘤)；以及上皮癌，例如肺癌、胰腺癌和结肠癌。参见，例如，Cynthia K. Hahn 等，Cancer Cell (2009) 16 :281-294 ；D. H. Chu等,ImmnoI. Rev. (1998) 165 :167-180 ；A.L. Feldman 等,Leukemia(2008) 22 1139-43 ；A.Rinaldi 等,Br. J. Haematol. (2006) 132:303-316 ；B. Streubel 等,Leukemia(2006) 20 313-18 ；Maike Buchner 等，Cancer Research(2009)69(13) :5424-32 ;A. D. Baudot等，Oncogene(2009)28 :3261 - 73 ;和 Anurag Singh 等，Cancer Cell(2009) 15 :489-500 已经在公布的专利申请中描述了各种SYK抑制剂。参见，例如，EP 1184376A1 ；WO 01/83485A1 ；W0 03/057695A1；W0 2006/129100A1；W0 01/09134A1 ；W0 03/063794A1 ；WO 2005/012294A1 ；W0 2004/087699A2 ；W0 2009/026107A1 ；W02009136995A2 ；和W02009/145856A1。发明概述
本发明提供稠合的杂芳族吡咯烷酮衍生物，包括6，7- 二氢-5H-吡咯并[3，4_d]嘧啶-5-酮、IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-3 (2H)-酮，和其药学上可接受的络合物、盐、溶剂化物和水合物。本发明还提供包含所述杂芳族吡咯烷酮衍生物的药物组合物，以及所述杂芳族吡咯烷酮衍生物治疗涉及免疫系统和炎症的病症和病状的用途，所述病症和病状包括类风湿性关节炎。本发明的一个方面提供式I化合物
R1
0Xl1
L2 N^L1R4 R3 1或其药学上可接受的盐，其中G 选自 N 和 C(R5);L1和L2各自独立地选自-NH-和键；R1和R2各自独立地选自氢、卤代、Cu烷基和Cu卤代烷基，或R1和R2与它们连接的原子一起形成C3_6环烧基；R3选自C2_6烷基、C3_8环烷基、C2_5杂环基和CV9杂芳基，其各自任选地被独立地选自以下的一个至五个取代基取代卤代、氧代、-NO2, -CN、R6和R7 ；R4选自C3_8环烷基、C2_5杂环基、C6_14芳基和Cg杂芳基，其各自任选地被独立地选自以下的一个至五个取代基取代卤代、氧代、-CN、R6和R7 ；R5选自氢、卤代、-CN、C1^4烷基、C2_4烯基、C2_4炔基、C2_5杂环基、C1^杂芳基和Rici,其中烷基、烯基、炔基部分各自任选地被独立地选自以下的一个至五个取代基取代卤代、-CN、氧代和Rltl,且其中杂环基部分具有3至6个环原子，且杂芳基部分具有5或6个环原子，且杂环基和杂芳基部分各自任选地被独立地选自以下的一个至四个取代基取代卤代、-NO2、-CN、C1^4烷基、C2_4烯基、C2_4炔基、CV4卤代烷基和Rw ；每个R6 独立地选自-OR8、-N(R8)R9' -NR8C(O)R9, -C(O)R8、-C(O)OR8、-C(0)N(Rs)R9、-C (0) N (R8) OR9、-C (0) N (R8) S (0) 2R9、-N (R8) S (0) 2R9、-S (0) nR8 和-S (0) 2N (R8) R9 ；每个R7独立地选自C1^烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_6环烷基-(CH2)m_、C6_14芳基-(CH2)m-、C2_5杂环基-(CH2)m-和Ci_9杂芳基-(CH2)m-，其各自任选地被独立地选自以下的一个至五个取代基取代卤代、氧代、-NO2, -CN、CV6烷基、C1^6卤代烷基和Rw ；每个R8和R9独立地选自氢或选自Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_6环烷基-(CH2)m_、C6_14芳基-(CH2) m-、C2_5杂环基-(CH2) m-和C1^杂芳基-(CH2) m-，其各自任选地被独立地选自以下的一个至五个取代基取代卤代、氧代、-NO2, -CN、CV6烷基、Cu卤代烷基和Riq ；每个R10 独立地选自-OR11、-N (Rn) R12、-N (Rn) C (0) R12、-C (0) R11、_C (0) OR11、-C (0)N (Rn) R12、-C (0) N (Rn) OR12、-C (0) N (Rn) S (0) 2R12、-NR11S (0) 2R12、_S (0) nRn 和-S (0) 2N (Rn) R12 ；
每个R11和R12独立地选自氢和CV6烷基；每个n独立地选自0、I和2 ;且
每个m独立地选自0、1、2、3和4 ;其中前述杂芳基部分中的每一个具有独立地选自N、0和S的一个至四个杂原子，且前述杂环基部分中的每一个是饱和的或部分不饱和的并具有独立地选自N、0和S的一个或两个杂原子。本发明的另一方面提供选自以下化合物和它们的药学上可接受的盐的组的化合物2- ((IR, 2S) -2-氨基环己基氨基)~4~ (间甲苯基氨基)_6，7_ 二氢_5H_批咯并[3，4-d]嘧啶-5-酮；2- ((IR, 2S) -2-氛基环己基氛基)~4~ (3~氣苯基氛基)-6, 7_ 二氧_5H_卩比略并[3，4-d]嘧啶-5-酮；2- ((IR, 2S) -2-氛基环己基氛基)~4~ (3~氣苯基氛基)-6, 7_ 二氧_5H_卩比略并 [3，4-d]嘧啶-5-酮；4- (1H-吲唑-6-基氨基)-2- ((IR, 2S) _2_氨基环己基氨基)_6，7_ 二氢_5H_吡咯并[3，4-d]嘧啶-5-酮；2- ((IR, 2S) -2-氛基环己基氛基)~4~ (3~ (二氣甲基)苯基氛基)_6，7~ 二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-5-酮； 顺式-2- (2-氨基环己基氨基)_4_ (3- ( 二氟甲基)苯基氨基)_6，7~ 二氢_5H_批咯并[3，4-d]嘧啶-5-酮；2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-4-(间甲苯基氨基)_6，7_二氢_5H_吡咯并[3，4-d]嘧啶-5-酮；2- (4-乙基哌嗪-I-基)-4-(间甲苯基氨基)-6，7_ 二氢_5H_吡咯并[3，4-d]嘧啶-5-酮；2-(环己基氨基)-4-(间甲苯基氨基)_6，7- 二氢_5H_吡咯并[3，4-d]嘧啶-5-酮；顺式-2- (2-羟基环己基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-6，7- 二氢_5H_吡咯并[3，4-d]嘧啶-5-酮；2- (3-氨基哌啶-I-基)-4-(间甲苯基氨基)-6，7_ 二氢_5H_吡咯并[3，4-d]嘧啶-5-酮；6_ ((IR, 2S) _2_氨基环己基氨基)_4_ (间甲苯基氨基)-IH-卩比咯并[3，4_c]批啶-3(2H)_ 酮；2- ((IR, 2S) -2-氨基环己基氨基)-4-(1-甲基-IH-吡唑 _4_ 基)_6，7_ 二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-5-酮；2- ((IR, 2S) -2-氨基环己基氨基)-4-(1-异丁基 _1H_ 吡唑 _4_ 基)_6，7_ 二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-5-酮；2-((lR，2S)_2-氨基环己基氨基)-4_苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3，4_d]嘧啶-5-酮；2-((IR，2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(苯并[b]噻吩_3_基)_6，7_ 二氢_5H_吡咯并[3，4-d]嘧啶-5-酮；2- ((IR, 2S) -2-氨基环己基氨基)-4-(1-乙基-IH-吡唑 _4_ 基)_6，7_ 二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-5-酮；2- ((IR, 2S) -2-氨基环己基氨基)-4-(1-苄基-IH-吡唑 _4_ 基)_6，7_ 二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-5-酮；2-((lR，2S)_2-氨基环己基氨基)-4-(咪唑并[1，2_a]吡啶 _3_ 基)_6，7_ 二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-5-酮；2- ((IR, 2S) -2-氨基环己基氨基)-4-(1-丙基-IH-吡唑 _4_ 基)_6，7_ 二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-5-酮；2-((IR, 2S)-2-氨基环己基氨基)_4_(I-(2_甲氧基乙基)_1H_吡唑-4-基)-6，7- 二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-5-酮；4- (1H-吲唑-6-基氨基)-6- ((IR, 2S) _2_氨基环己基氨基)_1H_吡咯并[3，4-c]吡啶-3(2H)_酮； 6- ((IR, 2S) -2-氛基环己基氛基)~4~ (4_氣_3_甲基苯基氛基)-IH-卩比略并[3, 4-c]吡啶 _3(2H)_ 酮；6-((lR，2S)_2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(间甲苯基氨基)-lH_吡咯并[3，4_c]吡啶-3(2H)_酮；6- ((IR，2S) -2-氨基环己基氨基)-4-(1-甲基-IH-吡唑_4_基)-IH-吡咯并[3, 4-c]吡啶 _3(2H)_ 酮；6-((3R，4R)-3-氨基四氢 _2H_ 吡喃 _4_ 基氨基)-4-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-3 (2H)-酮；6- ((IR, 2S) -2-氨基环己基氨基)_7_氟_4_ (I-甲基-IH-吡唑_4_基)-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶 _3(2H)_ 酮；6- ((IR, 2S) -2-氨基环己基氨基)_7_氯_4_ (I-甲基-IH-吡唑_4_基)-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶 _3(2H)_ 酮；6- ((IR, 2S) -2-氨基环己基氨基)~7~氟_4_ (吡唑并[1，5_a]吡啶_3_基)-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶_3(2H)_酮；2- (2-(氨基甲基)哌啶-I-基)-4-(间甲苯基氨基)-6，7- 二氢_5H_吡咯并[3，4-d]嘧啶-5-酮；6-((IR，2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(3-(甲基磺酰基)苯基氨基)_1H_吡咯并[3, 4-c]吡啶 _3(2H)_ 酮；6-((IR，2S)-2-氨基环戊基氨基)-4-(3-(甲基磺酰基)苯基氨基)_1H_吡咯并[3, 4-c]吡啶 _3(2H)_ 酮；(R) -4-甲基-2-(4-(3-(甲基磺酰基)苯基氨基)_3_氧代_2，3_ 二氢-IH-吡咯并[3，4-c]批唳-6-基氨基)戍酰胺；(R) -4-甲基-2-(4-(1-甲基 _1H_ 吡唑 _4_ 基)_3_ 氧代 _2，3_ 二氢-IH-吡咯并[3，4-c]批唳-6-基氨基)戍酰胺；2- ((IR, 2S) -2- (二甲基氛基)环己基氛基)~4~ (间甲苯基氛基)-6, 7~ 二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-5-酮；2- ((IR, 2S) -2-(甲基氛基)环己基氛基)~4~ (间甲苯基氛基)-6, 7~ 二氧_5H_批咯并[3，4-d]嘧啶-5-酮；
2' -((1R，2S)_2-氨基环己基氨基)-4 ' _(间甲苯基氨基)螺[环丙烷-1，7'-吡咯并[3，4-d]嘧啶]-5' (6/ H)-酮；2-(2-氨基乙基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4_d]嘧啶-5-酮；2-(2-氨基-2-甲基丙基氨基)-4-(间甲苯基氨基)_6，7_ 二氢_5H_吡咯并[3，4-d]嘧啶-5-酮；2-(5-氧代-4-(间甲苯基氨基)-6，7_ 二氢_5H_吡咯并[3，4-d]嘧啶_2_基氨基)乙酰胺；2-((2-氨基乙基)(甲基)氨基)-4-(间甲苯基氨基)-6，7_ 二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-5-酮；2-(吡咯烷-2-基甲基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4_d] 嘧啶-5-酮；2-(3-氨基吡咯烷-I-基)-4-(间甲苯基氨基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4_d]嘧啶-5-酮；2- ((IR, 2S) -2-氨基环己基氨基)_4_ (1，5_ 二甲基-IH-吡唑 _4_ 基)_6，7~ 二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-5-酮；2- ((IR, 2S) -2-氨基环己基氨基)-4-(IH-吲哚_2_基)_6，7_ 二氢_5H_吡咯并[3，4-d]嘧啶-5-酮； 2- ((IR, 2S) -2-氨基环己基氨基)-4-(IH-吡唑_5_基)_6，7~ 二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-5-酮；2- (3-氨基丙基)-4-(间甲苯基氨基)-6，7- 二氢_5H_吡咯并[3，4-d]嘧啶-5-酮；6- ((IR，2S) -2-氨基环己基氨基)-4-(苯并呋喃_3_基)_7_氟-IH-吡咯并[3, 4-c]吡啶 _3(2H)_ 酮；6-((IR，2S)-2-氨基环己基氨基)-7_氟-4-(咪唑并[1，2_a]吡啶_3_基)_1H_吡咯并[3，4-c]吡啶_3(2H)_酮；6_ ((IR, 2S)-2-氛基环己基氛基)-4-(苯并[b]喔吩-3-基)_7_氣_1H_批略并[3, 4-c]吡啶 _3(2H)_ 酮；6- ((1S，2R) -2-氨基环己基氨基)_7_氟_4_ (I-甲基-IH-吡唑_4_基)-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶 _3(2H)_ 酮；(R)-6-(2-氨基-3-乙氧基丙基氨基)_4_(间甲苯基氨基)_1H_吡咯并[3，4_c]吡啶-3(2H)_酮；(R)-6-(2-氨基-3-乙氧基丙基氨基)-7_氟_4_(间甲苯基氨基)_1H_卩比咯并[3, 4-c]吡啶 _3(2H)_ 酮；6_ (2_氨基_3，3，3_ 二氟丙基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-IH-卩比咯并[3，4_c]批啶-3(2H)_ 酮；(R)-4-甲基-2-(3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-IH-吡咯并[3，4_c]吡唳_6_基氨基)戍酰胺；6-(顺式-4-氨基四氢呋喃-3-基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-IH-吡咯并[3，4_c]吡啶-3(2H)-酮；6- ((IR，2S) -2-氨基环己基氨基)-4-(1-乙基-IH-吡唑_4_基)-IH-吡咯并[3, 4-c]吡啶 _3(2H)_ 酮；6- ((IR, 2S) -2-氨基环己基氨基)_4_ (I-乙基-IH-吡唑_4_基)_7_氟-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶 _3(2H)_ 酮；6- ((IR, 2S) -2-氨基环己基氨基)-4-(1-环丙基_1H_吡唑_4_基)-IH-吡咯并[3, 4-c]吡啶 _3(2H)_ 酮；6- ((IR, 2S) -2-氛基环己基氛基)-4-(1-( 二氣甲基)-lH_批唑-4-基)-7-氟-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-3 (2H)-酮；6- ((IR, 2S) -2-氨基环己基氨基)_4_ (I-环丙基-IH-吡唑_4_基)_7_氟-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶_3(2H)_酮； 顺式-6- (2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(1-甲基-IH-吡唑_4_基)-IH-吡咯并[3, 4-c]吡啶 _3(2H)_ 酮；6- ((3R, 4R) _3_ 氨基四氢 _2H_ 吡喃 _4_ 基氨基)~7~ 氟 _4_ (I-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-3 (2H)-酮；6_(顺式-2-氨基-4，4- 二氟环戊基氨基)_7_氟_4-(1_甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-3 (2H)-酮；6-(顺式-2-氨基-3，3- 二氟环己基氨基)-7_氟_4-(1_甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-3 (2H)-酮；6-(顺式-2-氨基-3，3- 二氟环己基氨基)-4-(1-( 二氟甲基)_1H_吡唑-4-基)-7-氟-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-3 (2H)-酮；6-(顺式-2-氨基-3，3- 二氟环己基氨基)-4-(1-环丙基_1H_吡唑-4-基)-7-氟-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-3 (2H)-酮；(R) -2- (7-氟-4- (I-甲基-1H-吡唑 _4_ 基)_3_ 氧代-2，3_ 二氢-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺；(R) -2- (4-(1-( 二氟甲基)-IH-吡唑 ~4~ 基)_7_ 氟 _3_ 氧代 _2，3_ 二氢-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺；(R) -2- (4-(1-环丙基-IH-吡唑 _4_ 基)_7_ 氟 _3_ 氧代 _2，3_ 二氢-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺；(R) -2- (4-(苯并呋喃-3-基)_7_ 氟 _3_ 氧代 _2，3_ 二氢-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺；(R)-2-(7-氟-3-氧代-4-(吡唑并[1，5_a]吡啶 _3_ 基)_2，3_ 二氢 _1H_ 吡咯并[3，4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺；6- ((IR, 2S) -2-氛基环己基氛基)_7_氣_4_ (间甲苯基氛基)-IH-卩比略并[3，4_c]吡啶-3(2H)_酮；6- ((IR，2S) -2-氨基环己基氨基)_3_氧代_4_ (间甲苯基氨基)_2，3_二氢-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-7-腈；(R)-6-(2-氨基-3-甲氧基丙基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-IH-吡咯并[3，4_c]吡啶-3(2H)_酮；
(R)-6-(2-氨基-3-甲氧基丙基氨基)-3-氧代-4-(间甲苯基氨基)_2，3_ 二氢-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-7-腈；(R)-6-(2-氨基-3-甲氧基丙基氨基)-7_氟_4_(间甲苯基氨基)-IH-吡咯并[3, 4-c]吡啶 _3(2H)_ 酮；7-丙烯酸基-6- ((IR, 2S) -2-氨基环己基氨基)~4~ (间甲苯基氨基)-IH-卩比咯并[3, 4-c]吡啶 _3(2H)_ 酮；6- ((IR，2S) -2-氨基环己基氨基)-7-碘_4_ (间甲苯基氨基)-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-3(2H)_酮；6- ((IR, 2S) -2-氨基环己基氨基)-7- (1H-吡唑_4_基)-4-(间甲苯基氨基)-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-3 (2H)-酮；6_(顺式-2-氨基-3，3- 二氟环己基氨基)-4-(间甲苯基氨基)_1H_吡咯并[3, 4-c]吡啶 _3(2H)_ 酮；6- ((IR, 2S) -2-氨基环己基氨基)-7-(1-甲基-IH-吡唑_5_基)_4_ (间甲苯基氨基)-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-3 (2H)-酮；6- ((3R, 4R) _3_氨基四氢-2H-吡喃_4_基氨基)_4_ (间甲苯基氨基)-IH-吡咯并[3, 4-c]吡啶 _3(2H)_ 酮；6- ((3R, 4R) _4_氨基四氢-2H-吡喃_3_基氨基)_4_ (间甲苯基氨基)-IH-吡咯并[3, 4-c]吡啶 _3(2H)_ 酮；
(lS，2R)-2-(3-氧代-7-苯基-4-(间甲苯基氨基)_2，3-二氢-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯；6-((lR，2S)-2-氨基环己基氨基)-7-甲基-4-(间甲苯基氨基)_1H_吡咯并[3, 4-c]吡啶 _3(2H)_ 酮；6-((3R, 4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃_4_基氨基)_7_氟_4_(间甲苯基氨基)-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-3 (2H)-酮；6-((IR，2S)-2-氨基环己基氨基)-7-甲基-4-(1-甲基-IH-吡唑_4_基)-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶_3(2H)_酮；(R)-6-(2-氨基-3-甲氧基丙基氨基)-4_ (I-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[3, 4-c]吡啶 _3(2H)_ 酮；6-((31 ，410-3-氨基四氢-211-吡喃-4-基氨基)-7-氟-4-(吡唑并[1，5_a]吡啶-3-基)-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-3 (2H)-酮；6-((3R，4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃 _4_ 基氨基)-4-(I-( 二氟甲基)-IH-吡唑-4-基)-7-氟-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-3 (2H)-酮；6-((3R，4R)-3-氨基四氢_2H_吡喃-4-基氨基)-4-(苯并呋喃-3-基)-7-氟-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-3 (2H)-酮；(S) -6- (3-氨基吡咯烷-I-基)-7-氟-4-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[3, 4-c]吡啶 _3(2H)_ 酮；(S) -6- (3-氨基哌啶-I-基)-7-氟-4- (I-甲基-IH-吡唑_4_基)- IH-吡咯并[3, 4-c]吡啶 _3(2H)_ 酮；6- ((IR, 2S) -2-氨基环己基氨基)-7-氟_4_ (I-异丙基-IH-吡唑_4_基)-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶_3(2H)_酮；7-氟-4，6-双(I-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[3，4_c]吡啶 _3(2H)_ 酮；6- ((IR, 2S) -2-氨基环己基氨基)_7_溴_4_ (I-甲基-IH-吡唑_4_基)-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶 _3(2H)_ 酮；2- ((IR, 2S) -2-氨基环己基氨基)_4_ (I- (4-氟苯基)-IH-吡唑 _4_ 基)_6，7_ 二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-5-酮；(R) -6- (2-氨基-3-甲氧基丙基氨基)-7-氟-4- (I-甲基-IH-吡唑_4_基)-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶_3(2H)_酮；6- ((3R, 4R) _3_氨基四氢-2H-吡喃_4_基氨基)_7_氟_4_ (噻吩-3-基)-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶_3(2H)_酮；
6-((3R, 4R)-3-氨基四氢_2H_吡喃_4_基氨基)_7_氟_4-(4_甲基噻吩-2-基)-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-3 (2H)-酮；6-((IR，2S)-2-氨基环己基氨基)-7_氟_4-(4_甲基噻吩_2_基)_1H_吡咯并[3, 4-c]吡啶 _3(2H)_ 酮；6- ((IR, 2S) -2-氨基环己基氨基)_7_氟_4_ (噻吩_3_基)-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-3(2H)_酮；(R) -2- (7-氟-4- (I-甲基-IH-吡唑 _4_ 基)_3_ 氧代 _2，3_ 二氢-IH-吡咯并[3, 4-c]吡啶-6-基氨基)-N，4-二甲基戊酰胺；6-((IR，2H)-2-氨基环己基氨基)-7-氟_4-(5_甲基噻吩_2_基)_1H_吡咯并[3, 4-c]吡啶 _3(2H)_ 酮； (R) -2- (7-氟-4- (4-甲基噻吩-2-基)_3_ 氧代 _2，3_ 二氢-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺；(R) -2- (7-氟-3-氧代-4-(噻吩 _3_ 基)_2，3_ 二氢-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺；(R) -2- (7-氟-4- (5-甲基噻吩 _2_ 基)_3_ 氧代 _2，3_ 二氢-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺；6- ((IR，2S) -2-氨基环己基氨基)-4- (2-氨基噻唑-5-基)-7-氟-IH-吡咯并[3, 4-c]吡啶 _3(2H)_ 酮；(R) -2- (7-氟-4-(呋喃-2-基)_3_ 氧代 _2，3_ 二氢-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺；(R) -2- (7-氟-4-(呋喃-3-基)_3_ 氧代 _2，3_ 二氢-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺；(R) -2- (7-氟-4-(呋喃-2-基)_3_ 氧代 _2，3_ 二氢-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺；(R) -2- (4- (5-氰基噻吩-2-基)_7_ 氟 _3_ 氧代 _2，3_ 二氢-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺；(R) -2- (4- (4-氰基噻吩-2-基)_7_ 氟 _3_ 氧代 _2，3_ 二氢-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺；(R) -2- (7-氟-3-氧代-4-(噻唑 _5_ 基)_2，3_ 二氢-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺；(R)-2-(7-氟-4-(异噻唑-5-基)-3-氧代-2，3-二氢-IH-吡咯并[3，4_c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺；6-((IR, 2S)-2_氨基环己基氨基)-7_氟-1,1-二甲基_4-(1_甲基_1H_吡唑-4-基)-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-3 (2H)-酮；((IR, 2S) -2-氨基环己基氨基)-7-氟_4_ (I-甲基-IH-吡唑_3_基)-IH-吡咯并[3, 4-c]吡啶 _3(2H)_ 酮；6-((IR，2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氟_4-(2_甲基噻唑_5_基)-IH-吡咯并[3, 4-c]吡啶 _3(2H)_ 酮；6-((3R, 4R)-3-氨基四氢_2H_吡喃_4_基氨基)_7_氟_4-(5_甲基噻吩-2-基)-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-3 (2H)-酮； 6-((IR, 2S)-2_氨基环己基氨基)_7_氟_1_甲基_4-(1_甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-3 (2H)-酮；(R) -2- (7-氟-3-氧代-4-(噻吩 _2_ 基)_2，3_ 二氢-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺；6- ((3R, 4R) _3_氨基四氢-2H-吡喃_4_基氨基)_7_氟_4_ (噻吩_2_基)-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶_3(2H)_酮；6- ((3R, 4R) _3_氨基四氢-2H-吡喃_4_基氨基)_7_氟_4_ (噻唑_5_基)-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶_3(2H)_酮；6- ((IR, 2S) -2-氨基环己基氨基)-7-氟_4_ (噻吩_2_基)-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-3(2H)_酮；6-( (3R, 4R) -3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-7-氟-4- (4-(三氟甲基)-IH-咪唑-I-基)-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-3 (2H)-酮；6- ((IR, 2S) -2-氨基环己基氨基)~7~氟_4_ (4-甲基-IH-咪唑_1_基)-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶 _3(2H)_ 酮；6- ((3R, 4R) _3_氨基四氢-2H-吡喃_4_基氨基)~7~氟_4_ (3-甲基异噻唑-5-基)-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-3 (2H)-酮；6-((3R, 4R)-3-氨基四氢_2H_吡喃_4_基氨基)_7_氟_4-(2_甲基噻唑-5-基)-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-3 (2H)-酮；(R)-2-(7-氟-4-(2-甲基噻唑 _5_ 基)_3_ 氧代 _2，3_ 二氢-IH-吡咯并[3，4_c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺；6-((3R，4R)-3-氨基四氢_2H_吡喃_4_基氨基)-4-(5-氯噻吩-2-基)-7-氟-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-3 (2H)-酮；6-((3R, 4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃_4_基氨基)-4-(1-环丙基-IH-吡唑-4-基)-7-氟-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-3 (2H)-酮；和前述化合物和它们的药学上可接受的盐中的任一种的立体异构体。本发明的另外的方面提供包含以下的药物组合物如上文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐，或选自前述段中所定义的化合物的组的化合物或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的赋形剂。
本发明的另外的方面提供如上文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐，或选自上文所定义的化合物的组的化合物或其药学上可接受的盐作为药物的用途。本发明的另一方面提供如上文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐，或选自上文所定义的化合物的组的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用来治疗需要SYK抑制剂的疾病或病状的药物的用途。本发明的另外的方面提供一种治疗受试者中需要SYK抑制剂的疾病或病状的方法，该方法包括向受试者施用有效量的如上文所定义的式I化合物或选自上文所定义的化合物的组的化合物或其药学上可接受的盐。本发明的另外的方面提供一种治疗受试者中的疾病或病状的方法，该方法包括向受试者施用有效量的如上文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐，或选自上文所定 义的化合物的组的化合物或其药学上可接受的盐，其中疾病或病状选自变应性鼻炎、变应性哮喘、特应性皮炎、类风湿性关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、牛皮癣、免疫性血小板减少性紫癜、炎性肠病、慢性阻塞性肺病和血栓形成。本发明的另一方面提供一种治疗受试者中的疾病或病状的方法，该方法包括向受试者施用有效量的如上文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐，或选自上文所定义的化合物的组的化合物或其药学上可接受的盐，其中疾病或病状选自恶性血液病和上皮癌。本发明的另外的方面提供有效量的如上文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐，或选自上文所定义的化合物的组的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种另外的药理活性剂的组合。发明详述除非另外指明，否则本公开内容使用下文给出的定义。“取代的”当与化学取代基或部分(例如，烷基)结合使用时，意指取代基或部分的一个或多个氢原子已经被一个或多个非氢原子或基团取代，条件是满足化合价要求且由取代产生化学稳定的化合物。“约”或“大约”当与可测量的数值变量结合使用时，是指变量的指示值以及在变量的所有数值落于指示值的实验误差内或在指示值的±10百分比之内，以较大的为准。“烷基”是指通常具有指定数量的碳原子的直链和支链的饱和烃基(例如，CV3烷基是指具有I至3个碳原子的烷基，CV6烷基是指具有I至6个碳原子的烷基等等)。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戍_1_基、戍烧-2-基、戍-3-基、3_甲基丁 _1-基、3_甲基丁 -2-基、2_甲基丁 -2-基、2，2, 2-二甲基乙-I-基、正己基以及类似物。“烷-I-基”是指通过位于烷基的I位的碳原子连接于母体基团或底物的如上文所定义的烧基。“烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键且通常具有指定数量的碳原子的直链和支链的经基。烯基的实例包括乙烯基、I-丙烯_1_基、1_丙烯_2_基、2-丙烯-1-基、I- 丁稀 _1_ 基、1_ 丁稀 ~2~ 基、3- 丁稀-I-基、3- 丁稀 ~2~ 基、2- 丁稀-I-基、2- 丁稀 ~2~ 基、2_甲基-I-丙稀-I-基、2_甲基_2_丙稀-I-基、1，3- 丁二稀-I-基、1，3- 丁二稀_2_基以及类似物。
“炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键且通常具有指定数量的碳原子的直链或支链的烃基。炔基的实例包括乙炔基、I-丙炔-I-基、2-丙炔-I-基、I- 丁炔-I-基、3- 丁炔-I-基、3- 丁炔-2-基、2- 丁炔-I-基以及类似物。“卤代”、“卤素”和“卤代基”可以互换使用且是指氟代、氯代、溴代和碘代。“卤代烷基”、“卤代烯基”和“卤代炔基”分别是指被一个或多个卤素原子取代的烷基、烯基和炔基，其中烷基、烯基和炔基在上文定义，且通常具有指定数量的碳原子。齒代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基以及类似物。“环烷基”是指包括一个或多个环的通常具有指定数量的碳原子的饱和单环和双环的烃基(例如，C3_8环烷基是指具有3至8个碳原子作为环成员的环烷基)。双环烃基可以包括分离的环(两个环不共享碳原子)、螺环(两个环共享一个碳原子)、稠环(两个环共享两个碳原子和在两个共同的碳原子之间的键)和桥环(两个环共享两个碳原子，但不共享共同的键)。环烷基可以在任何环原子处连接于母体基团或连接于底物，除非这样的连接会违反化合价要求。此外，环烷基可以包括一个或多个非氢取代基，除非这样的取代会违 反化合价要求。单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基以及类似物。稠合双环环烷基的实例包括二环[2. I. 0]戊烷基(S卩，二环[2. I. 0]戊烷-I-基、二环[2. I. 0]戊烷-2-基和二环[2. I. 0]戊烷-5-基)、二环[3. I. 0]己烷基、二环[3. 2. 0]庚烷基、二环[4. I. 0]庚烷基、二环[3. 3. 0]辛烷基、二环[4. 2. 0]辛烷基、二环[4. 3. 0]壬烷基、二环[4. 4. 0]癸烧基以及类似物。桥环烧基的实例包括_■环[2. I. I]己烧基、_■环[2. 2. I]庚烧基、二环[3. I. I]庚烷基、二环[2. 2. 2]辛烷基、二环[3. 2. I]辛烷基、二环[4. I. I]辛烷基、二环[3. 3. I]壬烷基、二环[4. 2. I]壬烷基、二环[3. 3. 2]癸烷基、二环[4. 2. 2]癸烷基、二环[4. 3. I]癸烧基、_■环[3. 3. 3]十一烧基、_■环[4. 3. 2]十一烧基、_■环[4. 3. 3]十_■烧基以及类似物。螺环烷基的实例包括螺[3.3]庚烷基、螺[2.4]庚烷基、螺[3.4]辛烷基、螺[2. 5]辛烷基、螺[3. 5]壬烷基以及类似物。分离的双环环烷基的实例包括衍生自二(环丁烷)、环丁烷环戊烷、二(环戊烷)、环丁烷环己烷、环戊烷环己烷、二(环己烷)的那些等。“环烷-I-基”是指通过位于环烷基的I位的碳原子连接于母体基团或底物的如上文所定义的环烷基。“环烯基”是指包括一个或多个环的通常具有指定数量的碳原子的部分不饱和的单环和双环的烃基。如同环烷基一样，双环环烯基可以包括分离的环、螺环、稠环或桥环。同样地，环烯基可以在任何环原子处连接母体基团或连接于底物且可以包括一个或多个非氢取代基，除非这样的连接或取代会违反化合价要求。环烯基的实例包括上文所描述的环烷基的部分不饱和的类似物，例如环丁烯基(即，环丁烯-I-基和环丁烯-3-基)、环戊烯基、环己烯基、二环[2. 2. I]庚-2-烯基以及类似物。“芳基”是指完全不饱和的单环芳族烃以及具有至少一个芳环的多环烃，单环芳基和多环芳基两者通常具有构成它们的环成员的指定数量的碳原子(例如，C6_14芳基是指具有6至14个碳原子作为环成员的芳基)。芳基可以在任何环原子处连接母体基团或连接于底物且可以包括一个或多个非氢取代基，除非这样的连接或取代会违反化合价要求。芳基的实例包括苯基、二苯基、环丁次节基(cyclobutabenzenyl)、却基、萘基、苯并环庚基、联苯烯基(biphenylenyl)、荷基、衍生自环庚三烯阳离子的基团以及类似物。
“杂环”和“杂环基”可以互换使用且是指具有由碳原子和独立地选自氮、氧和硫的I至4个杂原子组成的环原子的饱和的或部分不饱和的单环或双环基团。单环和双环基团两者在它们的一个或多个环中通常具有指定数量的碳原子(例如，C2_5杂环基是指具有2至5个碳原子和I至4个杂原子作为环成员的杂环基)。如同双环环烷基一样，双环杂环基可以包括分离的环、螺环、稠环和桥环。杂环基可以在任何环原子处连接母体基团或连接于底物且可以包括一个或多个非氢取代基，除非这样的连接或取代会违反化合价要求或导致化学不稳定化合物。单环杂环基的实例包括环氧乙烷基、硫杂环丙烷基(thiaranyl)、氮丙啶基(例如，氮丙唳-I-基和氮丙唳-2-基)、氧杂环丁烧基、硫杂环丁烧基(thiatanyl)、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、1，4- 二噁烷基、1，4-氧硫杂环己烷基、吗啉基、1，4- 二噻烷基、哌嗪基、I, 4-氮杂噻烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氮杂环庚烷基、1，4- 二氧杂环庚烷基、1，4-氧杂硫杂环庚烷基、1，4_氧杂風杂环庚烧基、I, 4~ _■硫杂环庚烧基、I, 4~硫杂風杂环庚烧基、I, 4~ _■風杂环庚烷基、3，4- 二氢-2H-吡喃基、5，6- 二氢-2H-吡喃基、2H-吡喃基、1，2，3，4-四氢吡啶基和1,2, 5,6-四氢吡啶基。
“杂芳基”是指不饱和的单环芳族基团以及具有至少一个芳环的多环基团，所述基团中的每一个具有由碳原子和独立地选自氮、氧和硫的I至4个杂原子组成的环原子。单环和多环基团两者通常具有指定数量的碳原子作为环成员(例如，CV9杂芳基是指具有I至9个碳原子和I至4个杂原子作为环成员的杂芳基)且可以包括其中上面列出的单环杂环中的任一个稠合于苯环的任何双环基团。杂芳基可以在任何环原子处连接母体基团或连接于底物且可以包括一个或多个非氢取代基，除非这样的连接或取代会违反化合价要求或导致化学不稳定化合物。杂芳基的实例包括单环基团例如吡咯基(例如，吡咯-I-基、吡咯-2-基和吡咯-3-基)、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、I, 2，3-三唑基、I, 3，4-三唑基、I-氧杂-2，3- 二唑基、I-氧杂-2，4- 二唑基、
I-氧杂-2，5- 二唑基、I-氧杂-3，4- 二唑基、I-噻-2，3- 二唑基、I-噻-2，4- 二唑基、
I-噻_2，5- 二唑基、I-噻-3，4- 二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。杂芳基的实例还包括双环基团例如苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[c]噻吩基、喷哚基、3H-吲哚基、异吲哚基、IH-异吲哚基、喷哚啉基、异吲哚啉基、苯并咪唑基、R引唑基、苯并三唑基、IH-吡咯并[2，3-b]吡啶基、IH-吡咯并[2，3-c]吡啶基、IH-吡咯并[3，2-c]吡啶基、IH-吡咯并[3，2-b]吡啶基、3H-咪唑并[4，5_b]吡啶基、3H-咪唑并[4，5-c]吡啶基、IH-吡唑并[4，3-b]吡啶基、IH-吡唑并[4，3-c]吡啶基、IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶基、IH-吡唑并[3，4-b]吡啶基、7H-嘌呤基、喷哚啉基、咪唑并[1，2_a]吡啶基、咪唑并[l，5_a]吡啶基、吡唑并[l，5_a]吡啶基、吡咯并[1，2_b]哒嗪基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、1,6-萘啶基、1，7-萘啶基、1，8-萘啶基、1，5-萘啶基、2，6-萘啶基、2，7-萘啶基、吡啶并[3，2_d]嘧啶基、吡啶并[4，3-d]嘧啶基、吡啶并[3，4-d]嘧啶基、吡啶并[2，3-d]嘧啶基、吡啶并[2，3-b]吡嗪基、吡啶并[3，4-b]吡嗪基、嘧啶并[5，4-d]嘧啶基、吡嗪并[2，3-b]吡嗪基和嘧啶并[4，5-d]嘧啶基。“氧代”是指双键合的氧(=0)。“离去基团”是指在断裂过程期间离开分子的任何基团，断裂过程包括取代反应、消除反应和加成-消除反应。离去基团可以是离核的，其中基团随着先前作为离去基团与分子之间的键的电子对而离去，或可以是离电的，其中基团不带电子对而离去。离核离去基团离开的能力取决于其碱强度，且最强的碱是最弱的离去基团。普遍的离核离去基团包括氮(例如，来自重氮盐)；磺酸盐，包括烷基磺酸盐(例如，甲磺酸盐)、氟代烷基磺酸盐(例如，三氟甲磺酸盐、六氟甲磺酸盐(hexaflate)、全氟丁基磺酸盐和三氟乙基磺酸盐)和芳基磺酸盐(例如，甲苯磺酸盐、对溴苯磺酸盐、对氯苯磺酸盐和间硝基苯磺酸盐)。其它包括碳酸盐、卤化物离子、羧酸盐阴离子、酚盐离子和醇盐。一些较强的碱例如NH2-和0H—可以通过用酸处理变成更好的离去基团。普通的离电离去基团包括质子、CO2和金属。“相反对映体”是指为参考分子的不能重叠的镜像的分子，其可以通过倒转参考分子的所有立体异构中心来获得。例如，如果参考分子具有S绝对立体化学构型，则相反对映体具有R绝对立体化学构型。同样地，如果参考分子具有S，S绝对立体化学构型，则相反对映体具有R，R立体化学构型等等。具有给定的立体化学构型的化合物的“一种立体异构体”和“多种立体异构体”是指化合物的相反对映体且是指任何非对映异构体，包括化合物的几何异构体(Z/E)。例如， 如果化合物具有S，R, Z立体化学构型，则其立体异构体将包括其具有R，S，Z构型的相反对映体，以及其具有S，S，Z构型、R，R, Z构型、S，R, E构型、R，S，E构型、S，S，E构型和R, R, E构型的非对映体。如果化合物的立体化学构型未被指定，则“立体异构体”是指化合物的可能的立体化学构型中的任何一个。“基本上纯的立体异构体”和其变体是指包含具有特定立体化学构型且构成样品的至少约95%的化合物的样品。“纯的立体异构体”和其变体是指包含具有具体的立体化学构型且构成样品的至少约99. 5%的化合物的样品。“受试者”是指哺乳动物，包括人。“药学上可接受的”物质是指在可靠的医疗判断范围内适合用于与受试者的组织接触而没有异常毒性、刺激、变态反应等，与合理的利益风险比相称且对于它们的预期用途有效的那些物质。“治疗(Treating) ”是指逆转、减轻、抑制这样的术语适用的病症、疾病或病状的进展或预防这些病症、疾病或病状，或是指逆转、减轻、抑制这样的病症、疾病或病状的一个或多个症状的进展或预防这些病症、疾病或病状的一个或多个症状。“治疗(Treatment) ”是指“治疗(Treating) ”的行为，如以上紧接所定义的。“药物”、“原料药”、“活性药物成分”以及类似物是指可以用于治疗需要治疗的受试者的化合物(例如，式I化合物和上面特别指定的化合物)。药物的“治疗有效量”是指可以用于治疗受试者且可以取决于受试者的体重和年龄以及施用途径等等的药物的量。“赋形剂”是指可以影响药物的生物利用度但在其它方面不具药理活性的的任何物质。“药物组合物”是指一种或多种原料药和一种或多种赋形剂的组合。“药物产品”、“药物剂型”、“剂型”、“最终剂型”等是指被施用至需要治疗的受试者且通常可为片剂、胶囊、包含粉末或颗粒的料袋、液体溶液或悬浮液、贴剂、膜等形式的药物组合物。在整个说明书中使用以下缩写Ac (乙酰基);ACN (乙腈);AIBN (偶氮二异丁腈);API (活性药物成分);aq (水溶液)；Boc (叔丁氧基羰基)；BSA (牛血清蛋白)；Cbz (苄氧羰基)；dba (二亚苄基丙酮)；DCC (1,3-二环己基碳二亚胺)；DCM(二氯甲烷)；DIPEA(N，N-二异丙基乙胺，Hilnig碱)；DMA(N，N-二甲基乙酰胺)；DMAP(4-二甲基氨基吡啶)；DMARD(改变疾病的抗风湿药)；DME(1，2-二甲氧基乙烷)；DMF (N，N-二甲基甲酰胺)；DMS0(二甲亚砜)；dppf(l，l’-双
(二苯基膦)二茂铁)；DTT(二硫苏糖醇)；EDA乙氧基化的十二烷基醇，Br} 35)；EDCI(N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺)；EDTA(乙二胺四乙酸)；ee (对映体过量);eq (当量);Et (乙基);Et3N(三乙胺);EtOAc (乙酸乙酯);EtOH(乙醇);FAM(5_羧基荧光素)；HATU(2-(3H-[1,2, 3]三唑并[4，5_b]吡啶_3_基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(V)) ;HEPES(4-(2-羟基乙基)哌嗪-I-乙磺酸)；H0Ac (乙酸)；H0Bt(lH-苯并[d] [1，2，3]三唑-I-醇)；IC5Q(50%抑制时的浓度);IPA(异丙醇);IPAc (乙酸异丙 酯)；IPE(异丙醚)；LDA(二异丙基氨基锂)；LiHMDS(双(三甲基甲硅烷基)氨基锂)；mCPBA(间氯过氧苯甲酸)；Me (甲基)；MeOH(甲醇)；MTBE(甲基叔丁基醚)；M0I(感染复数)；mp (熔点)；Na0t-Bu (叔丁醇钠)；NBS (N-溴代琥珀酰亚胺)；NCS (N-氯代琥珀酰亚胺)；NIS(N-碘代琥珀酰亚胺);PE (石油醚);Ph (苯基);pIC5。(-Iogltl(IC5tl)，其中IC50以摩尔(M)单位给出)；Pr (丙基)；i_Pr (异丙基)；PTFE (聚四氟乙烯)；RT (室温，约20°C至25。。) ;SYK(脾酪氨酸激酶);TCEP(三(2-羧乙基)膦);TFA(三氟乙酸);TFAA(2，2，2-三氟乙酸酐)；THF(四氢呋喃)JPTris缓冲液(2-氨基-2-羟基甲基-丙烷-1，3-二醇缓冲液)。本公开内容涉及式I化合物，其包括上文具体指出的化合物；和它们的药学上可接受的络合物、盐、溶剂化物和水合物。本公开内容还涉及用于制备式I化合物的材料和方法、包含它们的药物组合物和它们用于治疗涉及免疫系统和炎症的病症、疾病和病状的用途，病症、疾病和病状包括类风湿性关节炎、恶性血液病、上皮癌(即，癌症)和需要抑制SYK的其它病症、疾病和病状。式I化合物包括以下那些其中L1是键且L2是-NH-山1是-NH-且L2是键山1和L2两者均为键；或L1和L2两者均为-NH-。式I化合物还包括以下那些其中R1是氢且R2是CV3烷基，尤其是甲基或乙基
和R2两者均为Cu烷基，尤其是甲基#和R2与它们连接的碳原子一起形成环丙基；或R1和R2两者均为氢原子。式I化合物包括以下那些其中L1是-NH-且L2是-NH-或键；G是N ；R'和R2两者均为氢；且R3是2-氨基_C3_8环烧-I-基，或更特别地2-氨基-环己-1-基,其任选地被独立地选自以下的一个至四个取代基取代卤代、氧代、-NO2, -CN, R6和R7。式I化合物还包括以下那些其中L1是-NH-且L2是-NH-或键；G是N #和R2两者均为氢；且R3是2-氨基_C2_6烧-I-基,或更特别地2-氨基乙烧-I-基或2-氨基-2-氧代乙烷-I-基，其任选地分别被独立地选自以下的一个至五个、一个至四个或一个至两个取代基取代卤代、氧代、-NO2、-CN、R6和R7。式I化合物还包括以下那些其中L1是-NH-且L2是-NH-或键；G是N ；R'和R2两者均为氢；且R3是C2_5杂环基，或更特别地氨基_C2_5杂环基例如3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基，其任选地分别被独立地选自以下的一个至五个或一个至四个取代基取代卤代、氧代、-NO2、-CN、R6和R7，其中杂环基部分具有5或6个环原子。式I化合物包括以下那些其中L1是-NH-且L2是-NH-或键；G是N ；R'和R2两者均为氢；且R4是C6_14芳基，或更特别地苯基，其任选地被独立地选自以下的一个至五个取代基取代卤代、氧代、-CN、R6和R7。式I化合物还包括以下那些其中L1是-NH-且L2是-NH-或键；G是N #和R2两者均为氢；且R4是CV9杂芳基，或更特别地单环C2_4杂芳基，其任选地分别被独立地选自以下的一个至五个或一个至四个取代基取代卤代、氧代、-CN、R6和R7。式I化合物还包括以下那些其中L1是-NH-且L2是-NH-或键；G是N #和R2两者均为氢；且1 4是选自以下的单环C2_4#芳基吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基和噻唑基，或更特别地噻吩基、吡唑基、异噻唑基和噻唑基，其各 自任选地被独立地选自以下的一个至三个取代基取代卤代、-CN、R6和R7。式I化合物还包括以下那些其中L1是-NH-且L2是-NH-或键；G是N 和R2两者均为氢；且R4是吡唑部分(例如，吡唑-4-基)，其任选地被独立地选自以下的一个至三个取代基取代卤代、-CN、R6和R7。式I化合物包括以下那些其中L1是-NH-且L2是-NH-或键；G是C(R5) ；R'和R2两者均为氢；且R5是CV5杂芳基，其任选地被独立地选自以下的一个至四个取代基取代卤代、-NO2、-CN、C1^4烷基、C2_4烯基、C2_4炔基、CV4卤代烷基和Rici。式I化合物还包括以下那些其中L1是-NH-且L2是-NH-或键；G是C(R5) ；R:和R2两者均为氢；且R5是氢或卤代，或更特别地，氯代或氟代。式I化合物包括以下那些其中L1是-NH-且L2是-NH-或键；G是C(R5) ；R'和R2两者均为氢；且R3是2-氨基_C3_8环烧-I-基，或更特别地2-氨基-环己-1-基,其任选地被独立地选自以下的一个至四个取代基取代卤代、氧代、-NO2, -CN、R6和R7。式I化合物还包括以下那些其中L1是-NH-且L2是-NH-或键；G是C(R5) ；R:和R2两者均为氢；且R3是2-氨基_C2_6烧-I-基,或更特别地2-氨基乙烧-I-基或2-氨基-2-氧代乙烧-I-基,其任选地分别被独立地选自以下的一个至五个、一个至四个或一个至两个取代基取代卤代、氧代、-NO2、-CN、R6和R7。式I化合物还包括以下那些其中L1是-NH-且L2是-NH-或键；G是C(R5) ；R'和R2两者均为氢；且R3是C2_5杂环基，或更特别地氨基_C2_5杂环基例如3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基，其任选地分别被独立地选自以下的一个至五个或一个至四个取代基取代卤代、氧代、-NO2、-CN、R6和R7，其中杂环基部分具有5或6个环原子。式I化合物包括以下那些其中L1是-NH-且L2是-NH-或键；G是C(R5) ；R'和R2两者均为氢；且R4是C6_14芳基，或更特别地苯基，其任选地被独立地选自以下的一个至五个取代基取代卤代、氧代、-CN、R6和R7。式I化合物还包括以下那些其中L1是-NH-且L2是-NH-或键；G是C(R5) ；R:和R2两者均为氢，且R4是CV9杂芳基，或更特别地单环C2_4杂芳基，其任选地分别被独立地选自以下的一个至五个或一个至四个取代基取代卤代、氧代、-CN、R6和R7。式I化合物还包括以下那些其中L1是-NH-且L2是-NH-或键；G是C(R5) ；R'和R2两者均为氢；且R4是选自以下的单环C2_4杂芳基吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基和噻唑基，或更特别地噻吩基、吡唑基、异噻唑基和噻唑基，其各自任选地被独立地选自以下的一个至三个取代基取代卤代、-CN、R6和R7。式I化合物还包括以下那些其中L1是-NH-且L2是-NH-或键；G是C(R5) ；R'和R2两者均为氢；且R4是吡唑部分(例如，吡唑-4-基)，其任选地被独立地选自以下的一个至三个取代基取代卤代、-CN、R6和R7。式I化合物包括以下那些其中L1是-NH-且L2是-NH-或键；G是N ；R'和R2两者均为氢；R3是2-氨基_C3_8环烧-I-基，或更特别地2-氨基-环己-1-基,其任选地被独立地选自以下的一个至四个取代基取代適代、氧代、-顯2、-0队1 6和R7 ;且1 4是(6_14芳基，或更特别地苯基，其任选地被独立地选自以下的一个至五个取代基取代卤代、氧代、-CN、R6 和 R7。式I化合物还包括以下那些其中L1是-NH-且L2是-NH-或键；G是N #和R2两 者均为氢；R3是2-氨基_C3_8环烧-I-基，或更特别地2-氨基-环己-1-基,其任选地被独立地选自以下的一个至四个取代基取代代、氧代、-NO2、-CN、R6和R7 ;且R4是Cg杂芳基，或更特别地单环C2_4杂芳基，其任选地分别被独立地选自以下的一个至五个或一个至四个取代基取代卤代、氧代、-CN、R6和R7。式I化合物包括以下那些其中L1是-NH-且L2是-NH-或键；G是N ；R'和R2两者均为氢；R3是2-氨基_C3_8环烧-I-基，或更特别地2-氨基-环己-1-基,其任选地被独立地选自以下的一个至四个取代基取代卤代、氧代、-NO2, -CN、R6和R7 ;且R4是选自以下的单环C2_4杂芳基吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基和噻唑基，或更特别地噻吩基、吡唑基、异噻唑基和噻唑基，其各自任选地被独立地选自以下的一个至三个取代基取代卤代、-CN、R6和R7。式I化合物还包括以下那些其中L1是-NH-且L2是-NH-或键；G是N #和R2两者均为氢；R3是2-氨基_C3_8环烧-I-基，或更特别地2-氨基-环己-1-基,其任选地被独立地选自以下的一个至四个取代基取代卤代、氧代、-NO2, -CN、R6和R7 ;且R4是吡唑部分(例如，吡唑-4-基)，其任选地被独立地选自以下的一个至三个取代基取代卤代、-CN、R6和R7。式I化合物包括以下那些其中L1是-NH-且L2是-NH-或键；G是C (R5) ；R'和R2两者均为氢；R3是2-氨基-C3_8环烧-I-基,或更特别地2-氨基-环己-I-基,其任选地被独立地选自以下的一个至四个取代基取代卤代、氧代、-N02、-CN、R6和R7 ;且1 4是(6_14芳基，或更特别地苯基，其任选地被独立地选自以下的一个至五个取代基取代卤代、氧代、-CN、R6 和 R7。式I化合物还包括以下那些其中L1是-NH-且L2是-NH-或键；G是C(R5) ；R'和R2两者均为氢；R3是2-氨基_C3_8环烧-I-基，或更特别地2-氨基-环己-I-基,其任选地被独立地选自以下的一个至四个取代基取代卤代、氧代、-NO2、-CN、R6和R7 ;且R4是Cm杂芳基，或更特别地单环C2_4杂芳基，其任选地分别被独立地选自以下的一个至五个或一个至四个取代基取代卤代、氧代、-CN、R6和R7。式I化合物包括以下那些其中L1是-NH-且L2是-NH-或键；G是C (R5) ；R'和R2两者均为氢；R3是2-氨基_C3_8环烧-I-基，或更特别地2-氨基-环己-1-基,其任选地被独立地选自以下的一个至四个取代基取代卤代、氧代、-NO2, -CN、R6和R7 ;且R4是选自以下的单环C2_4杂芳基吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基和噻唑基，或更特别地噻吩基、吡唑基、异噻唑基和噻唑基，其各自任选地被独立地选自以下的一个至三个取代基取代卤代、-CN、R6和R7。式I化合物还包括以下那些其中L1是-NH-且L2是-NH-或键；G是C(R5) ；R:和R2两者均为氢；R3是2-氨基_C3_8环烧-I-基，或更特别地2-氨基-环己-I-基,其任选地被独立地选自以下的一个至四个取代基取代滷代、氧代、-NO2、-CN、R6和R7 ;且R4是吡唑部分(例如，吡唑-4-基)，其任选地被独立地选自以下的一个至三个取代基取代卤代、-CN、R6 和 R7。式I化合物包括前述实施方案中的任一种，其中L1是-NH-且L2是键。因此，式I化合物包括以下那些其中L1是-NH- ；L2是键；G是C(R5) ；R:和R2两者均为氢；R5是氢或齒代，或更特别地，氯代或氟代；且R3是2-氨基-C3_8环烷-I-基，或更特别地2-氨基-环己-I-基，其任选地被独立地选自以下的一个至四个取代基取代卤代、氧 代、-N02、-CN、R6 和 R7。式I化合物包括以下那些其中L1是-NH- ；L2是键；G是C(R5) ；R:和R2两者均为氢；R5是氢或卤代，或更特别地，氯代或氟代；且R3是2-氨基-C2_6烷-I-基，或更特别地2-氨基乙烷-I-基或2-氨基-2-氧代乙烷-I-基，其任选地分别被独立地选自以下的一个至五个、一个至四个或两个至两个取代基取代卤代、氧代、-NO2> -CN> R6和R7。式I化合物包括以下那些其中L1是-NH- ；L2是键；G是C(R5) ；R:和R2两者均为氢；R5是氢或卤代，或更特别地，氯代或氟代；且R3是C2_5杂环基，或更特别地氨基_C2_5杂环基例如3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基，其任选地分别被独立地选自以下的一个至五个或一个至四个取代基取代卤代、氧代、-NO2、-CN、R6和R7，其中杂环基部分具有5或6个环原子。式I化合物包括以下那些其中L1是-NH- ；L2是键；G是C(R5) ；R:和R2两者均为氢；R5是氢或卤代，或更特别地，氯代或氟代；且1 4是(6_14芳基，或更特别地苯基，其任选地被独立地选自以下的一个至五个取代基取代卤代、氧代、-CN、R6和R7。式I化合物还包括以下那些其中L1是-NH- ；L2是键；G是C(R5) ；R:和R2两者均为氢；R5是氢或卤代，或更特别地，氯代或氟代；且R4是CV9杂芳基，或更特别地单环C2_4杂芳基，其任选地分别被独立地选自以下的一个至五个或一个至四个取代基取代卤代、氧代、-CN、R6 和 R7。式I化合物包括以下那些其中L1是-NH- ；L2是键；G是C(R5) ；R:和R2两者均为氢；R5是氢或卤代，或更特别地，氯代或氟代；且R4是选自以下的单环C2_4杂芳基吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基和噻唑基，或更特别地噻吩基、吡唑基、异噻唑基和噻唑基，其各自任选地被独立地选自以下的一个至三个取代基取代卤代、_CN、R6和R7。式I化合物包括以下那些其中L1是-NH- ；L2是键；G是C(R5) ；R:和R2两者均为氢；R5是氢或卤代，或更特别地，氯代或氟代；且R4是吡唑部分(例如，吡唑-4-基)，其任选地被独立地选自以下的一个至三个取代基取代卤代、-CN、R6和R7。式I化合物包括以下那些其中L1是-NH- ；L2是键；G是C(R5) ；R:和R2两者均为氢；R5是氢或卤代，或更特别地，氯代或氟代；R3是2-氨基-C3_8环烷-I-基，或更特别地2-氨基-环己-I-基，其任选地被独立地选自以下的一个至四个取代基取代卤代、氧代、-NO2、-CN、R6和R7 ;且R4是C6_14芳基，或更特别地苯基，其任选地被独立地选自以下的一个至五个取代基取代卤代、氧代、-CN、R6和R7。式I化合物包括以下那些其中L1是-NH- ；L2是键；G是C(R5) ；R:和R2两者均为氢；R5是氢或卤代，或更特别地，氯代或氟代；R3是2-氨基-C3_8环烷-I-基，或更特别地2-氨基-环己-I-基，其任选地被独立地选自以下的一个至四个取代基取代卤代、氧代、-N02、-CN、R6和R7 ;且R4是Cu杂芳基，或更特别地单环C2_4杂芳基，其任选地分别被独立地选自以下的一个至五个或一个至四个取代基取代卤代、氧代、-CN、R6和R7。式I化合物包括以下那些其中L1是-NH- ；L2是键；G是C(R5) ；R:和R2两者均为氢；R5是氢或卤代，或更特别地，氯代或氟代；R3是2-氨基-C3_8环烷-I-基，或更特别地2-氨基-环己-I-基，其任选地被独立地选自以下的一个至四个取代基取代卤代、氧代、_N02、-CN、R6和R7 ;且R4是选自以下的单环C2_4杂芳基卩比咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基和噻唑基，或更特别地噻吩基、吡唑基、异噻唑基和 噻唑基，其各自任选地被独立地选自以下的一个至三个取代基取代卤代、-CN、R6和R7。式I化合物包括以下那些其中L1是-NH- ；L2是键；G是C(R5) ；R:和R2两者均为氢；R5是氢或卤代，或更特别地，氯代或氟代；R3是2-氨基-C3_8环烷-I-基，或更特别地2-氨基-环己-I-基，其任选地被独立地选自以下的一个至四个取代基取代卤代、氧代、-N02、-CN、R6和R7 ;且R4是吡唑部分(例如，吡唑-4-基)，其任选地被独立地选自以下的一个至三个取代基取代卤代、-CN、R6和R7。式I化合物还包括上述实施方案中的任一种，其中R3、R4、R5、R7、R8和R9取代基中的一个或多个不具有任选的取代基。对包括式I化合物和说明书中指定的化合物的化合物的所有提及通常包括化合物的所有络合物、盐、溶剂化物、水合物和液晶。同样地，对化合物的所有提及包括化合物的盐的所有络合物、溶剂化物、水合物和液晶。包括上面特别指定的化合物的式I化合物可以形成药学上可接受的络合物、盐、溶剂化物和水合物。这些盐包括酸加成盐(包括二酸)和碱盐。药学上可接受的酸加成盐包括衍生自以下无机酸的无毒盐，例如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸和亚磷酸；以及衍生自以下有机酸的无毒盐，例如脂族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸等。这样的盐包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、硫酸氢盐、硫酸盐、硼酸盐、右旋樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己氨基磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、羟苯酰苯酸盐(hibenzate)、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘二甲酸盐(naphthylate)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、蔗糖盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟醋酸盐和羟萘甲酸(xinofoate)。药学上可接受的碱盐包括衍生自碱的无毒盐，碱包括金属阳离子例如碱或碱土金属阳离子以及胺。合适的金属阳离子的实例包括钠(Na+)、钾(K+) JM (Mg2+)、钙(Ca2+)、锌(Zn2+)和铝(Al3+)。合适的胺的实例包括精氨酸、N，N’ - 二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、二环己基胺、乙二胺、甘氨酸、赖氨酸、N-甲基葡糖胺、乙醇胺、2-氨基-2-羟基甲基-丙烷-1，3- 二醇和普鲁卡因。对于有用的酸加成盐和碱盐的论述，参见 S. M. Berge 等,J. Pharm. Sci. (1977) 66 1-19 ;还参见 Stahl 和 ffermuth, Handbook ofPharmaceutical Salts:Properties, Selection, and Use (2002)。药学上可接受的盐可以使用各种方法来制备。例如，可以使式I化合物与适当的酸或碱反应以产生所需的盐。还可以使式I化合物的前体与酸或碱反应以除去酸不稳定的或碱不稳定的保护基团或打开前体的内酯或内酰胺基团。另外，可以通过用适当的酸或碱处理或通过与离子交换树脂接触将式I化合物的盐转化成另一种盐。在反应之后，如果盐从溶液沉淀，则可以通过过滤分离盐，或通过蒸发以回收盐。盐的电离度可以从完全电离至几乎非电离变化。式I化合物可以从完全无定形至完全结晶的连续固态范围存在。术语“无定形”是指其中材料在分子水平上缺乏长程有序且取决于温度可以展示固体或液体的物理性质的状态。通常，这样的材料不会产生独特的X射线衍射图案，且尽管展示固体的性质，但在形 式上更多地被描述为液体。一旦加热，就会发生固体到液体性质的变化，其特征为状态的变化，通常是二阶的(“玻璃转化”)。术语“结晶”是指其中材料在分子水平上具有规则有序的内部结构并给出具有界定的峰的独特的X射线衍射图案的固相。这样的材料当被充分加热时还展示液体的性质，但从固体到液体的变化的特征是相变，通常是一阶的(“熔点”)。式I化合物还可以非溶剂化的和溶剂化的形式存在。术语“溶剂化物”描述包括化合物和一种或多种药学上可接受的溶剂分子(例如，EtOH)的分子络合物。术语“水合物”是其中溶剂是水的溶剂化物。药学上可接受的溶剂化物包括其中溶剂可以被同位素地取代的那些(例如，D20、丙酮-d6、DMS0-d6)。目前接受的有机化合物的溶剂化物和水合物的分类系统是区别分离部位、通道和金属-离子配位的溶剂化物和水合物的分类系统。参见，例如，K. R. Morris (H. G. Brittain编辑)Polymorphism in Pharmaceutical Solids (1995)。分离部位溶剂化物和水合物是其中通过插入有机化合物分子使溶剂(例如，水)分子从彼此直接接触分离的溶剂化物和水合物。在通道溶剂化物中，溶剂分子处于其中它们紧邻其它溶剂分子的晶格通道中。在金属-离子配位溶剂化物中，溶剂分子结合至金属离子。当溶剂或水被紧密地束缚时，络合物将具有独立于湿度的明确界定的化学计量。然而，当溶剂或水被弱束缚时，如在通道溶剂化物和在吸湿化合物中，水或溶剂含量将取决于湿度和干燥条件。在这样的情况下，通常将观察到非化学计量。式I化合物还可以其中化合物(药物)和至少一种其它组分以化学计量的或非化学计量的量存在的多组分络合物(除了盐和溶剂化物之外)存在。该类型的络合物包括包合物(药物-宿主包合络合物)和共晶体。后者通常被定义为通过非共价相互作用束缚在一起的中性分子成分的结晶络合物，但还可以是中性分子与盐的络合物。共晶体可以通过熔体结晶、通过从溶剂重结晶或通过将各组分物理地研磨在一起来制备。参见，例如，
0.Almarssor^PM. J. Zaworotko, Chem. Commun. (2004) 17 :1889_1896。对于多组分络合物的大体综述，参见 J. K. Haleblian, J. Pharm. Sci. (1975)64(8) : 1269-88。当经历合适的条件时，式I化合物可以介晶态(中间相或液晶)存在。介晶态处于真正结晶状态和真正液体状态(熔化或溶液)之间。由于温度变化产生的介晶现象被描述为“热致的”，且由加入第二组分例如水或另一溶剂导致的介晶现象被描述为“溶致的”。具有形成溶致中间相的潜力的化合物被描述为“两亲的”并包括具有极性离子部分(例如，-COO_Na+、-COO_K+、-S03_Na+)或极性非离子部分(例如_N_N+(CH3)3)的分子。参见，例如，N. H. Hartshorne 和 A. Stuart, Crystals and the Polarizin g Microscope (第 4版，1970)。对包括式I化合物和说明书中指定的化合物的化合物的所有提及通常包括所有的多晶型物和晶体习性、前药、代谢物、立体异构体和其互变异构体，以及其所有的同位素标记的化合物。“前药”是指当在体内代谢时可以经历转化成具有所需的药理学活性的化合物的具有很少或没有药理学活性的化合物。前药可以通过用例如在H. Bundgaar, Design ofProdrugs (1985)中所描述的“前部分”代替药理活性化合物中存在的适当的官能团来制备。前药的实例包括分别具有羧酸、羟基或氨基官能团的式I化合物的酯、醚或酰胺衍生物。对于前药的另外的论述，参见例如，T. Higuchi 和 V. Stella “Pro-drugs as Novel Delivery Systems，，ACS Symposium Series 14(1975)和 E. B. Roche 编辑，Bioreversible Carriersin Drug Design(1987)。“代谢物”是指在施用药理活性化合物之后在体内形成的化合物。实例包括分别具有甲基、烷氧基、叔氨基、仲氨基、苯基和酰胺基团的式I化合物的羟基甲基、羟基、仲氨基、伯氨基、苯酚和羧酸衍生物。本文描述的某些化合物可具有立体异构体。这些化合物可以单一对映体(对映体纯的化合物)或对映体混合物(富集的和外消旋的样品)存在，这取决于样品中一种对映体超过另一种对映体的相对过量；可以展示光学活性。为不能重叠的镜像的这样的立体异构体具有立体异构轴或一个或多个立体异构中心(即，手性)。其它化合物可以是并非镜像的立体异构体。被称为非对映异构体的这样的立体异构体可以是手性或非手性的(不包含立体异构中心)。它们包括包含烯基或环状基团的分子，使得顺式/反式(或Z/E)立体异构体是可能的，或包含两个或更多个立体异构中心的分子，其中单一立体异构中心的倒转产生相应的非对映异构体。除非表明或另外是清楚的(例如，通过使用立体键、立构中心描述符等)，否则本发明和公开内容的范围通常包括参考化合物和其立体异构体，无论它们各自是纯的(例如，对映体纯的)还是混合物(例如，对映体富集的或外消旋的)。几何(顺式/反式)异构体可以通过常规技术例如色谱法和分步结晶来分离。化合物的个别对映体可以经由手性合成从合适的光学纯的前体来制备或使用例如手性HPLC经由外消旋物(或盐或衍生物的外消旋物)的拆分来分离。可选择地，外消旋物(或外消旋前体)可以与合适的对映体纯的化合物(例如，酸或碱)反应以产生一对非对映异构体，每一个主要由单一对映体组成，其经由比如说分步重结晶或色谱法来分离。所需的对映体随后从适当的非对映异构体再生。通常，当所需的对映体以足够的量(例如，通常不少于约85%ee且在一些情况下不少于约90%ee)可得到时，所需的对映体可以通过在合适的溶剂(例如，ACN)中重结晶来进一步富集。对于用于分离立体异构体的技术的另外的论述，参见 E. L. Eliel 和 S. H. Wilen, Stereochemistry of Organic Compounds (1994)。“互变异构体”是指经由低的能障可互换的结构异构体。互变异构现象(互变异构)可以采取其中化合物包含例如亚氨基、酮基或肟基的质子互变异构或其中化合物包含芳族部分的化合价互变异构的形式。本文描述的化合物还包括所有的药学上可接受的同位素变化形式，其中至少一个原子被具有相同原子数，但原子质量不同于自然界中通常见到的原子质量的原子取代。适合于包含在式I化合物中的同位素包括例如氢的同位素例如2H和3H ;碳的同位素例如nC、13C和14C ;氮的同位素例如13N和15N ;氧的同位素例如150、170和18O ;硫的同位素例如35S ;氟的同位素例如18F ;氯的同位素例如36Cl和碘的同位素例如123I和125L同位素变化形式(例如，氣、2H)的使用可以提供由更大的代谢稳定性导致的某些治疗优点，例如，增加的体内半衰期或降低的剂量需求量。另外，所公开的化合物的某些同位素变化形式可以结合放射性同位素(例如，氚、3H或14C),这在药物和/或底物组织分布研究中可以是有用的。用正离子发射同位素例如nC、18F、150和13N取代在用于检查底物受体占有率的正离子发射断层扫描(PET)研究中可以是有用的。同位素标记的化合物可以通过与公开内容中其它地方所描述的那些工艺类似的工艺，使用适当的同位素标记的试剂代替非标记的试剂来制备。式I化合物可以使用下面描述的技术来制备。方案和实施例中的一些可能省 略有机化学领域的普通技术人员已知的包括氧化、还原等的普通反应、分离技术(萃取、蒸发、沉淀、色谱法、过滤、研磨、结晶以及类似物)和分析程序的细节。这样的反应和技术的细节可以见于许多论文，包括Richard Larock, Comprehensive OrganicTransformations (1999)和由 Michael B. Smith 和其它人编辑的多卷系列 Compendium ofOrganic Synthetic Methods (1974以及下列等等)。起始材料和试剂可以从商业源获得或可以使用文献方法来制备。反应方案中的一些可以省略由化学转化产生的次要产物(例如，来自酯的水解的醇、来自二酸的脱羧的CO2等)。此外，在一些情况下，反应中间体可无需分离或纯化而用于随后的步骤(即，原位)。在下面的反应方案和实施例中的一些中，某些化合物可以使用防止在另外的反应部位处的不期望的化学反应的保护基团来制备。保护基团还可以用于增强溶解度或以其它方式改变化合物的物理性质。对于保护基团策略的论述、用于设置和除去保护基团的材料和方法的描述和用于包括胺、羧酸、醇、酮、醛等的普通官能团的有用保护基团的汇集，参见 T. W. Greene 和 P. G. Wuts, Protecting Groups in Organic Chemistry (1999)和P.Kocienski, Protective Groups(2000)。通常，在整个说明书中描述的化学转化可以使用基本上化学计量的量的反应物来进行，尽管某些反应可以从使用过量的一种或多种反应物获益。另外，在整个说明书中公开的反应中的许多可以在约室温(RT)和环境压力下进行，但取决于反应动力学、收率等，一些反应可以在高压下进行或采用较高的温度(例如，回流条件)或较低的温度(例如，-78°C至0°C)。无论是否明确使用词“范围”，本公开中对化学计量范围、温度范围、pH范围等的任何参考还包括所指出的端点。化学转化中的许多还可以采用可影响反应速率和收率的一种或多种可相容的溶齐U。根据反应物的性质，一种或多种溶剂可以是极性质子溶剂(包括水)、极性非质子溶剂、非极性溶剂或一些组合。代表性的溶剂包括饱和脂族烃(例如，正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷)；芳族烃(例如，苯、甲苯、二甲苯)；卤化烃(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)；脂族醇(例如，甲醇、乙醇、丙-I-醇、丙-2-醇、丁-I-醇、2-甲基-丙-I-醇、丁-2-醇、2-甲基-丙-2-醇、戊-I-醇、3-甲基-丁-I-醇、己-I-醇、2-甲氧基-乙醇、2-乙氧基-乙醇、2- 丁氧基_乙醇、2_(2-甲氧基-乙氧基)-乙醇、2_(2-乙氧基-乙氧基)-乙醇、2_(2- 丁氧基-乙氧基)-乙醇)；醚(例如，二乙醚、二异丙基醚、二丁基醚、1，2-二甲氧基-乙烷、
I,2- _■乙氧基_乙烧、1_甲氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙烧、1_乙氧基-2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷)；酮(例如，丙酮、甲基乙基酮)；酯(乙酸甲酯、乙酸乙酯)；含氮溶剂(例如，甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、N-甲基-吡咯烷酮、批啶、喹啉、硝基苯)；含硫溶剂(例如，二硫化碳、二甲亚砜、四氢-噻吩-1，1，_ 二氧化物)；和含磷溶剂(例如，六甲基磷酰三胺)。在下面的方案中，取代基标识符(例如，和L2)如上文对于式I所定义的。然而，如早前所述的，起始材料和中间体中的一些可以包括在最终产物之前除去的保护基团。在这些情况下，取代基标识符是指在式I中所定义的部分且是指具有适当的保护基团的那些部分。例如，方案中的起始材料或中间体可以包括为具有潜在反应性胺的部分的R3。在这些情况下，R3将包括具有或没有比如说连接于胺的Boc或Cbz基团的部分。 方案I阐明用于制备化合物1-5的方法。起始材料1-0 (例如，6-甲基-2，4_ 二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酸甲酯)在高温(例如，95-105°C )下使用磷酰三氯作为反应性溶剂，在催化量的N，N-二甲基苯胺的存在下被氯化以产生嘧啶甲酸甲酯1-1。中间体1-1的2-氯代和4-氯代基团随后经由用适当取代的胺处理而被取代。如方案I中所描绘的，2-氯代基团与R4-NH2 (例如取代的苯胺)在极性非质子有机溶剂(例如，ACN或THF)中和在受阻碱例如Et3N或DIPEA(2当量)的存在下进行反应以产生中间体1-2。反应可以在高温(例如90°C或回流条件)下进行。以相似的方式，4-氯代基团被R3-NH2取代以产生中间体1-3。第二取代在高温(例如，90°C或回流条件)下在极性非质子有机溶剂(例如，DMA或DMF)中在受阻碱(例如，Et3N或DIPEA)的存在下进行。方案I
权利要求
1.一种式I化合物，
2.根据权利要求I所述的化合物或药学上可接受的盐，其中L1是-NH-。
3.根据权利要求I所述的化合物或药学上可接受的盐，其中L1是键。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中L2是-NH-。
5.根据权利要求I至3中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中L2是键。
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中G是N。
7.根据权利要求I至5中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中G是C(Rs)。
8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R1和R2两者均为氢。
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R3是C3_8环烷基，其任选地被独立地选自以下的一个至五个取代基取代卤代、氧代、-NO2, -CN、R6和R7。
10.根据权利要求9所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R3是2-氨基-C3_8环烷-I-基，其任选地被独立地选自以下的一个至四个取代基取代卤代、氧代、-NO2, -CN、R6和R7。
11.根据权利要求10所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R3是2-氨基-环己-I-基，其任选地被独立地选自以下的一个至四个取代基取代卤代、氧代、-NO2, -CN、R6和R7。
12.根据权利要求I至8中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R3是C2_6烷基，其任选地被独立地选自以下的一个至五个取代基取代卤代、氧代、-NO2, -CN、R6和R7。
13.根据权利要求12所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R3是2-氨基-C2_6烷-I-基，其任选地被独立地选自以下的一个至四个取代基取代卤代、氧代、-NO2, -CN、R6和R7。
14.根据权利要求13所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R3是2-氨基乙烷-I-基，其任选地被独立地选自以下的一个至四个取代基取代卤代、氧代、-NO2, -CN、R6和R7。
15.根据权利要求14所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R3是2-氨基-2-氧代乙烷-I-基，其任选地被独立地选自以下的一个或两个取代基取代卤代、氧代、-NO2, -CN、R6 和 R7。
16.根据权利要求I至8中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R3是C2_5杂环基，其任选地被独立地选自以下的一个至五个取代基取代卤代、氧代、_N02、-CN、R6和R7。
17.根据权利要求16所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R3是C2_5杂环基，其被氨基取代且任选地被独立地选自以下的一个至四个另外的取代基取代卤代、氧代、-N02、-CN、R6 和 R7。
18.根据权利要求17所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R3是3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基，其任选地被独立地选自以下的一个至四个取代基取代卤代、氧代、-N02、-CN、R6 和 R7。
19.根据权利要求I和3至8中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R3是C2_5杂环基或氨基取代的C2_5杂环基，其各自任选地分别被独立地选自以下的一个至五个或一个至四个取代基取代卤代、氧代、-NO2、-CN、R6和R7，其中所述杂环基部分的所述杂原子中的一个直接连接于L1，且L1是键。
20.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R4选自C6_14芳基和(V9杂芳基，其各自任选地被独立地选自以下的一个至五个取代基取代卤代、氧代、-CN、R6 和 R7。
21.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R4是苯基，其任选地被独立地选自以下的一个至五个取代基取代卤代、-CN、R6和R7。
22.根据权利要求I至20中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R4是CV9杂芳基，其任选地被独立地选自以下的一个至五个取代基取代卤代、氧代、-CN、R6和R7。
23.根据权利要求22所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R4是单环C2_4杂芳基，其任选地被独立地选自以下的一个至四个取代基取代卤代、-CN、R6和R7。
24.根据权利要求23所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R4选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基和噻唑基，其各自任选地被独立地选自以下的一个至三个取代基取代卤代、-CN、R6和R7。
25.根据权利要求24所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R4选自噻吩基、吡唑基、异噻唑基和噻唑基，其各自任选地被独立地选自以下的一个至三个取代基取代卤代、-CN、R6 和 R7。
26.根据权利要求25所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R4是吡唑基，其任选地被独立地选自以下的一个至三个取代基取代卤代、-CN、R6和R7。
27.根据权利要求26所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R4是吡唑-4-基，其任选地被独立地选自以下的一个至三个取代基取代卤代、-CN、R6和R7。
28.根据权利要求20至27中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R4被甲基< 乙基、环丙基或Ci_2齒代烧基取代。
29.根据权利要求I至5和7至28中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R5是CV5杂芳基，其任选地被独立地选自以下的一个至四个取代基取代卤代、-NO2, -CN、CV4烷基、C2_4烯基、C2_4炔基、Cp4卤代烷基和Rici。
30.根据权利要求I至5和7至28中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R5选自氢和卤代。
31.根据权利要求30所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R5选自氯代和氟代。
32.根据权利要求I所述的化合物，其选自以下化合物 2-((IR, 2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-6，7-二氢-5H-卩比咯并[3，4_d]嘧啶-5-酮； 2-((IR, 2S)-2-氨基环己基氨基)-4_(3-氟苯基氨基)-6，7-二氢-5H-卩比咯并[3，4_d]嘧啶-5-酮； 2- ((IR, 2S)-2-氨基环己基氨基)_4_ (3-氯苯基氨基)-6，7-二氢-5H-卩比咯并[3，4_d]嘧啶-5-酮； 4- (1H-吲唑-6-基氨基)-2- ((IR, 2S) -2-氨基环己基氨基)_6，7- 二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-5-酮； 2-((IR, 2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(3-(二氟甲基)苯基氨基)-6，7-二氢-5H-卩比咯并[3，4-d]嘧啶-5-酮； 顺式-2- (2-氨基环己基氨基)-4- (3-(三氟甲基)苯基氨基)-6，7- 二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-5-酮；2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-4-(间甲苯基氨基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4_d]嘧啶-5-酮； 2-(4-乙基哌嗪-I-基)-4 -(间甲苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3，4_d]嘧啶-5-酮； 2-(环己基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-6，7- 二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-5-酮；顺式-2- (2-羟基环己基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-6，7- 二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-5-酮； 2- (3-氨基哌啶-I-基)-4-(间甲苯基氨基)-6，7- 二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-5-酮； 6- ((IR, 2S) -2-氨基环己基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-IH-卩比咯并[3，4_c]批啶-3(2H)_ 酮； 2- ((IR, 2S) -2-氨基环己基氨基)-4-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-6，7- 二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-5-酮； 2- ((IR, 2S) -2-氨基环己基氨基)-4-(1-异丁基-IH-吡唑-4-基)-6，7- 二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-5-酮； 2- ((IR, 2S) -2-氨基环己基氨基)-4-苯基-6，7- 二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-5-酮； 2-((IR, 2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(苯并[b]噻吩-3-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-5-酮； 2- ((IR, 2S) -2-氨基环己基氨基)-4-(1-乙基-IH-吡唑-4-基)-6，7- 二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-5-酮； 2- ((IR, 2S) -2-氨基环己基氨基)-4-(1-苄基-IH-吡唑-4-基)-6，7- 二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-5-酮； 2- ((IR, 2S) -2-氨基环己基氨基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-6，7- 二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-5-酮； 2- ((IR, 2S) -2-氨基环己基氨基)-4-(1-丙基-IH-吡唑-4-基)-6，7- 二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-5-酮； 2- ((IR, 2S) -2-氨基环己基氨基)-4-(1-(2-甲氧基乙基)-IH-吡唑-4-基)-6，7- 二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-5-酮； 4-(1H-吲唑-6-基氨基)-6-((IR，2S)-2-氨基环己基氨基)-IH-吡咯并[3，4_c]吡啶-3(2H)_ 酮； 6-((IR, 2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(4-氟-3-甲基苯基氨基)_1H_卩比咯并[3，4_c]吡啶-3(2H)_酮； 6-((IR, 2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氟_4_(间甲苯基氨基)-IH-卩比咯并[3，4_c]批啶-3(2H)_ 酮； 6- ((IR, 2S) -2-氨基环己基氨基)-4-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[3，4_c]吡啶-3(2H)_酮； 6- ((3R, 4R) -3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-4- (I-甲基- IH-吡唑-4-基)- IH-吡咯并[3，4-c]吡啶_3(2H)_酮；6- ((IR, 2S) -2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH吡咯并[3, 4-c]吡啶 _3(2H)_ 酮； 6- ((IR, 2S) -2-氨基环己基氨基)-7-氯-4-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[3, 4-c]吡啶 _3(2H)_ 酮； 6-((IR, 2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(吡唑并[l，5-a]吡啶_3_基)_1H_吡咯并[3，4-c]吡啶 _3(2H)_ 酮； 2-(2-(氨基甲基)哌啶-I-基)-4-(间甲苯基氨基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4_d]嘧啶-5-酮； 6-((lR，2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(3-(甲基磺酰基)苯基氨基)-lH-吡咯并[3, 4-c]吡啶 _3(2H)_ 酮； 6-((lR，2S)-2-氨基环戊基氨基)-4-(3-(甲基磺酰基)苯基氨基)-lH-吡咯并[3, 4-c]吡啶 _3(2H)_ 酮； (R)-4-甲基-2-(4-(3-(甲基磺酰基)苯基氨基)-3-氧代-2，3-二氢-IH-吡咯并[3，4-c]批唳-6-基氨基)戍酰胺； (R) -4-甲基-2- (4-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3_ 二氢-IH-吡咯并[3，4-c]批唳-6-基氨基)戍酰胺； 2-((IR, 2S)_2_( 二甲基氨基)环己基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-6，7-二氢-5H-卩比咯并[3，4-d]嘧啶-5-酮； 2- ((IR, 2S) -2-(甲基氨基)环己基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-6，7- 二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-5-酮； 2’ - ((IR, 2S)-2-氨基环己基氨基)_4，-(间甲苯基氨基)螺[环丙烧-I, 7’ -卩比咯并[3，4-d]嘧啶]-5’ (6，H)-酮; 2-(2-氨基乙基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-6，7_ 二氢-5H-吡咯并[3，4_d]嘧啶-5-酮； 2-(2-氨基-2-甲基丙基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4_d]嘧啶-5-酮；2- (5-氧代-4-(间甲苯基氨基)-6，7- 二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-基氨基)乙酰胺； 2-((2-氨基乙基)(甲基)氨基)-4-(间甲苯基氨基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4_d]嘧啶-5-酮； 2-(吡咯烷-2-基甲基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-6，7- 二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-5-酮；2-(3-氨基吡咯烷-I-基)-4-(间甲苯基氨基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4_d]嘧啶-5-酮； 2-((IR, 2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(1, 5- 二甲基-IH-吡唑-4-基)_6，7- 二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-5-酮； 2- ((IR, 2S) -2-氨基环己基氨基)-4-(IH-吲哚-2-基)_6，7- 二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-5-酮； 2- ((IR, 2S) -2-氨基环己基氨基)-4-(IH-吡唑-5-基)_6，7- 二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-5-酮； 2-(3-氨基丙基)-4-(间甲苯基氨基)-6，7- 二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-5-酮；6- ((IR, 2S) -2-氨基环己基氨基)-4-(苯并呋喃-3-基)-7-氟-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-3(2H)_酮； 6-((IR, 2S)-2-氨基环 己基氨基)-7-氟-4-(咪唑并[l，2-a]吡啶_3_基)_1H_吡咯并[3，4-c]吡啶 _3(2H)_ 酮； 6- ((IR, 2S) -2-氨基环己基氨基)-4-(苯并[b]噻吩-3-基)~1~氟-IH-卩比咯并[3, 4-c]吡啶 _3(2H)_ 酮； 6- ((IS, 2R) -2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[3, 4-c]吡啶 _3(2H)_ 酮； (R)-6-(2-氨基-3-乙氧基丙基氨基)-4-(间甲苯基氨基)_1H_卩比咯并[3，4_c]批啶-3(2H)_ 酮； (R) -6- (2-氨基-3-乙氧基丙基氨基)-7-氟-4-(间甲苯基氨基)-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-3(2H)_酮； 6- (2-氨基-3，3，3- 二氟丙基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-IH-批咯并[3，4-c]批啶-3(2H)_ 酮； (R) -4-甲基-2- (3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2，3- 二氢-IH-吡咯并[3，4-c]吡唳_6_基氨基)戍酰胺； 6-(顺式-4-氨基四氢呋喃-3-基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-3(2H)_ 酮； 6- ((IR, 2S) -2-氨基环己基氨基)-4-(1-乙基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-3(2H)_酮； 6- ((IR, 2S) -2-氨基环己基氨基)-4-(1-乙基-IH-吡唑-4-基)_7_氟-IH-吡咯并[3, 4-c]吡啶 _3(2H)_ 酮； 6- ((IR, 2S) -2-氨基环己基氨基)-4-(1-环丙基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[3, 4-c]吡啶 _3(2H)_ 酮； 6- ((IR, 2S) -2-氨基环己基氨基)-4-(1-( 二氟甲基)-IH-吡唑-4-基)_7_氟-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶_3(2H)_酮； 6- ((IR, 2S) -2-氨基环己基氨基)-4-(1-环丙基-IH-吡唑-4-基)_7_氟-IH-吡咯并[3, 4-c]吡啶 _3(2H)_ 酮； 顺式-6- (2-氨基环己基氨基)-7-氟-4- (I-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[3, 4-c]吡啶 _3(2H)_ 酮； 6-((3R, 4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃_4_基氨基)_7_氟-4-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-3 (2H)-酮； 6-(顺式-2-氨基-4，4- 二氟环戊基氨基)-7-氟-4-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶_3(2H)_酮； 6-(顺式-2-氨基-3，3- 二氟环己基氨基)-7-氟-4- (I-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶_3(2H)_酮； 6~(顺式-2_氨基-3，3- 二氟环己基氨基)-4-(1-( 二氟甲基)_1H_批唑-4-基)-7-氟-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-3 (2H)-酮； 6-(顺式-2-氨基-3，3- 二氟环己基氨基)-4-(1-环丙基-IH-吡唑-4-基)-7-氟-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-3 (2H)-酮； (R) -2- (7-氟-4-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3- 二氢-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺； (R) -2- (4-(1-( 二氟甲基)-IH-吡唑-4-基)-7-氟-3-氧代-2，3- 二氢-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺； (R) -2- (4-(1-环丙基-IH-吡唑-4-基)-7-氟-3-氧代-2，3- 二氢-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺； (R) -2- (4-(苯并呋喃-3-基)-7-氟-3-氧代-2，3- 二氢-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺； (R) -2- (7-氟-3-氧代-4-(吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-2，3- 二氢-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺； 6-((IR, 2S)-2-氨基环己基氨基)-7_氯_4_(间甲苯基氨基)-IH-卩比咯并[3，4_c]批啶-3(2H)_ 酮； 6-((IR,2S)-2-氨基环己基氨基)-3_氧代_4_(间甲苯基氨基)-2，3- 二氢-IH-卩比咯并[3, 4-c]卩比唳-I-臆； (R)-6-(2-氨基-3-甲氧基丙基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-3(2H)_ 酮； (R) -6- (2-氨基-3-甲氧基丙基氨基)-3-氧代-4-(间甲苯基氨基)-2，3- 二氢-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-7-腈； (R) -6- (2-氨基-3-甲氧基丙基氨基)-7-氟-4-(间甲苯基氨基)-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-3(2H)_酮； 7-丙烯酰基-6_((1R，2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-lH-吡咯并[3, 4-c]吡啶 _3(2H)_ 酮； 6-((IR, 2S)-2-氨基环己基氨基)-7-碘-4-(间甲苯基氨基)-IH-吡咯并[3，4_c]吡啶-3(2H)_ 酮； 6- ((IR, 2S) -2-氨基环己基氨基)-7- (1H-吡唑-4-基)_4_ (间甲苯基氨基)-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶 _3(2H)_ 酮； 6-(顺式-2-氨基_3，3- 二氟环己基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-IH-卩比咯并[3，4-c]吡啶-3(2H)_酮； 6-((IR, 2S)-2-氨基环己基氨基)-7-(1-甲基-IH-吡唑-5-基)_4_(间甲苯基氨基)-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-3 (2H)-酮； 6- ((3R, 4R) -3-氨基四氢-2H-吡喃_4_基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-IH-吡咯并[3, 4-c]吡啶 _3(2H)_ 酮； 6-((3R, 4R) -4-氨基四氢-2H-吡喃_3_基氨基)-4-(间甲苯基氨基)-IH-吡咯并[3, 4-c]吡啶 _3(2H)_ 酮； (IS, 2R) -2- (3-氧代-7-苯基-4-(间甲苯基氨基)-2, 3- 二氢-IH-卩比咯并[3，4-c]批啶-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯；6-((IR, 2S)-2-氨基环己基氨基)-7-甲基-4-(间甲苯基氨基)-IH-吡咯并[3，4_c]吡啶-3(2H)_酮； 6- ((3R, 4R) -3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-7-氟-4-(间甲苯基氨基)-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶 _3(2H)_ 酮； 6- ((IR, 2S) -2-氨基环己基氨基)-7-甲基-4-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[3, 4-c]吡啶 _3(2H)_ 酮； (R) -6- (2-氨基-3-甲氧基丙基氨基)-4- (I-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[3, 4-c]吡啶 _3(2H)_ 酮； 6- ((3R, 4R) -3-氨基四氢-2H-吡喃_4_基氨基)-7-氟-4-(卩比唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-3 (2H)-酮； 6-((3R，4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃_4_基氨基)-4-(1-( 二氟甲基)_1H_吡唑-4-基)-7-氟-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-3 (2H)-酮； 6- ((3R, 4R) -3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-4-(苯并呋喃_3_基)_7_氟-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶_3(2H)_酮； (S)-6- (3-氨基吡咯烷-I-基)-7-氟-4- (I-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[3, 4-c]吡啶 _3(2H)_ 酮； (S)-6- (3-氨基哌啶-I-基)-7-氟-4-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-3(2H)_酮； 6-((IR, 2S) -2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(1-异丙基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[3, 4-c]吡啶 _3(2H)_ 酮；7-氟-4，6-双(I-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-3(2H)-酮； 6- ((IR, 2S) -2-氨基环己基氨基)-7-溴-4-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[3, 4-c]吡啶 _3(2H)_ 酮； 2- ((IR，2S) -2-氨基环己基氨基)-4-(1-(4-氟苯基)-IH-吡唑-4-基)-6，7- 二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-5-酮； (R) -6- (2-氨基-3-甲氧基丙基氨基)-7-氟-4-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶 _3(2H)_ 酮； 6- ((3R, 4R) -3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)~7~氟-4-(噻吩-3-基)-IH-吡咯并[3, 4-c]吡啶 _3(2H)_ 酮； 6- ((3R, 4R) -3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)~7~氟-4- (4-甲基噻吩-2-基)-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶_3(2H)_酮； 6- ((IR, 2S) -2-氨基环己基氨基)-7-氟-4- (4-甲基噻吩_2_基)-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-3(2H)_酮； 6-((IR，2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(噻吩-3-基)-IH-吡咯并[3，4_c]吡啶-3(2H)_ 酮； (R) -2- (7-氟-4-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-3-氧代-2，3- 二氢-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-基氨基)-N, 4- 二甲基戊酰胺； 6- ((IR, 2S) -2-氨基环己基氨基)-7-氟-4- (5-甲基噻吩_2_基)-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-3(2H)_酮；(R)-2-(7-氟-4-(4-甲基噻吩-2-基)-3-氧代-2，3- 二氢-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺； (R) -2- (7-氟-3-氧代-4-(噻吩-3-基)-2，3- 二氢-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺；(R)-2-(7-氟-4-(5-甲基噻吩-2-基)-3-氧代-2，3- 二氢-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺； 6- ((IR, 2S) -2-氨基环己基氨基)-4- (2-氨基噻唑-5-基)_7_氟-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-3(2H)_酮； (R) -2- (7-氟-4-(呋喃-2-基)-3-氧代-2，3- 二氢-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺； (R) -2- (7-氟-4-(呋喃-3-基)-3-氧代-2，3- 二氢-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺； (R) -2- (7-氟-4-(呋喃-2-基)-3-氧代-2，3- 二氢-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺； (R) -2-(4-(5-氰基噻吩-2-基)-7-氟-3-氧代-2，3- 二氢-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺； (R) -2-(4-(4-氰基噻吩-2-基)-7-氟-3-氧代-2，3- 二氢-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺； (R) -2- (7-氟-3-氧代-4-(噻唑-5-基)-2，3- 二氢-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺； (R) -2- (7-氟-4-(异噻唑-5-基)-3-氧代-2，3- 二氢-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺； 6-((IR, 2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-1，I- 二甲基-4-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-3 (2H)-酮； ((IR，2S) -2-氨基环己基氨基)-7-氟-4- (I-甲基-IH-吡唑-3-基)-IH-吡咯并[3, 4-c]吡啶 _3(2H)_ 酮； 6- ((IR, 2S) -2-氨基环己基氨基)-7-氟-4- (2-甲基噻唑_5_基)-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-3(2H)_酮； 6- ((3R, 4R) -3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)~7~氟-4- (5-甲基噻吩-2-基)-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶_3(2H)_酮； 6- ((IR, 2S) -2-氨基环己基氨基)-7-氟-I-甲基-4- (I-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶_3(2H)_酮； (R) -2- (7-氟-3-氧代-4-(噻吩-2-基)-2，3- 二氢-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺； 6- ((3R, 4R) -3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)~7~氟-4-(噻吩-2-基)-IH-吡咯并[3, 4-c]吡啶 _3(2H)_ 酮； 6- ((3R, 4R) -3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)~7~氟-4-(噻唑-5-基)-IH-吡咯并[3, 4-c]吡啶 _3(2H)_ 酮； 6-((IR，2S)-2-氨基环己基氨基)-7-氟-4-(噻吩-2-基)-IH-吡咯并[3，4_c]吡啶-3(2H)-酮； 6- ((3R, 4R) -3-氨基四氢-2H-吡喃_4_基氨基)-7-氟_4_ (4-(三氟甲基)-IH-咪唑-I-基)-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-3 (2H)-酮； 6- ((IR, 2S) -2-氨基环己基氨基)-7-氟-4- (4-甲基-IH-咪唑-I-基)-IH-吡咯并[3, 4-c]吡啶 _3(2H)_ 酮； 6-((3R，4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃_4_基氨基)_7_氟-4-(3-甲基异噻唑-5-基)-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-3 (2H)-酮； 6- ((3R, 4R) -3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-7-氟-4- (2-甲基噻唑-5-基)-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶_3(2H)_酮； (R)-2-(7-氟-4-(2-甲基噻唑-5-基)-3-氧代-2，3-二氢-IH-吡咯并[3，4_c]吡啶-6-基氨基)-4-甲基戊酰胺； 6- ((3R, 4R) -3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-4- (5-氯噻吩-2-基)_7_氟-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶_3(2H)_酮； 6-((3R，4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃_4_基氨基)-4-(1-环丙基-IH-吡唑-4-基)-7-氟-IH-吡咯并[3，4-c]吡啶-3 (2H)-酮； 前述化合物中的任一种的立体异构体；和 所述前述化合物或立体异构体中的任一种的药学上可接受的盐。
33.一种药物组合物，其包含 如权利要求I至32中任一项所定义的化合物或药学上可接受的盐；和药学上可接受的赋形剂。
34.如权利要求I至32中任一项所定义的化合物或药学上可接受的盐作为药物的用途。
35.如权利要求I至32中任一项所定义的化合物或药学上可接受的盐用于制备用来治疗需要SYK抑制剂的疾病或病状的药物的用途。
36.一种治疗受试者中的需要SYK抑制剂的疾病或病状的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的如权利要求I至32中任一项所定义的化合物或药学上可接受的盐。
37.一种治疗受试者中的疾病或病状的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的如权利要求I至32中任一项所定义的化合物或药学上可接受的盐，其中所述疾病或病状选自变应性鼻炎、变应性哮喘、特应性皮炎、类风湿性关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、牛皮癣、免疫性血小板减少性紫癜、炎性肠病、慢性阻塞性肺病和血栓形成。
38.一种治疗受试者中的疾病或病状的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的如权利要求I至32中任一项所定义的化合物或药学上可接受的盐，其中所述疾病或病状选自恶性血液病和上皮癌。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述恶性血液病选自急性骨髓性白血病、B细胞慢性淋巴细胞性白血病、B细胞淋巴瘤和T细胞淋巴瘤。
40.根据权利要求38所述的方法，其中所述上皮癌选自肺癌、胰腺癌和结肠癌。
41.一种有效量的如权利要求I至32中任一项所定义的化合物或药学上可接受的盐和至少一种另外的药理活性剂的组合。
42.根据权利要求41所述的组合，其中所述另外的药理活性剂是DMARD。
43.根据权利要求42所述的组合，其中所述DMARD是氨甲喋呤。
全文摘要
公开了式1化合物和其药学上可接受的盐，其中G、L1、L2、R1、R2、R3和R4在说明书中定义。本发明还涉及用于制备式1化合物的材料和方法、包含式1化合物的药物组合物和它们用于治疗涉及免疫系统和炎症的病症、疾病和病状的用途，所述病症、疾病和病状包括类风湿性关节炎、恶性血液病、上皮癌(即，癌症)和需要抑制SYK的其它病症、疾病和病状。
文档编号A61P11/00GK102753548SQ201080063801
公开日2012年10月24日 申请日期2010年12月17日 优先权日2009年12月23日
发明者B·拉姆, B·琼斯, C·史密斯, V·菲尔, 有川泰由, 聂喆, 董庆, 高桥昌志 申请人:武田药品工业株式会社