专利名称：抗粘连喷雾的制作方法
技术领域：
本发明涉及防止粘连，特别是在手术伤口愈合过程中形成的粘连。背景不希望的组织疤痕形成有时可连接相邻的身体组织层或组织和内部器官，而其本 不应该是连接的。这样的内部疤痕形成称为粘连，可在外科手术操作后的愈合过程中形成， 阻止了那些组织和器官相对于它们邻近结构的正常运动。已经提出了多种防止粘连的组合物，如高分子量含羧基生物聚合物的水合凝胶， 形成物理屏障以在愈合过程中将组织彼此分隔开来，使得邻近结构间不形成粘连。理想地， 该屏障是生物可吸收的，使得在其不再需要后逐渐消除。概述我们已经发现含有透明质酸(“HA”)的干粉可以直接应用于患者伤口中的所需部 位来减少粘连。应用这种粉末时，在体液和液体的存在下，干粉将水合形成凝胶，其作为粘 连屏障。HA包括已经修饰的、交联的或与其他物质组合的透明质酸。重要的是控制粉末中 的颗粒大小。总的来说，本发明一方面为含有生物可吸收HA的基本上干的可吹动的粉末。“干” 意思是具有足够低的含水量以容许流动气流中颗粒的有效夹带，例如低于25%重量的水。 “可吹动”意思是具有容许流动气体中夹带颗粒有效而可控方向的大小、含湿量和形状。至 少90 %的粉末颗粒具有5 μ m至Imm的最大尺寸。本发明这方面的优选实施方案中，粉末进 一步包含羧甲基纤维素(CMC)，且可以将HA或CMC或两者修饰来降低所述粉末的溶解性或 提高其抗粘连性或两者。修饰可以使得粉末包含HA或CMC或两者与碳二亚胺或二乙烯砜 (divinylsulfone)的反应产物。优选，至少90%的粉末颗粒具有70 μ m至600 μ m的最大 尺寸，特别是有待通过喷雾来应用粉末时。本发明的另一方面中，将含有生物可吸收HA、CMC或两者的粉末应用至期望减少 粘连的伤口中的部位，其浓度足以减少伤口愈合时的粘连。优选，至少90%的粉末颗粒具有 5μπι至Imm的最大尺寸。本发明这方面的优选实施方案中，以高于ang/cm2的质量/面积来应用粉末。通 常，伤口是外科手术伤口。例如，可以通过开放的切口将粉末直接应用至其中粘连可成为问 题的外科手术区内的部位。可通过喷雾器来应用，或由具有粉末存储器和大小为当抖动抖 落器(shaker)时释放粉末的孔口的抖落器施用。本发明还可用于防止通过对患者行腹腔 镜检查操作而产生的手术伤口愈合过程中的粘连。在那种情况中，通过导管(穿刺套管) 将粉末应用至伤口，该导管连通患者体外的第一部位和患者体内的第二部位。本发明因此 提供了一种改进的方式来通过腹腔镜检查装置用粘连屏障包被干网状组织假体。一旦网状 物于伤口中就位，就通过出口导管将粉末应用至网状物的表面。更总体而言，上述方法可用于包被已经置于伤口中的组织假体(例如，网状物)。 例如，通过在原位包被假体的边缘来控制可围绕假体边缘形成的粘连。还可以包被假体中 的钉子或缝线来减少那些部位的粘连。或者，可以将假体置于没有任何屏障层的伤口中，然后覆盖粉末。优选，在应用粉末前用水溶液浸透假体。根据本发明的一方面，在通过含有粉末的腔室的气流中夹带粉末。将所得到的夹 带粉末的气流导向应用部位。可通过手动气泵或挤压球或通过医院手术室中的压缩气体源 来提供气流。可以通过所置的将粉末从存储器携带至伤口中应用部位的管状导管将夹带的 粉末提供至应用部位。导管可包括气流调节器，如置于导管中的涡旋叶轮(swirlinducer) 来赋予气流以径向分量。优选在应用粉末之前冲洗伤口部位来提供液体用于将粉末水合成凝胶。本发明另一方面为用于将粉末(如上述的粉末)递送至伤口的装置。该装置包括 连接进气导管和出气导管的粉末存储器。导管连接存储器以在通过进气导管进入和通过出 气导管排出的气流中夹带粉末。可通过连接到进气导管的手动气泵或挤压球来提供气流， 且泵或挤压球可以置于手柄内使得使用者可以一手把握装置，当握住时挤压泵或球并从出 气导管递送粉末。或者，进气导管包括连到医院手术室气体供应的连接器。出口导管可包 括涡旋叶轮，将径向分量添加至气流速度。该装置还可以包括置于存储器上游的阀门，来防 止从存储器回流。存储器可以是可拆卸的，使得使用后可以用含有新粉末装料的存储器来 替换用过的存储器。优选至少出口导管是疏水的以防止液体蓄积，例如，其用疏水材料包被 或由疏水材料如疏水塑料制成。一实施方案中，粉末是HA或CMC，或两者。本发明再一方面为制造上述粉末的方法，通过提供含有HA的固体物质，磨碎含有 HA的固体物质，并筛分含有HA的固体物质来选择特征在于至少90%的粉末颗粒具有5 μ m 至Imm最大尺寸的材料。附图和以下的描述中列出了本发明的一个或多个实施方案的详细内容。本发明的 其他特征、目的和优势将由说明书和附图以及权利要求显而易见。
图1是递送抗粘连粉末的手持式手枪握把喷雾器的一实施方案的侧视图。图2是递送抗粘连粉末的喷雾器的第二个实施方案的侧视图，其中使用带有喷雾 阀门的加压罐。图3是图解视图，部分为截面，显示了粉末颗粒的夹带。图4是手持式手枪握把喷雾器的另一个实施方案的视图。图5是球形喷雾器的另一个实施方案的视图。图6是使用压缩气体源的喷雾器的图解视图，部分为截面。图7是球形喷雾器另一个实施方案的图解视图，部分为截面。图8是制造粉末方法的流程图。各附图中同样的参照符号表示同样的元件。详述粉末制剂本发明的特征在于含有透明质酸(“HA”)的粉末，及其制造和用途。我们首先描 述材料本身，然后我们描述粉末的形成。HA是天然存在的粘多糖，例如，发现于滑液，玻璃体液，血管壁和脐带以及其他结缔组织中。该多糖由交替的β-1-3葡糖苷酸键和β-1-4氨基葡糖苷键连接的交替的N-乙 酰-D-葡糖胺和D-葡糖醛酸残基组成，使得重复单元是-(1 — 4) - β -D-GlcA-(1 — 3) - β -D-GlcNAc-。在水中，未修饰的透明质酸溶解形成高度粘性的液体。从天然来源分离的透明质 酸的分子量通常落在5 X IO4直至1 X IO7道尔顿的范围内。我们使用术语HA来包括如上所述的透明质酸及其任意的透明质酸盐，包括例如 透明质酸钠(钠盐)，透明质酸钾，透明质酸镁和透明质酸钙。我们还意在包括经化学修饰 (“衍生”)形式的HA。特别地，我们优选Genzyme’ s Sepraf i lm 和Sepramesh 产 品中所用的ΗΑ/CMC材料。合适材料的概括公开内容可以在US 6，235，726，US6，030, 958和 5, 760, 200中找到，其中每篇在此引入作为参考。“HA”意思是含有透明质酸的物质，包括已 经修饰的、交联的或与其他物质组合的透明质酸。关于衍生化HA 的更多背景，Danishefsky 等，1971，CarbohydrateRes.，Vol. 16， P199-205，描述了通过将粘多糖的羧基转化成取代的酰胺来修饰粘多糖，这是通过在水溶 液中在1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺氢氯化物(“EDC”)的存在下将粘多糖 与氨基酸酯反应。他们将甘氨酸甲酯与多种多糖包括HA反应。所得到的产物是水溶性的； 即，它们快速分散于水中或含水环境中，如身体组织之间遇到的含水环境。使HA组合物水溶性较低的提议包括将HA交联。R. V. Sparer等，1983，第6章， pl07_119 (T. J. Roseman 等，Controlled ReleaseDelivery Systems,Marcel Dekker, Inc., New York)描述了通过酰胺键将半胱氨酸残基连接至HA来修饰HA，然后通过连接的半胱氨 酸残基之间形成二硫键来使半胱氨酸修饰的HA交联。半胱氨酸修饰的HA本身是水溶性的， 只有在通过氧化交联成二硫化物形式时才变成水不溶性的。De Belder等，PCT公开号No. WO 86/00912，描述了可缓慢降解的凝胶，用于防止 外科手术后的组织粘连，其通过将含羧基多糖与双-或多官能环氧化物交联来制备。已经 提出用于制备具有降低水溶解度的交联HA凝胶的其他反应性双-或多官能试剂包括50°C 碱性介质中的 1，2，3，4_ 双环氧丁烧(T. C. Laurent 等，1964，Acta Chem. Scand.，vol. 18， p274)；碱性介质中的二乙烯砜(E.A. Balasz等，U. S.专利No. 4，582，865 (1986)；和多种其 他的试剂，包括甲醛，二羟甲基脲，二羟甲基亚乙基脲，环氧乙烷，聚氮丙啶，和聚异氰酸酯 (E. A. Balasz 等，U. K.专利申请 No. 8420560 (1984))。T. Malson 等，1986，PCT
发明者J·J·卡波里克, K·E·格林纳沃特, M·J·考特 申请人:根茨美公司