专利名称：治疗抑郁症的口服药物的制作方法
技术领域：
本发明属于含有原料或其与不明结构之反应产物的医用配制品技术领域，具体涉 及到来源于植物的材料。
背景技术：
抑郁症是一种常见的精神疾病，主要表现为情绪低落，兴趣减低，悲观，思维迟缓， 缺乏主动性，自责自罪，饮食、睡眠差，担心自己患有各种疾病，感到全身多处不适，严重者 可出现自杀念头和行为。抑郁症主要以抑郁心境、思维迟缓和意志活动减退为主，多数病例 还存在各种躯体症状。其中包括睡眠紊乱(入睡困难、睡眠浅、早醒，或别人以为他睡的很 好，但本人觉得自己一点也没睡着)、乏力或精力减退、食欲下降(70%的抑郁症患者都会 出现这种情况，轻的表现为没食欲，重症表现为丧失食欲)、性功能减退(女性会在抑郁症 发病期间出现闭经)、体重下降、便秘、全身疼痛不适等非特异性躯体症状。抑郁症是精神科自杀率最高的疾病。抑郁症发病率很高，几乎每7个成年人中就 有1个抑郁症患者，因此它被称为精神病学中的感冒。抑郁症目前已成为全球疾病中给人 类造成严重负担的第二位重要疾病，对患者及其家属造成的痛苦，对社会造成的损失是其 他疾病所无法比拟的。据应用新的疾病分类和诊断系统所进行的部分地区流行病学调查资 料表明，我国抑郁症患病率约为29% 35%左右，已与发达国家统计结果相近。抗抑郁药是一类主要治疗情绪低落、心情郁郁寡欢、悲观、消极的药物，用药后可 以使情绪振奋，增强思维能力及使精力好转。这类药物有许多种，自从50年代问世以来，发 展很快，特别是近十几年以来，许多新型抗抑郁药层出不穷。这类药物不仅有抗抑郁的疗 效，对焦虑不安、强迫状态及恐怖症也有一定疗效。根据化学结构的不同，抗抑郁药大致分 为三类单胺氧化酶抑制剂、三环类抗抑郁剂及杂环类抗抑郁剂。但上述西药均对各种躯体 不舒适的症状疗效不显。主要的不良反应有失眠、头晕、头痛、体位性低血压，腱反射亢进、 震颤、无力、多汗、口干，也有的嗜睡、排尿困难、阳痿等。也可能出现皮肤过敏反应。严重的 副作用是高血压危象及中毒性肝损害，所以，应在服药前及用药后定期测查血压及肝脏功 能。有肝病史及脑血管病者禁用，老年人慎用。西药的缺点是对各种躯体不舒适的症状疗效不显使患者依从性差；副作用多而 且较严重，使患者难以接受；加之新药价格均比较昂贵，使患者难以承受。 中医中药是我国的瑰宝，但是，它对抑郁症的研究还很有限。治疗抑郁症的中药或 中成药还不很成熟。目前市场上销售的中成药据检索只有成都康弘药业生产的疏肝解郁胶 囊，主要针对肝郁型的抑郁症。在国家公布的抗抑郁药申请专利中，大约有中药90多种，但 均处于研究阶段。临床抑郁患者往往伴有焦虑症状，治疗抑郁症的中药同时具有抗焦虑作 用的研究成果所见甚少。因此，开发比较成熟的治疗抑郁症有较好疗效，同时又有一定抗焦 虑作用的中成药是临床和市场的需求。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述药物的缺点，提供一种临床上使用方 便、价格低廉、副作用小的用于治疗抑郁症并有抗焦虑作用的口服药物。
解决上述技术问题所采用的技术方案它是以下述质量份配比的中药原料按常规 制剂方法制成的口服药剂红参 1 5份 黄芪5 20份五味子 3 10份 贯叶连翘 8 15份制备本发明药物的最佳中药原料质量份配比是红参 3份黄芪12份五味子 6份贯叶连翘 12份将上述各组分按常规方法制成的口服药剂是制剂学上所说的胶囊剂或片剂或颗 粒剂或口服液剂。本发明配比中的君药红参，甘、微苦，微温，入心、肺、脾经，有补气生津，安神益智功 效；同为君药黄苗，甘，微温，入脾、肺经，擅长补气升阳，固表止汗，红参、黄芪协同作用，补益 心脾之气，治疗忧伤郁闷、少寐多梦、倦怠乏力、淡漠无欲等主症；臣药五味子，酸、甘，温，入 肺、心、肾经，有补益心肾，生津敛汗，宁心安神等功效，协同红参酸甘敛阴，针对潮热汗出、阳 痿早泄、月经失调等症；佐药贯叶连翘，为连翘类植物，连翘入心、肺、胆经，长于清心火，用于 阴不敛阳，心火上炎之心烦心悸、少寐多梦等症。四药合用，共奏益气养心、敛阴清火功效。本发明药物胶囊剂的制备方法如下将本发明配比中的红参、1/3的黄芪、1/3五味子粉碎成200目细粉，其余药用水煎 煮提取，浓缩至相对密度为1.2的稠膏，加入红参、黄芪、五味子粉以及糊精混勻，制粒，干 燥，装入胶囊，每粒重0. 3g，每粒含生药7. 33g。本发明药物片剂的制备方法如下本发明药物片剂所用的中药原料以及质量配比与本发明药物胶囊剂所用的中药 原料完全相同，中药原料的提取工艺步骤与本发明胶囊剂制备工艺中药原料的提取工艺步 骤相同，所用的辅料以及其它工艺步骤按片剂的常规制备工艺进行。每片重0. 3g，每片含生 药 5. 5g。本发明药物颗粒剂的制备工艺如下本发明药物颗粒剂所用的中药原料以及质量配比与本发明药物胶囊剂所用的中 药原料完全相同，中药原料的提取工艺步骤与本发明胶囊剂制备工艺中药原料的提取工艺 步骤相同，所用的辅料以及其它工艺步骤按颗粒剂的常规制备工艺进行。每袋重5g，每袋含 中药原料22g。本发明药物口服液的制备工艺如下本发明药物口服液所用的中药原料以及质量配比与本发明药物胶囊剂完全相同， 中药原料的提取工艺步骤与本发明胶囊剂制备工艺中药原料的提取工艺步骤相同，所用的 辅料和其它工艺步骤按照口服液的常规制备工艺进行。每瓶10mL，每瓶含中药原料22g。本发明药物经药效试验表明，本发明药物能提高抑郁模型大鼠的食欲和兴趣，可 明显提高大鼠的记忆获得能力和记忆保持能力，以及活动和探究能力。能明显提高慢性抑 郁模型大鼠脑内的5-HT和NE的含量，提示其抗抑郁的作用机制可能与抑制5-HT和NE再摄取有关。其作用与盐酸氟西汀相当。具有一定的抗焦虑作用，与地西泮作用相似。
图1是模型组慢性应激大鼠水迷宫定位导航轨迹图。图2是空白组慢性应激大鼠水迷宫定位导航轨迹图。
图3是盐酸氟西汀组慢性应激大鼠水迷宫定位导航轨迹图。图4是本发明药物大剂量组慢性应激大鼠水迷宫定位导航轨迹图。图5是本发明药物中剂量组慢性应激大鼠水迷宫定位导航轨迹图。图6是本发明药物小剂量组慢性应激大鼠水迷宫定位导航轨迹图。
图7是模型组慢性应激大鼠水迷宫空间搜索轨迹图。图8是空白组慢性应激大鼠水迷宫空间搜索轨迹图。图9是盐酸氟西汀组慢性应激大鼠水迷宫空间搜索轨迹图。图10是本发明药物大剂量组慢性应激大鼠水迷宫空间搜索轨迹图。图11是本发明药物中剂量组慢性应激大鼠水迷宫空间搜索轨迹图。图12是本发明药物小剂量组慢性应激大鼠水迷宫空间搜索轨迹图。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明进一步详细说明，但本发明不限于这些实施例。实施例1以生产本发明药物胶囊剂产品1000粒为例所用的中药原料和辅料及其配比为红参666g黄芪2667g五味子1333g贯叶连翘2667g糊精加至300g。其制备方法如下将本发明配比中的红参、1/3的黄芪、1/3五味子粉碎成200目细粉，其余药用水煎 煮提取，浓缩至相对密度为1.2的稠膏，加入红参、黄芪、五味子粉以及糊精混勻，制粒，干 燥，装1000粒胶囊。每粒重0. 3g，每粒含生药7. 33g。以生产本发明药物片剂产品1000片为例所用的中药原料和辅料及其配比为红参500g黄芪2000g五味子IOOOg贯叶连翘2000g淀粉加至300g。其制备工艺按本发明片剂的制备工艺进行。每片重0. 3g，每片含中药原料5. 5g。 以生产本发明颗粒剂产品IOOOg为例所用的中药原料和辅料及其质量配比为红参400g黄芪1600g
五味子800g
贯叶连翘1600g
蔗糖400g
糊精加至1000g。
其制备工艺按本发明颗粒剂的制备工艺进行。每袋重5g，每袋含中药原料22g。以生产本发明口服液产品1000mL为例所用的中药原料和辅料及其质量配比为
红参200g
黄芪800g
五味子400g
贯叶连翘800g
蔗糖400g
蒸馏水加至1000mL。
其制备工艺按本发明口服液的制备工艺进行。每瓶lOmL，每瓶含中药原料22g。在本实施例的配比中，中药原料各组分的质量份为
红参3份 黄芪12份
五味子6份贯叶连翘12份
实施例2
以生产本发明药物胶囊剂产品1000粒为例所用的中药原料和辅料及其配比为
红参43lg
黄芪2157g
五味子1294g
贯叶连翘345lg
糊精加至300g。
其制备工艺与实施例l胶囊剂的制备工艺相同。每粒重0．3g，每粒含生药7．33g。以生产本发明药物片剂产品1000片为例所用的中药原料和辅料及其配比为
红参324g
黄芪1618g
五味子97lg
贯叶连翘2587g
淀粉加至300g。
其制备工艺按本发明片剂的制备工艺进行。每片重0．3g，每片含中药原料5．5g。以生产本发明颗粒剂产品1000g为例所用的中药原料和辅料及其质量配比为
红参259g
黄芪1294g
五味子776g
贯叶连翘207lg
蔗糖400g
糊精加至1000g。
其制备工艺按本发明颗粒剂的制备工艺进行。每袋重5g，每袋含中药原料22g。以生产本发明口服液产品1000mI+为例所用的中药原料和辅料及其质量配比为
红参130g
黄芪647g
五味子388g
贯叶连翘1035g
蔗糖400g
蒸馏水加至1000mI+。
其制备工艺按本发明口服液的制备工艺进行。每瓶tOm[+，每瓶含中药原料22g。在本实施例的配比中，中药原料各组分的质量份为
红参l份 黄芪5份
五味子3份贯叶连翘8份
实施例3
以生产本发明药物胶囊剂产品1000粒为例所用的中药原料和辅料及其配比为
红参733g
黄芪2933g
五味子1467g
贯叶连翘2200g
糊精加至300g。
其制备工艺与实施例l胶囊剂的制备工艺相同。每粒重o．3g，每粒含生药7．33g。以生产本发明药物片剂产品1000片为例所用的中药原料和辅料及其配比为
红参550g
黄芪2200g
五味子1100g
贯叶连翘1650g
淀粉加至300g。
其制备工艺按本发明片剂的制备工艺进行。每片重o．3g，每片含中药原料5．5g。以生产本发明颗粒剂产品1000g为例所用的中药原料和辅料及其质量配比为
红参440g
黄芪1760g
五味子880g
贯叶连翘1320g
蔗糖400g
糊精加至1000g。
其制备工艺按本发明颗粒剂的制备工艺进行。每袋重5g，每袋含中药原料22g。以生产本发明口服液产品1000mI+为例所用的中药原料和辅料及其质量配比为
红参220g
黄芪880g
五味子440g
贯叶连翘660g
蔗糖400g蒸馏水加至1000mL。其制备工艺按本发明口服液的制备工艺进行。每瓶10mL，每瓶含中药原料22g。在 本实施例的配比中，中药原料各组分的质量份为红参 5份 黄芪20份五味子 10份 贯叶连翘 15份为了验证本发明药物治疗抑郁症和具有一定抗焦虑作用的治疗效果，申请人采用 本发明实施例1中药原料配比制成的浓缩煎剂进行了药效学试验。各种试验情况如下试验目的观察本发明药物对大鼠慢性应激抑郁模型和急性小鼠焦虑模型的影 响，为临床研究提供依据。受试药品本发明药物浓缩煎剂；阳性药盐酸氟西汀，由美国礼来公司生产，批 号为8193C，用去离子水配制成溶液；大鼠5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)ELISA试剂 盒，批号分别为E0808r、E0907r,由北京环亚泰克生物医学技术有限公司提供；地西泮，批 号为0305004，5mg/片，由天津制药厂生产，用饮用水配制。实验动物SD大鼠，雌雄兼有，体重雌性200 230g，雄性270 330g，由维通利 华动物实验中心提供，合格证号为SCXK(京)2006-0009 ；ICR小鼠，由北京维通利华实验动 物技术有限公司提供，合格证号为SCXK (京)2007-0001。实验仪器足底电击箱；Morris水迷宫系统，由中国医学药物研究所研制；大鼠行 为观察敞箱，由北京中医药大学中药学院研制；Labofuge 400R低温离心机，由德国生产； Multiskan MK3型酶标仪，由芬兰生产；小鼠高架十字迷宫，各臂长30cm，宽6cm ；平台边长 8cm ；闭臂侧壁高10cm，由中国中医研究院中药研究所研制。刺激仪，由中国中医研究院中 药研究所研制。1、本发明药物浓缩煎剂对慢性抑郁模型大鼠的影响(1)对蔗糖偏嗜度、记忆的影响实验方法分组和给药正常大鼠72只。实验前进行质量分数为的蔗糖水训 练3天，以改变动物原来的饮水习惯。于第4天开始24小时禁水不禁食后，测4小时内的 质量分数为的蔗糖水偏嗜度。根据质量分数为的蔗糖水偏嗜度和体重随机分成六 个组，每组12只。即空白对照组、模型组、盐酸氟西汀组(大鼠用量为6.66mg/kg，用去离 子水配制成溶液)、本发明药物(以生药量计)6. 4g/kg大剂量组、本发明药物3. 2g/kg中 剂量组、本发明药物1. 6g/kg小剂量组；各剂量组煎剂配成不同浓度，均按1. Oml/lOOg体重 给药。造模同时给药，每日一次，连续给药28天。对照组、模型组给等量生理盐水。造模 为慢性轻度不可预见性的应激模型加孤养，空白对照组雌雄分笼饲养，正常饮食饮水，不给 任何刺激。其它五个组均单笼孤养，接受28天不可预知的应激刺激，包括电击足底，冰水 游泳，热烘，夹尾，制动、噪声刺激，昼夜颠倒，禁食，禁水等，每天随机给予一种刺激。行为 学观察蔗糖水偏嗜度的测试每次禁水后，测定每组动物12小时内的蔗糖水偏嗜 度；Morris水迷宫实验用Morris水迷宫对各组大鼠进行学习记忆能力检测；定位导航试 验先进行9次定位航行试验，每天上、下午各做一次，于平台正对的第二象限处，将大鼠面 向池壁放入水中，观察并记录大鼠寻找并爬上平台的路线图、持续时间(潜伏期)。如果大 鼠在90秒内未找到平台，潜伏期记为90秒；空间搜索试验撤除平台由同一水点将大鼠面
8向池壁放入水中，记录其在第四象限运动的总路程、时间、穿越目标次数和第一次穿越目标 时间等(时限90秒)。统计学处理实验数据均以平均值士标准差(I 士s)表示，用统计软件 SPSS 13. 0，单因素方差分析，LSD法。实验结果经过28天的应激后，动物表现出一系列的行为改变与空白对照组相 比，模型组大鼠蔗糖水偏嗜度降低，Morris水迷宫中定位导航潜伏期增长，空间搜索时 在第四象限的持续时间及路程缩短。这些变化均具有统计学意义(P < 0. 05 < 0. 01)，符 合抑郁模型成功的评判标准。①本发明药物对慢性抑郁模型大鼠1 %蔗糖水偏嗜度的影响 应激前、给药14天后各组大鼠1 %蔗糖水偏嗜度差异无显著性，给药28天后，本发 明药物中剂量组、盐酸氟西汀组与模型组相比有统计学差异(P <0.05)，本发明药物小剂 量组有显著性差异(ρ <0.01)。实验结果见表1。表1本发明药物对慢性抑郁模型大鼠蔗糖偏嗜度的影响土s )
权利要求
1.一种治疗抑郁症的口服药物，其特征在于它是由下述重量份配比的中药原料按常规 制剂方法制备的药剂红参 1 5份 黄芪5 20份五味子 3 10份 贯叶连翘 8 15份。
2.按照权利要求1所述的治疗抑郁症的口服药物，其特征在于其中各中药原料的重量 份配比是红参 3份黄芪12份五味子 6份贯叶连翘 12份。
3.按照权利要求1所述的治疗抑郁症的口服药物，其特征在于所说的口服药剂是制 剂学上所说的胶囊剂或片剂或颗粒剂或口服液剂。
全文摘要
一种治疗抑郁症的口服药物，是由红参1～5份、黄芪5～20份、五味子3～10份、贯叶连翘8～15份质量份配比的中药原料按常规制剂方法制备的口服药剂。口服药剂是制剂学上的胶囊剂或片剂或颗粒剂或口服液剂。经药效试验表明，本发明药物能明显提高慢性抑郁模型大鼠的食欲和兴趣；提高其记忆获得和记忆保持能力；以及活动和探究能力。能明显提高慢性抑郁模型大鼠脑内的5-HT和NE的含量，提示其抗抑郁的作用机制可能与抑制5-HT和NE再摄取有关。其作用与盐酸氟西汀相当。本发明药物具有一定的抗焦虑作用，与地西泮作用相似。本发明药物经药理实验和临床观察均证实其有较强的抗抑郁作用和一定的抗焦虑作用。
文档编号A61K36/57GK102100745SQ20111002471
公开日2011年6月22日 申请日期2011年1月21日 优先权日2011年1月21日
发明者王静怡 申请人:王静怡