专利名称：化合物环磷酰胺在制备信息治疗药物中的用途及制备方法与所制成的新型药品的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物领域，具体涉及一种环磷酰胺新型药品。
背景技术：
化合物环磷酰胺(Cgclophosphamide),又名N,N-双(β -氯乙基)-N’，O-三次甲基磷二酰胺酸酯化合物，化学分子式C7H15Cl2N2O2P · H2O,分子量279. 10。性状为白色结晶性粉末，几乎无臭，无味。环磷酰胺为抗癌药，临床用于治疗肿瘤。环磷酰胺的药品制剂有片剂、注射剂等。已知的环磷酰胺药物均是作为化学治疗药物的用途，是让化合物环磷酰胺分子进入人体(通过口服吸收进入血液)，分布至各组织，通过药物分子在人体内的化学反应产生药理作用。在现有技术中环磷酰胺作为化学治疗药物用途，有着讫今不能克服的缺陷，一是对人体的毒副作用，其令人讨厌的不良反应，包括心脏毒性，引起出血性心肌坏死、 心力衰竭、恶心呕吐、食欲减退、口腔炎、肝脏损害、泌尿系统损害、骨髓抑制、致癌等；二是治疗窗口小，由于存在对人体的毒副作用，能够使用的有效剂量很小，限制了治疗效果，口服给药的极量为一次20mg，一日60mg，超越极量则可致中毒；三是只有化学治疗药物一种用途，药物进入人体即被代谢分解或排泄，不能二次应用。
发明内容
本发明的目的是针对化合物环磷酰胺作为化学治疗药物用途的缺陷，重新发现一种能够克服其缺陷的新用途、新方法，创造一种前所未有的新型产品。为了完成本发明的目的，本发明采用以下技术方案取新合成的环磷酰胺原料(12)药(符合国家药典标准)粉末，也可加入载体辅料，用微孔载体材料(13)封装，制成环磷酰胺药物信息填料包(7)，再将环磷酰胺药物信息填料包⑵置入布有孔隙(11)的机头⑴内封装，在布有孔隙(11)的机头⑴上装配可升降与伸缩的支架(2)，制成环磷酰胺药物信息治疗装置，治疗时将其置于人体体表面，使药物距皮肤I-IOmm(优选2mm)处悬挂(固定)使用，优选人体脐部位置，使有孔隙(5)的一面贴皮肤，每日使用一次，每次使用4-6小时，或每日2次，每次2-3小时，通过环磷酰胺药物信息与人体信息受体反应，用药物信息物理治疗方法，达到治疗效果，而不是通过环磷酰胺药物物质分子进入人体与人体物质受体反应达到治疗效果。在本发明中环磷酰胺是作为一种信息治疗药物使用，而不是作为一种化学治疗药物使用。因此，环磷酰胺作为信息治疗药物使用后，由于作信息药物治疗不消耗环磷酰胺物质，不影响环磷酰胺含量，作信息药物治疗使用一个疗程后的药物原料，还可以第二次作为化学治疗药物使用，制成常规的口服制剂、注射剂及透皮吸收等制剂用于化学治疗，具有普通的环磷酰胺制剂的治疗效果。本发明所述的新合成环磷酰胺原料(12)粉末，是指完成合成生产时间在3个月以内的环磷酰胺药物原料，按干燥品计算，含C7H15Cl2N2O2P · H2O不少于99. 0%。本发明所述的载体辅料，为天然矿物电气石功能晶体材料，包括镁铁锂电气石、钠猛电气石、I丐镁电气石、布格电气石之任一种粉碎至超细，粒径100nm-10um。本发明所述的微孔载体材料(13)是微孔无纺布、微孔纤维布、微孔纸、微孔塑料等，其微孔孔径与密度以能透气而不漏粉体为好。本发明所述的信息治疗装置是由机头(I)和可升降与伸缩的支架(2)两部分组成。其机头(I)是一个封闭式容器，结构包括机头顶(3)、机头体(4)、机头底部托盘(5)、机头底部托盘盖出)。在机头顶(3)上设计有连接支架(2)的接头。机头体(4)部分设有一个装料门(9)，并安装小锁(10)，便于给机头体(4)内装置或更换药物信息填料包(7)。机头体(4)中装药物信息填料包(7)。在机头底部托盘(5)上，设若干孔隙(11)，孔隙(11)直径为O. 01-0. 5cm。机头底部托盘(5)外,有一机头底部托盘盖(6),在托盘盖(6)的边上镶有磁铁片(8),便于托盘盖(6)盖上后被吸附在机头体(4)上，以保证托盘盖(6)能够将机头底部托盘(5)封闭。本发明采用的支架(2)，可用金属、塑料及其他硬质材料制作。支架(2)结构有上下升降、左右乃至多个方向伸缩功能，以便临床治疗使用时医务人员操作方便。本发明使用时，打开机头底部托盘盖￠)，调节支架(2)高度与角度，将机头(I)对准人人体体表治疗部位(通常治疗部位为头部与脐部)的皮肤，距人体皮肤O. 1-0. 3cm处， 保持治疗1-3小时。治疗时间结束后，移开机头(1)，盖上机头底部托盘盖(6)即可。本发明所述的信息治疗装置是药物封装后让其距离人体皮肤1-lOmm，优选2mm悬空状使用的剂型，不让药物物质直接接触人体皮肤，没有药物物质成份吸收，只通过药物信息超导治疗疾病。本发明的制备方法包括①称取3个月内新合成的环磷酰胺原料(12)药 (C7H15Cl2N2O2P · H2O含量不低于99. 0% );②选择性的添加药物重量1_10%的载体辅料，优选的剂量5%,所述的载体辅料为天然矿物电气石功能晶体材料超微粉,粒径IOOnm-IOum ； ③投入混料机常温常压机械混合充分，制成药物信息填料，混合的温度10_25°C，优选 20°C，混合的时间30-60分钟，优选45分钟；@将混合充分的填料投入粉体分装机，按每包 100-1000克的重量，优选300-500克的剂量，将药物信息填料装入微孔载体材料(13)袋，用热融等方式封口，制成一个个药物药物信息填料包(7);⑤将分包后的药物药物信息填料包(7)装入布有孔隙(11)的机头(I)，每个机头(I)内装I包；⑥机头(I)上装配可升降与伸缩的支架(2)组合制成。为了便于理解本发明，以下对本发明所用的术语作进一步的解释。本发明所用术语“信息治疗药物”，是一种非化学治疗的药物。化学治疗药物是药物物质成份经常规的途径包括直接注射进入人体血液、口服吸收进入血液或者通过皮肤透皮吸收及粘膜吸收进入血液，进而分布于人体各组织系统，通过药物分子在人体内的化学反应产生药理作用，药物分子在人体内被分解、代谢与排泄。而信息治疗药物治疗时不接触人体也不进入人体，不需要消耗药物物质成份，没药物分子进入人体，只利用药物分子信息调节人体机能，达到治疗效果，因而在人体内没有药物分子代谢，治疗后在人体内或人体排泄物中亦检测不到该药物的物质成份。这也一种新的治疗方法，即药物信息物理疗法。本发明所用术语“药物二次应用”或“二次使用”是指药物可以被二次应用或二次使用。本发明发现了常识无法理解的药物的信息治疗用途，由于用作信息治疗药物没有药物物质被人体吸收与利用，药物信息治疗只利用于药物信息，没有消耗药物物质，药物的物质成份没有改变，有效含量没有降低，也就是说药物仍然符合化学治疗需要的标准，因而用作信息治疗用途后还可以二次作化学有效治疗用途，即药物二次有效应用或使用，不影响药物化学治疗的常规治疗效果。本发明术语“治疗窗口”，即疗效与副作用之比值。对治疗窗口大小的理解，如果药物对靶点和副作用位点的亲和性相差很大，且对靶点亲和力较强，那么它的“治疗窗口”(Therapeutic window)就大。治疗窗口足够大时，可以把剂量增加5倍、10倍，甚至50 倍以上，而不会出现严重的副作用。理想情况下，作为一个新药开发者、医生或病人，你会希望患者服用药物在真靶点和其他作用位点之间有100倍或500倍以上的治疗窗口。要记住的是，决定对一大群人的剂量时，要考虑药物代谢速度的个体差异可能高达10倍，对某些病人来说，一个仅为10倍的治疗窗口等于没有窗口。实际上化合物环磷酰胺的常规化学治疗药物治疗窗口就很小，化合物环磷酰胺作为化学药物治疗窗口仅10倍左右，而作为信息治疗药物治疗窗口可达到千倍以上。本发明临床增加治疗窗口后，治疗的疾病包括用于治疗各种癌症，各种自身免疫性疾病等。本发明可以直接替代化学治疗药物治疗疾病，还可以作为化学治疗药物增效剂， 扩大其化学药物治疗窗口，增强其化学治疗药物治疗效果而不增加化学治疗药物毒副作用。本发明发现了化合物环磷酰胺作为信息治疗药物的新用途，创造了一种全新的环磷酰胺药品新剂型，具有十分显著的进步意义I、本发明极大的扩大了环磷酰胺的治疗窗口。由于本发明发现环磷酰胺药物信息治疗的方法，使用环磷酰胺治疗时没有环磷酰胺物质成份进入人体，从而避免了环磷酰胺讨厌的毒副作用，使环磷酰胺的治疗窗口从只有10倍可以扩大到千倍以上，可提高环磷酰胺的治疗效果，克服环磷酰胺的副作用。同时，在使用已知常规剂型的环磷酰胺制剂疗效不理想时，增加本发明的使用，可增强环磷酰胺的疗效而不增加其毒副作用，成为环磷酰胺化学治疗的增效剂。2、本发明破天荒地实现了环磷酰胺药物的二次应用，环磷酰胺作为信息治疗药物使用，发挥了有效治疗作用，首次有效使用一个疗程(I至2个月为I个疗程)后，还可以二次使用重新作为化学治疗药物使用，可以大大降低药物治疗成本，增加药物的使用价值。同时由于对环磷酰胺的重复利用，减少药物浪费节省医药资源，减少制药工业带来的环境污染。3、本发明不需要使用现有常规药品制剂为了保证药物成份进入人体的稳定有效而不得不添加的大量辅料或助剂、稳定剂、赋形剂等非药物成份，也避免了这些非药物成份进入人体对人体的不利影响，同时也节省大量的辅助材料，减少药物制剂消耗。4、本发明使用简单、方便、安全、可靠、容易接受。特别是对于年老、体弱、儿童，或有意识障碍、智力障碍、行为障碍患者更适用。5、本发明还可以减少医院护理人员给药的麻烦，减轻其劳动强度，节省人力资源。
图I信息治疗装置整体示意图
图2机头示意3机头底部托盘与托盘盖示意4药物信息填料包示意中1、机头，2、支架，3、机头顶，4、机头体，5、机头底部托盘，6、托盘盖，7、药物信息填料包，8、磁铁片，9、装料门，10、锁，11、孔隙，12、原料、13、微孔载体材料。
具体实施例方式依本发明机头(I)设计图，用金属拉伸模具冲压出直径20cm，高度IOcm的圆形机头体(4)，在机头顶(3)部焊接可自由转动的万向接头。在机头(I)底部用螺丝固定一个布满直径O. Icm孔径的孔隙(11)的机头底部托盘(5),机头底部托盘(5)直径16cm.再用金属拉伸模具冲压一个机头底部托盘盖(6)。在机头底部托盘盖(6)边缘镶贴上磁铁片(8)， 将机头底托盘盖(6)盖在机头底部托盘(5)上。在机头体(4)中间割开一个长8cm长、5cm 高的装料门(9)，并在门上安装小锁(10)。选取可移动、能上下升降，可任意角度伸缩的支架(2)，将机头(I)接头连接在支架(2)上。根据治疗需要，一个支架(2)可连接一个机头
(I)或二个机头(I)或三个机头(I)。在机头(I)体内，通过装料门(9)装入500克环磷酰胺原料(12)制成的药物信息填料包(7)，关闭装料门(9)并锁上，即可将本发明投入使用。 使用时打开机关底部托盘盖￠)，将机头底部托盘(5)置于面部与脐部距皮肤O. Icm处，每次治疗时间2小时。治疗结束，移开机头(I)，盖上机头底部托盘盖(6)。每个疗程治疗结束后，应更换相应的药物信息填料包(7)。实施例通过以下实施例有助于理解本发明，但不限制本发明内容。根据本发明技术方案，模拟制备装载实验小鼠的载样盒用塑料板材制作双层夹板盒，在夹板的内面板钻有密布的Imm孔径的孔隙，布有孔隙的夹板贴上能透气但不漏粉的透气纸或透气无纺布，将夹板的外面板几周边封好，在夹板夹层中装入入环磷酰胺原料粉末，分别制成能装20个实验小鼠的小格盒式载样盒。布有孔隙的内面夹板能够左右及顶部能够接触到实验小鼠，距实验小鼠皮肤O. 1-0. 3cm。每个小鼠格夹板中的环磷酰胺的装入剂量，按环磷酰胺常规注射给药/次动物剂量1000倍与10000倍计算，分别制成IOOOu与 IOOOOu剂量能够实现环磷酰胺药物信息治疗的载样盒，供动物实验用。临床使用环磷酰胺药物信息治疗载样盒试验对小鼠移植性肿瘤生长的影响观察， 结果如下I 材料I. I物质准备洁净工作台，离心机，医用高压灭菌器，组织匀浆器，解剖剪，镊子， 注射器，小玻瓶，电子天平，搪磁盘，生理盐水，2. 5%碘酊，75%乙醇等一应设备。1.2动物KM杂交系小白鼠，雌、雄不拘，同批试验性别相同，军事医学科学院实验动物中心提供，动物质量合格证SCXK-(军)2007-004。I. 3癌瘤细胞株小鼠肉瘤S18tl,小鼠肝癌H22,小鼠宫颈癌U14。I. 4药物阳性治疗对照药环磷酰胺(Cy)，环磷酰胺药物信息治疗装置载样盒。2 方法2. I癌瘤细胞悬液的制备根据癌瘤细胞在体内传代生长的性质，选择小鼠腹腔或皮下接种9-11天，癌瘤细胞生长良好的瘤源小鼠，按常规在无菌条件下制备适当密度单细胞悬液备用。2. 2癌瘤细胞移植在无菌条件下小鼠右腋部皮下注射癌瘤细胞悬液O. 2ml/只。2. 3实验分组治疗皮下移植癌瘤细胞后24h称量实验动物体重，按体重随机分组、编号、治疗 荷瘤对照组 荷瘤+Cy组(阳性药)，50mg/kg, ip, I次/隔日。 荷瘤+载样盒IOOOu组，在一个较大的载样盒中设计20个固定装载动物的载样小盒，载样小盒的两个侧面和上面夹层塑料板中装有环磷酰胺信息超导材料样品。荷瘤动物分别固定在载样小盒中进行单个治疗。每日一次，每次2小时。 荷瘤+载样盒IOOOOu组,余同2. 3. 3款项。根据移植癌瘤生长的情况，通常疗程为9-12天。3疗效评价疗程结束后，称量实验动物体重，颈椎脱白处死，剖取肿瘤称重，按公式计算肿瘤生长抑制率(抑瘤率)。抑瘤率(％) = ((荷瘤对照组平均瘤重-治疗组平均瘤重)/荷瘤对照组平均瘤重)X100%o评价标准中药抑瘤率> 30%，化学合成药抑瘤率> 40%，为现行国家新药抗肿瘤药是否有效的动物药效学效果的评价标准。经统计学处理有显著差异性(P <0.05)，且经2次重复试验证明疗效稳定，则评定该样品具有一定的抗肿瘤作用。为评价其有效程度， 可根据需要再做其他体内或体外抗肿瘤实验。4实验结果4. I抗癌治疗载样盒对移植性U14实体瘤生长的影响实验用第一批载样盒分为(I)空白载样盒(未装载原料样品和封粘条)用于装载荷瘤对照动物；(2) 1000单位(U)载样盒(装载原料样品和封粘条)装载荷瘤动物用于较低剂量的治疗；(3) 10000单位(U)载样盒(装载原料样品和封粘条)装载荷瘤动物用于较高剂量的治疗。IOOOu和IOOOOu的载样盒首(批)次装载荷瘤U14小鼠实验至疗程结束均有显著的抑瘤作用，其抑瘤率分别为87. 6%、81. O %和91. 7%、87. I %，当载样盒再次装载荷U14小鼠进行第二批实验至疗程结束的抑瘤率为80. O %和80. 5% (表I)。表I载样盒对小鼠移植性肿瘤生长的抑制作用
权利要求
1.化合物环磷酰胺的新用途，其特征在于可用于制备信息治疗药物，所述的信息治疗药物是一种非化学治疗的药物，即治疗时不使药物直接接触人体，不使药物分子进入人体， 不消耗药物物质成份，只利用药物分子信息调节人体机能，用药物信息物理治疗方法，达到治疗效果，在治疗时人体内没有药物分子代谢，在治疗后在人体内或人体排泄物中检测不到该药物的物质成份；在作为信息治疗药物使用一个疗程后，不改变药物的成份与含量，还可用作化学治疗药物制成常规制剂(如口服制剂、注射剂、透皮吸收制剂)二次有效治疗使用。
2.根据权利要求I所述的新用途，是采用化合物环磷酰胺原料(12)(含量>99.0%)， 用微孔载体材料(13)按治疗需要以不同重量分装并热融封口制成药物信息填料包(7)，置入表面布有若干孔隙(11)的机头(I)，悬挂固定在人体皮肤上，优选人体脐部位置，有孔隙(11)的一面贴皮肤，药物距离皮肤1-lOmm，优选2mm，用药物信息超导治疗，避免药物的毒副作用。
3.根据权利要求I所述的新用途，制备的信息治疗药物，可以直接替代化学治疗药物治疗疾病，还可以作为化学治疗药物增效剂，扩大其化学药物治疗窗口，增强其化学治疗药物治疗效果而不增加化学治疗药物毒副作用。
4.化合物环磷酰胺用于制备信息治疗药物的制备方法，其特征在于①称取3个月内新合成的环磷酰胺原料(13)药(C7H15Cl2N2O2P · H2O含量不低于99. 0% ) 选择性的添加药物重量1-10%的载体辅料，优选的剂量5%，所述的载体辅料为天然矿物电气石功能晶体材料超微粉，粒径IOOnm-IOum 投入混料机常温常压机械混合充分,制成药物信息填料，混合的温度10-25°C，优选20°C，混合的时间30-60分钟，优选45分钟；@将混合充分的填料投入粉体分装机，按每包100-1000克的重量，优选300-500克的重量，将药物信息填料装入微孔载体材料(13)袋，用热融等方式封口，制成一个个药物信息填料包(7) 将分包后的药物信息填料包(7)装入布有孔隙(11)的机头(I)，每个机头⑴内I包；⑥机头(I) 上加可升降与伸缩的支架(2)组合制成。
5.根据权利要求4所述的环磷酰胺原料(13)，是完成合成生产时间在3个月以内的环磷酰胺药物原料，按干燥品计算，含C7H15Cl2N2O2P · H2O不少于99. 0% ;所述载体辅料，是天然矿物电气石功能晶体材料，包括镁铁锂电气石、钠锰电气石、钙镁电气石、布格电气石之任一种粉碎至超细，粒径IOOnm-IOum ;所述的微孔载体材料(13)，是微孔无纺布、微孔纤维布、微孔纸、微孔塑料等，其微孔孔径与密度以能透气而不漏粉体为好；所述的机头(I) 是一个封闭式容器，结构包括机头顶(3)、机头体(4)、机头底部托盘(5)、机头底部托盘盖(6)。所述的升降与伸缩的支架(2)，可用金属、塑料及其他硬质材料制作。支架(2)结构有上下升降、左右乃至多个方向伸缩功能。
6.化合物环磷酰胺药物信息治疗装置，其特点是由机头(I)和可升降与伸缩的支架(2)两部分组成。其机头(I)是一个封闭式容器，结构包括机头顶(3)、机头体(4)、机头底部托盘(5)、机头底部托盘盖出)。在机头顶(3)上设计有连接支架(2)的接头。机头体(4)部分设有一个装料门(9)，并安装小锁(10)，便于给机头体(4)内装置或更换信息填料包(7)。机头体(4)中装环磷酰胺药物信息填料包(7)。在机头底部托盘(5)上，设若干孔隙(11)，孔隙(11)直径为O. 01-0. 5cm。机头底部托盘(5)外,有一机头底部托盘盖(6),在托盘盖￠)的边上镶有磁铁片(8)，便于托盘盖(6)盖上后被吸附在机头体(4)上，以保证托盘盖(6)能够将机头底部托盘(5)封闭。
7.根据权利要求6所述的化合物环磷酰胺药物信息治疗装置，临床应用可增加千倍以上治疗窗口，治疗的疾病包括用于治疗各种癌症和各种自身免疫性疾病等。
全文摘要
本发明公开了化合物环磷酰胺在制备信息治疗药物中的用途及制备方法与所制成的新型药品，所述的信息治疗药物是治疗时不使药物直接接触人体，不消耗药物物质成份，只利用药物信息物理治疗，可达到化学治疗的效果，并扩大其治疗窗口千倍以上，避免化学治疗的副作用。环磷酰胺用作信息治疗药物使用后，有效成份含量没有改变，还可用作化学治疗常规制剂二次有效使用。
文档编号A61K31/675GK102600186SQ201110025870
公开日2012年7月25日 申请日期2011年1月24日 优先权日2011年1月24日
发明者杨哲, 杨孟君 申请人:北京神农润田科技有限公司