专利名称：一种不对称膜渗透泵胶囊壳的制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种不对称膜渗透泵胶囊壳的制备方法。
背景技术：
不对称膜(asymmetric membrane,AM)是断面结构不对称的衣膜，一般由薄而致密 的表皮层和厚而疏松的基底层两部分组成(图1)。其中，表皮层为活性层，其孔径大小决定 膜的传质特性，其厚度决定膜的传质速率；基底层主要起支撑作用，其厚度决定膜的机械强 度，对物质传递有一定的阻滞作用。AM的特殊结构，决定其具有渗透性高，分离选择性好，机 械强度优良等特性。不对称膜渗透泵胶囊(AM渗透泵胶囊)是以AM为半透膜的新型渗透泵胶囊剂，兼 具AM和渗透泵的优点。与普通渗透泵胶囊相比，AM渗透泵胶囊的囊壳截面呈不对称特殊 结构，具有以下优点①高水通量，渗透释药速率较普通渗透泵提高10 100倍，可保证药 物在低溶解度和低渗透压条件下释放完全，可大大简化内芯设计，加强对释药行为的精密 控制，特别适用于难溶性药物；②可原位成释药孔，AM表皮层很薄，在内部高渗透压的作用 下可自动形成释药孔，避免机械或激光打孔等复杂的操作，提高了生产效率，降低了成本。AM渗透泵胶囊的制备通常包括以下三步①AM渗透泵胶囊壳的制备；②含药内芯 的制备；③灌装和封口。其中，制备AM渗透泵胶囊壳是整个制备工艺的前提和关键。在此 基础上，生产企业可在普通胶囊生产线上，采用简单工艺，高效生产AM渗透泵制剂；研究机 构可微调内芯处方，开发多种药物的AM渗透泵制剂。但制备AM渗透泵胶囊壳也是整个制 备工艺的关键。常规制备胶囊壳的方法，如蘸制法、包衣法和灌注法，制得胶囊壳的截面只 能是致密和均一的对称结构。要得到不对称结构的胶囊壳，必须借助淬火过程，采用浸渍沉 淀法。文献《Asymmetric membrane capsules for delivery of poorly water-soluble drugs by osmoticeffects)) (Int J Pharm, 2005, 297 (1-2) 89~97.)将这种浸渍沉淀法归 纳为五大步骤(见图2)①将模具浸入聚合物溶液中包衣；②模具慢慢退出，不断旋转以 保证包衣液在模栓表面均勻涂布；③将模具浸入淬火液中淬火，包衣层中聚合物发生转相 沉淀，制得AM ；④将模具干燥，去除AM中剩余的溶剂和水分；⑤将AM从模具上剥离，裁剪 得到AM囊体和囊巾冒，装配得AM囊壳。文献《Asymmetric membrane capsule for osmotic delivery of flurbiprofen)) (ActaPharm. 2007,57(3) :343_350.)详细描述了制备的处方 工艺以醋酸纤维素为聚合物膜材，以丙酮_水混合液为溶剂，加入甘油作致孔剂，配制包 衣液(15%m/V)；将不锈钢模具浸入包衣液2min，慢慢移出，空气干燥30s，在甘油水溶液 (10% m/V)中淬火，引起相转移，形成AM囊壳；将AM囊壳从模具上剥离，裁剪后贮存备用。 专利《胃漂浮渗透泵型非勻质膜胶囊缓控释系统及其制备方法》(CN200910011909. 6)在采 用上述方法制备AM渗透泵胶囊壳时，选择了内径为5mm模具制备胶囊囊体，采用内径为6mm 的模具制备胶囊囊帽。公开的文献和专利均选用在淬火液中不可溶的模具，多为不锈钢材、塑料或玻璃等材料，存在以下问题1)淬火过程中模具需长时间浸入淬火液，占用了淬火池的空间，延 长了模具的使用周期，降低了生产效率；如缩短淬火时间，会导致胶囊壳老化时间不足，进 一步干燥中易变形和聚缩。2)淬火步骤后，需将制得的AM渗透泵胶囊壳从模具上剥离。 但AM的表皮层虽致密但很薄，基底层虽厚但疏松多孔，机械剥离的过程不可避免地会改变 和破坏AM的结构，甚至造成局部破裂。放大生产时，不仅费时费力，且次品率高，产品质量 难以保证。常规药剂人员会在模具上涂布一定量的脱模剂，但只能在一定程度上减小机械 剥离对AM结构的影响。专利《胃漂浮渗透泵型非勻质膜胶囊缓控释系统及其制备方法》 (CN200910011909. 6)采用了淬火后先剥离再干燥的方法，与先干燥再剥离的方法相比，剥 离的难度明显减小，破损的次品明显减少，但不能彻底解决机械剥离导致变形和破裂的问 题。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备AM渗透泵胶囊壳的方法，避免将AM渗透泵胶囊壳 从模具上剥离，从根本上避免了机械剥离过程对AM特殊结构的影响。同时，模具不再回收 使用，可提高工业化大生产的自动化程度和生产效率。本发明的技术构思为在制备AM渗透泵胶囊壳的过程中，以可溶性模具为模壳， 取代玻璃或不锈钢模具；调节淬火液成份，使淬火的同时使模壳溶解。从而彻底避免了产品 的机械剥离过程，只需清洗干燥，即可得AM胶囊壳。本发明为实现发明目的，具体采用如下技术方案一种制备不对称膜渗透泵胶囊壳的方法，包括以下步骤1)将用于制备囊体与囊 帽的可溶性模具分别浸入包衣液；所述的可溶性模具为PH依赖型模具(包括可在酸性水溶 液中可溶解的模具、在中性水溶液中可溶解的模具或在碱性水溶液中可溶解的模具)、酶溶 解型模具(即在酶溶液中可溶解的模具)或温度依赖型模具(在一定温度范围内可溶解的 模具)；2)可溶性模具缓慢退出包衣液，旋转，使包衣液均勻分布，同时挥去部分溶剂；3)完 全浸入淬火液中，淬火形成不对称膜，同时使可溶性模具溶解；当可溶性模具为PH依赖型 模具时，所述淬火液的组成为常规淬火剂(当所述的可溶性模具为在中性水溶液中可溶解 的模具时)或是在常规淬火剂的基础上加入PH调节剂(当所述的可溶性模具为可在酸性 水溶液中可溶解的模具或在碱性水溶液中可溶解的模具时)；当可溶性模具为酶溶解型模 具，所述淬火液的组成是在常规淬火剂的基础上加入相应的酶；当可溶性模具为温度依赖 型模具时，所述淬火液在相应溶解温度范围内保温；4)振荡清洗，室温干燥，得不对称膜渗 透泵胶囊壳的囊体与囊帽。进一步，所述的PH依赖型模具以下列之一作为材料明胶、羟丙甲纤维素、羟丙基 纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维 素(HPMCP)、邻苯二甲酸聚乙烯醇酯(PVAP)、苯乙烯马来酸共聚物、醋酸纤维素酞酸酯、虫 胶、Eudragit L100-55(甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯1 1共聚物)、邻苯二甲酸甲基纤维素、 琥珀酸醋酸纤维素(CAS)、1，2，4-苯三甲酸醋酸纤维素(CAT)、1，2，4-苯三甲酸羟丙基甲基 纤维素(HPMCT)、琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、聚甲基乙烯醚-马来酸酐共聚物 (PVA-MA)的部分酯化物、甲醛明胶。进一步，所述的酶溶解型模具以胶质、蛋白质、纤维素、淀粉或脂质为材料。
进一步，所述的温度依赖型模具以明胶、硬脂酸酯、硬脂酸、十八醇、聚乙二醇、石 蜡或硬脂酸甘油脂为材料。本发明所述的可溶性模具可以是实心的也可以是空心的，可使用市售商品，如市 售胶囊；也可利用现有公开方法自行制备，其中实心模具的制备可采用常规的灌注法和压 制法，空心模具的制备可采用常规的蘸制法、包衣法和灌注法。本发明所述的可溶性模具优选明胶胶囊壳、羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊壳或 肠溶胶囊壳。其中肠溶胶囊壳可使用市售商品，也可选择Eudragit L100-55 (甲基丙烯酸和丙 烯酸乙酯1 1共聚物)为模材，采用蘸胶-成膜法自行制备。还可选择邻苯二甲酸醋酸 纤维素(CAP)及其衍生物类、邻苯二甲酸甲基纤维素、琥珀酸醋酸纤维素(CAS)、邻苯二甲 酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、1，2，4-苯三甲酸醋酸纤维素(CAT)、1，2，4-苯三甲酸羟丙基 甲基纤维素(HPMCT)、琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、聚甲基乙烯醚-马来酸酐共 聚物(PVA-MA)的部分酯化物、甲醛明胶、虫胶、邻苯二甲酸聚醋酸乙烯酯(PVAP)等其它材 料为模材进行制备。本发明所述的包衣液的组成任意，本领域技术人员可以根据需要制备的胶囊壳的 特性，自行选择不同的包衣液组成。一般而言，包衣液中含有不溶性聚合物和溶剂，不溶性 聚合物和溶剂的重量比为1 30% 70 99%。所述的不溶性聚合物可选自下列一种 或者任意几种的混合物醋酸纤维素、乙基纤维素、醋酸丁酸纤维素、乙烯醋酸乙烯共聚物； 所述的溶剂可选自下列一种或者任意几种的混合物水、甲醇、乙醇、乙醚、丙酮、丙二醇、乙 酸乙酯、二氯甲烷。本领域技术人员可以根据需要，在上述不溶性聚合物和溶剂的基础上， 进一步加入增塑剂、着色剂、致孔剂等成份。所述的致孔剂可选自下列一种或者任意几种 的混合物聚乙二醇、甘油、丙二醇、三醋酸甘油酯、枸橼酸酯、邻苯二甲酸酯、脂肪族二元酸 酯、磷酸酯、多元醇酯。所述的增塑剂可选自下列一种或任意几种的组合柠檬酸三乙酯、邻 苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二辛脂、邻苯二甲酸二甲氧基乙酯。所述 的着色剂可以是苏丹红、氧化铁系列、铝色淀等。本发明所述的步骤2)中，退出包衣液的速度为Imm/s-lOmm/s，优选为2mm/S-4mm/ s ；所述的旋转时间为10s-60s。本发明所述的步骤3)中，所述的淬火的时间> 15min，优选淬火时间在Ih以上，更 优选为lh-24h。本发明所述的淬火剂可溶解模具，但不溶解AM渗透泵胶囊壳，当可溶性模具的材 料为PH依赖性溶解时，其组成为常规淬火剂或是在常规淬火剂的基础上根据可溶性模具 的成分选择加入PH调节剂，所以的pH调节剂可以是NaOH、盐酸等常规调节pH用试剂，pH 调节剂的加入量根据可溶性模具的组分可被溶解的PH范围而定。当可溶性模具的材料为 酶溶解时，其组成是在常规淬火剂的基础上，根据可溶性模具的成分选择加入相应的酶，比 如可溶性模具的材料为淀粉，则在淬火剂中加入淀粉酶，酶的加入量根据能溶解可溶性模 具所需要的量而定。常规淬火剂的组成可以是甘油5 15%，水85 95%。对于本发明 所述的淬火，淬火温度在200°C以下均可，一般而言，除对可溶性模具的溶解温度有特别要 求外，淬火的温度控制在15°C -35°C即可。与现有技术相比，本发明的优点主要在于
1)模具采用可溶性模具尤其是可溶性胶囊壳代替不锈钢或玻璃模具；采用淬火 步骤一次性达到脱膜(普通胶囊壳溶化)和老化(防干燥皱缩)两大目的；大大提高了整 个过程的自动化程度，解决了大生产中模具使用周期长，生产效率低等的问题；2)本发明制得的胶囊壳成膜光滑，解决了胶囊壳膜干燥时易产生皱缩的问题；本 发明避免常规生产胶囊壳工艺中的剥离脱模步骤，可防止机械剥离损伤AM多孔的基底层 结构，有利于提高成品率，保持AM胶囊壳的特殊结构和功能。总之，本发明公开的制备方法能简便、大量和稳定地得到AM渗透泵胶囊壳，有助 于实现AM渗透泵胶囊产业化。
图1为AM的扫描电镜照片X 100，其中a为致密部分(膜表面图，横截面很薄)； b为疏松部分(横截面图)。图2为浸渍沉淀法制备AM渗透泵胶囊壳的常规过程。图3为实施例1中制备AM渗透泵胶囊壳的过程。
具体实施例方式下面以具体实施例对本发明的技术方案做进一步说明，但本发明的保护范围不限 于此实施例1制备过程如下(图3)1)以醋酸纤维素(15%，m/v)为聚合物膜材，以丙酮-水(90 10，ν/ν)混合液 为溶剂，加入甘油(8%，m/v)作致孔剂，配制包衣液；2)取普通市售明胶胶囊作模具，其囊体内径4.6mm，外径5.2mm;其囊帽内径 5. 2mm，外径5. 8mm。分别将其不开口端浸入包衣液；以lmm/s的速度缓慢退出，室温边旋转 边挥去部分溶剂(30s)；3)配制10% (m/v)的甘油水溶液为淬火液，将囊体与囊帽完全浸入淬火液中，形 成AM的同时，充当模具的普通胶囊壳溶解；Ih后振荡清洗，室温干燥，即得AM胶囊壳。产品性质如下白色不透明胶囊壳，其中，胶囊体内径5. 2mm，外径5. 8mm ；胶囊帽内径5. 8mm，外径 6.4mm。胶囊壳表层致密光滑，基底层疏松多孔，表层与基底层厚度比约1 20。AM胶囊中灌封氯化钠和亚甲基蓝染料，进行体外释放试验。结果发现原位致孔 时滞为40min，染料释放持续时间> 20h。实施例2制备过程如下1)以乙基纤维素(20%，m/v)为聚合物膜材，以乙醇-丙酮-水(25 70 5,ν/ ν)的混合液为溶剂，加入邻苯二甲酸酯(5%, m/v)作致孔剂，加入苏丹红(0. 1%, w/v)为 染色剂，配制包衣液；2)取市售肠溶胶囊作模具，其囊体内径2. 6mm，外径3. Omm ；其囊帽内径3. 0mm，外 径3. 4mm。分别将其不开口端浸入包衣液；以2mm/s的速度缓慢退出，室温边旋转边挥去部分溶剂(15s)；3)配制10% (m/v)的甘油水溶液，用NaOH调pH = 8，为淬火液；将囊身与囊帽完 全浸入淬火液中，形成AM的同时，充当模具的肠溶胶囊壳溶解；24h后振荡清洗，室温干燥， 即得AM胶囊壳。产品性质如下红色不透明胶囊壳，其中，胶囊体内径3. 0mm，外径3. 4mm ；胶囊帽内径3. 4mm，外径 3.8mm。胶囊壳表层致密光滑，基底层疏松多孔，表层与基底层厚度比约1 15。AM胶囊中灌封氯化钠和亚甲基蓝染料，进行体外释放试验。结果发现原位致孔 时滞为50min，染料释放持续时间> 20h。实施例3制备过程如下1)以醋酸丁酸纤维素(18%，m/v)为聚合物膜材，以丙酮-甲醇-水(70 25 5， ν/ν)的混合液为溶剂，加入PEG4000(10%，m/v)作致孔剂，配制包衣液；2)热融灌注法制备直径分别为5. 5mm和6. Omm的硬脂酸模具，浸入包衣液(室 温)；以lOmm/s的速度缓慢退出，15°C边旋转边挥去部分溶剂(60s)；3)配制10% (m/v)的甘油水溶液为淬火液，水浴70°C中保温；将硬脂酸模具完全 浸入淬火液中，形成AM的同时，模具溶融流出；48h后振荡清洗，室温干燥，即得AM胶囊壳。4)淬火液降至室温，回收硬脂酸。产品性质如下白色不透明胶囊壳，其中，胶囊体内径5. 5mm，外径6. Omm ；胶囊帽内径6. Omm，外径 6.5mm。胶囊壳表层致密光滑，基底层疏松多孔，表层与基底层厚度比约1 10。AM胶囊中灌封氯化钠和亚甲基蓝染料，进行体外释放试验。结果发现原位致孔 时滞为30min，染料释放持续时间> 20h。实施例4制备过程如下1)以醋酸纤维素(18%，m/v)为聚合物膜材，以丙酮-乙醚(70 30，ν/ν)的混 合液为溶剂，加入丙二醇(10%，m/v)作致孔剂，配制包衣液；2)压制直径分别为5. 5mm和6. Omm的淀粉模具，浸入包衣液；以lOmm/s的速度缓 慢退出，室温边旋转边挥去部分溶剂(20s)；3)配制10% (m/v)的甘油水溶液为淬火液，加入淀粉酶(0. 5%，w/v)；将淀粉模 具完全浸入淬火液中，形成AM的同时，模具溶融流出；12h后振荡清洗，室温干燥，即得AM
胶囊壳。产品性质如下白色不透明胶囊壳，其中，胶囊体内径5. 5mm，外径6. Omm ；胶囊帽内径6. Omm，外径 6.5mm。胶囊壳表层致密光滑，基底层疏松多孔，表层与基底层厚度比约1 20。AM胶囊中灌封氯化钠和亚甲基蓝染料，进行体外释放试验。结果发现原位致孔 时滞为40min，染料释放持续时间> 20h。
权利要求
1.一种制备不对称膜渗透泵胶囊壳的方法，包括以下步骤1)将用于制备囊体与囊帽 的可溶性模具分别浸入包衣液；所述的可溶性模具为PH依赖型模具、酶溶解型模具或温度 依赖型模具；幻缓慢退出包衣液，旋转，使包衣液均勻分布，同时挥去部分溶剂；幻完全浸 入淬火液中，淬火形成不对称膜，同时使可溶性模具溶解；当可溶性模具为PH依赖型模具 时，所述淬火液的组成为常规淬火剂或是在常规淬火剂的基础上加入PH调节剂；当可溶性 模具为酶溶解型模具时，所述淬火液的组成是在常规淬火剂的基础上加入相应的酶；当可 溶性模具为温度依赖型模具时，所述淬火液在相应溶解温度范围内保温；4)振荡清洗，室 温干燥，得不对称膜渗透泵胶囊壳的囊体与囊帽。
2.根据权利要求1所述的制备不对称膜渗透泵胶囊壳的方法，其特征在于pH依赖型 模具以下列之一作为材料明胶、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、邻 苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸聚乙烯醇酯、苯乙烯马来 酸共聚物、醋酸纤维素酞酸酯、虫胶、Eudragit L100-55、邻苯二甲酸甲基纤维素、琥珀酸醋 酸纤维素、1，2，4_苯三甲酸醋酸纤维素、1，2，4_苯三甲酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸醋酸 羟丙基甲基纤维素、聚甲基乙烯醚-马来酸酐共聚物的部分酯化物、甲醛明胶；所述的酶溶 解型模具以胶质、蛋白质、纤维素、淀粉或脂质为材料；所述的温度依赖型模具以明胶、硬脂 酸酯、硬脂酸、十八醇、聚乙二醇、石蜡或硬脂酸甘油脂为材料。
3.根据权利要求1或2所述的制备不对称膜渗透泵胶囊壳的方法，其特征在于所述 的可溶性模具为实心的或空心的。
4.根据权利要求1或2所述的制备不对称膜渗透泵胶囊壳的方法，其特征在于所述 的可溶性模具为明胶胶囊壳、羟丙基甲基纤维素胶囊壳或肠溶胶囊壳。
5.根据权利要求1或2所述的制备不对称膜渗透泵胶囊壳的方法，其特征在于所述 的步骤2)中，退出包衣液的速度为Imm/s-lOmm/s。
6.根据权利要求5所述的制备不对称膜渗透泵胶囊壳的方法，其特征在于所述的步 骤2)中，退出包衣液的速度为2mm/S-4mm/S。
7.根据权利要求1或2所述的制备不对称膜渗透泵胶囊壳的方法，其特征在于所述 的步骤3)中，所述的淬火的时间> 15min。
8.根据权利要求7所述的制备不对称膜渗透泵胶囊壳的方法，其特征在于所述的步 骤3)中，所述的淬火的时间为lh-24h。
全文摘要
本发明公开了一种不对称膜渗透泵胶囊壳的制备方法，包括以下步骤1)将用于制备囊体与囊帽的可溶性模具分别浸入包衣液；2)缓慢退出包衣液，旋转，使包衣液均匀分布，同时挥去部分溶剂；3)完全浸入淬火液中，淬火形成不对称膜，同时使可溶性模具溶解；4)振荡清洗，室温干燥，得不对称膜渗透泵胶囊壳的囊身与囊帽。本发明公开的制备方法能简便、大量和稳定地得到AM渗透泵胶囊壳，有助于实现AM渗透泵胶囊产业化。
文档编号A61J3/07GK102113961SQ20111002588
公开日2011年7月6日 申请日期2011年1月25日 优先权日2011年1月25日
发明者单伟光, 杨燕, 罗穆潮 申请人:浙江工业大学