专利名称：中药猫爪草的原位凝胶缓释制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种原位凝胶缓释制剂，特别涉及中药猫爪草的原位凝胶缓释制剂及其制备方法。
背景技术：
中药猫爪草为毛茛科植物小毛茛(Ranuneulus ternatus Thunb.)的干燥块根 别名三散草(浙江)、猫爪儿草(河南)、猫爪子(河南)、甲鸟脚板(安徽)、金花草 (广西)。为一种非常用草药，近年来发现其有较好的抗肿瘤效果而成为研究的热点。猫爪草性温，味甘辛，具有消肿散结、清热解毒的功效。具有抗结核菌和其他细菌、抗肿瘤、抗炎、 提闻机体免疫力等作用。目前猫爪草已上市制剂仅有“猫爪草胶囊”，远远不能满足临床需要。为了更有效地发挥其药理作用，本研究首次将中药猫爪草制成原位凝胶缓释制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供猫爪草用于局部并能缓慢释放药物的原位凝胶缓释制剂， 以达到药物在局部滞留并缓慢释放的目的。本发明提供猫爪草的原位凝胶缓释制剂，该制剂的活性成分为猫爪草提取物或其原粉，活性成分分散于水溶液中，加入水溶液中的辅料组成为海藻酸钠0. 1-3%、羟丙基甲基纤维素(HPMC)O. 1-3% (即IOOml溶液中含有0. l_3g海藻酸钠和0. l_3g HPMC)以及每IOml原位凝胶中含有10_4molCaCl2。所述原位凝胶缓释制剂，该制剂的辅料中，海藻酸钠优选0. 3-2 %、HPMC优选 0. 3-2%。所述原位凝胶缓释制剂，该制剂的辅料中海藻酸钠优选I %、HPMC优选I %。所述猫爪草提取物为有机溶剂提取物或水提取物；所述猫爪草提取物优选为醇提取物，优选乙醇提取物。所述猫爪草乙醇提取物为50g猫爪草粉碎，过80目筛，加入500ml无水乙醇，煮沸I. 5h，取滤液，同法再提取两次，合并三次滤液，蒸干，加入200ml水，超声使提取物均匀分散在水中，制成乳黄色混悬液，即得。所述猫爪草粉末20mg猫爪草粉末(过100目筛，0. 15mm)；50g猫爪草粉碎，过80目筛，加入500ml水，煮沸I. 5h，取滤液，同法再提取两次， 合并三次滤液，浓缩至200ml，即得。本发明提供猫爪草的原位凝胶缓释制剂的制备方法包括如下步骤步骤I :将猫爪草原粉或提取物均匀分散于水溶液中；步骤2 :加入海藻酸钠、HPMC ;搅拌10-40小时；步骤3 :加入CaCl2溶液，使每IOml原位凝胶中含有10_4mol CaCl2,制成凝胶。本发明提供猫爪草的原位凝胶缓释制剂的制备方法优选包括如下步骤
步骤I :使猫爪草原粉或提取物均匀分散于水溶液中；步骤2 :加入海藻酸钠0. 1-3%, HPMC0. 1-3% ;搅拌24h，使海藻酸钠和HPMC充分溶胀；步骤3 :加入lmol/L的CaCl2溶液(每IOml原位凝胶需要加入Iml CaCl2)制成凝胶，使每IOml原位凝胶中含有10_4mol CaCl2)。 本发明凝胶体系适用于猫爪草原粉及提取物，具有最优的溶蚀效果。本发明制剂尤其有利于有针对性的介入治疗难治、复治和耐多药肺结核，缩短空洞闭合时间，促进远端病灶吸收、减少复发和播散，力争明显提高肺结核的治愈率。实验例I :原位凝胶的制备及凝胶体外溶蚀性I、仪器与试剂L I、仪器=LC-IOAT高效液相色谱仪(日本岛津)SPD-10AVP紫外检测器， SCL-1OAVP控制器，CTO-1OASVP柱温箱，CLASS-VP工作站；pH计(PHS-3C型精密pH计，上海雷磁仪器厂)；电热恒温水浴锅(HH. SYll-Ni2B型，北京市长风仪器仪表公司)；激光粒度仪(Malvern Mastersizer2000英国)；莱卡正置荧光显微镜及成像系统(DM4000B型德国)；智能溶出试验仪(ZRS-4型天津大学无线电厂)I. 2、试剂洛沙姆407(商品名F127, BASF，德国，批号WPED591C);泊洛沙姆 188(商品名:F68，BASF，德国，批号WPMD507C)；海藻酸钠(国药集团化学试剂有限公司批号);卡波姆(CP971P，美国诺誉化工有限公司赠);HPMC(90SH-4000，日本信越 Shin-Etsu)乙腈、甲醇(Fisher试剂公司)为色谱纯；液相用水为娃哈哈矿泉水；I. 3、实验动物雄性SD大鼠(北京维通利华实验动物技术有限公司)2、温度敏感型原位凝胶的制备采用不同比例的F127 (泊洛沙姆407)和F68 (泊洛沙姆188)混合后形成的原位凝胶，于前一天放置在4°C冰箱中溶胀24h，采用倒置法，测定温敏型原位凝胶成凝胶时间， 取2ml放入试管中，在冰水浴中开始缓慢加热，升温速度IV /min,每升高I°C，取出试管，倒置试管观察是否成凝胶，直到试管中的溶液全部成凝胶，记录温度，每个样品重复3次，取平均温度。表I :不同配比F127和F68原位凝胶成凝胶温度
F127 (g/1 OOml)F68 (g/100ml)温度(°C )F127 (m/v)F68 (m/v)温度rc)25%1%20.1 ±0.320%3%32 ±0.3325%3%25 ±0.1423%5%36 ±0.51
2. I、温敏型原位凝胶体外溶蚀时间将一定量的原位凝胶(成凝胶温度20°C )加入转篮中(外包有透析带)，40°C使其成凝胶,称重,再放入溶出仪中,释放介质为0. 9%生理盐水，转速为lOOrpm，在37°C的恒温条件下观察其溶蚀情况，在固定时间点取出转篮，称重，计算出溶蚀的原位凝胶的重量。表2 :温度敏感型原位凝胶体外溶蚀率凝胶表面积溶蚀时间溶蚀率凝胶类型(g)(cm2)(h)(mg/cm2/h)温敏型10.0511.9326140.382. 2、温敏型原位凝胶SD大鼠肺部成凝胶性质考察SD大鼠乙醚麻醉5min后，气管插管，打入0. 2ml温敏型原位凝胶(成凝胶温度20°C )，半小时后处死，取出肺部观察成凝胶性质，结果肉眼观察未见凝胶，提示单纯的 F127+F68温敏型原位凝胶组合凝胶强度弱，成凝胶时间过短。2. 3、改进型温度敏感型原位凝胶的制备分别以1%卡波姆、HPMC、甲基纤维素(MS)为附加剂，以25% F127+l% F68为基质制备改进型-温度敏感型原位凝胶，首先考察成凝胶温度(成凝胶温度20°C )，在成凝胶温度不变的情况下，进一步考察原位凝胶溶蚀情况。表3结果表明，采用HPMC，凝胶强度最强(溶蚀率最小)，因此选用HPMC作为温敏型原位凝胶的改进剂。表3 改进型-温度敏感型原位凝胶体外溶蚀率
权利要求
1.中药猫爪草的原位凝胶缓释制剂，该制剂的活性成分为猫爪草提取物或其原粉，其特征在于活性成分分散于水溶液中，加入水溶液中的辅料组成为海藻酸钠0. 1-3%、羟丙基甲基纤维素0. 1-3%。
2.如权利要求I所述的制剂，其特征在于该制剂中海藻酸钠为0.3-2%、HPMC为 0. 3-2%。
3.如权利要求I所述的制剂，其特征在于该制剂中海藻酸钠为1%、HPMC为1%。
4.如权利要求I所述的制剂，其特征在于猫爪草提取物为有机溶剂提取物或水提取
5.如权利要求I所述的制剂，其特征在于猫爪草提取物乙醇提取物。
6.如权利要求I所述的制剂，其特征在于每IOml原位凝胶中含有10_4molCaCl2。
7.如权利要求1-5任一所述的制剂的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤步骤步骤步骤将猫爪草原粉或提取物均匀分散于水溶液中加入海藻酸钠、HPMC ;搅拌10-40小时；加入CaCl2溶液，使每IOml原位凝胶中含有l(T4mol CaCl2，制成凝胶。
全文摘要
本发明公开猫爪草的原位凝胶缓释制剂，该制剂的活性成分为猫爪草提取物或其原粉，活性成分分散于水溶液中，加入水溶液中的辅料组成为海藻酸钠0.1-3％、羟丙基甲基纤维素0.1-3％。本发明制剂有利于有针对性的介入治疗难治、复治和耐多药肺结核，缩短空洞闭合时间，促进远端病灶吸收、减少复发和播散，明显提高肺结核的治愈率。
文档编号A61P37/04GK102600250SQ20111002654
公开日2012年7月25日 申请日期2011年1月25日 优先权日2011年1月25日
发明者冯翰洲, 朱春燕, 胡春晖 申请人:中国医学科学院药用植物研究所