专利名称：含苯并呋喃衍生物的固体药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及的是一种口服药物组合物，该口服药物组合物包含具有抗心律不齐活性的苯并呋喃衍生物或其药学上可接受的盐。
背景技术：
抗心律不齐活性的苯并呋喃衍生物在美国专利5，223，510中公开，典型的是其中所述的2-正丁基-3- [4- (3- 二正丁基-氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-甲磺酰胺基苯并呋喃，即决奈达隆(dronedarone,)。该药已被美国FDA和欧盟EMEA批准,其中欧盟EMEA公开的资料中，对于决奈达隆的溶解性描述为水中不溶，乙腈中微溶等。为了解决此类药物的溶解和吸收等问题，赛诺菲公司提出可以在此类固体药物组合物中添加非离子型亲水表面活性剂，增加决奈达隆盐酸盐禁食的生物利用度，并减少这一活性成分吸收进入血浆的变化(ZL98808158. X，含苯并呋喃衍生物的固体药物组合物)。这种方法虽然能够改善此类药物的溶解特性，但因所添加的表面活性剂自身的原因和用量，会有一定的毒副作用。我们一直在寻找一种更加简捷、更加安全的技术方案。
发明内容
本发明提供一种具有抗心律不齐活性的苯并呋喃衍生物或其药学上可以接受的盐的口服固体药物组合物。该口服固体药物组合物，含有一种具有抗心律不齐活性的苯并呋喃衍生物，或其药学上可以接受的盐作为活性成分，并涉及一种或几种药学上可以接受的结晶抑制剂。结晶抑制剂，可以维持抗心律不齐活性的苯并呋喃衍生物的过饱和状态，阻止已溶解的活性成分结晶，起到增溶作用。本发明所述的结晶抑制剂，可以是乙烯基吡咯烷酮聚合物或者共聚物、羟丙基甲基纤维素类或者羟丙基纤维素类。具体地讲，本发明的结晶抑制剂可以为聚乙烯吡咯烷酮K29/32、聚乙烯吡咯烷酮K90、聚乙烯吡咯烷酮S630、羟丙基甲基纤维素E3、羟丙基甲基纤维素E5、羟丙基甲基纤维素E15、羟丙基甲基纤维素E50、羟丙基纤维素HPC-SSL、羟丙基纤维素HPC-SL、羟丙基纤维素HPC-L等中的一种或者几种。比较优选的结晶抑制剂是聚乙烯吡咯烷酮S630。结晶抑制剂的用量比率以基本剂型中活性成分的重量计算是O. 5%到50%，优选用量比率为以基本剂型中活性成分的重量计算是11%到25%。本发明的药物组合物可以是任何适合于口服的固体药物形式，例如片剂、胶囊、口服液、颗粒剂、粉末制剂等。本发明的口服固体药物组合物,所述的药学上可接受的盐包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐等药学上可以接受的盐。单个口服固体药物形式活性成分抗苯并呋喃衍生物(具有抗心律不齐活性)的用量优选为50 500mg，更优选为200 400mg。本发明口服固体药物组合物中的赋形剂包括填充剂、润滑剂、助流剂、崩解剂及酸碱调节剂，酸碱调节剂为药学上可接受的任何一种酸，包括柠檬酸、苹果酸等。本发明口服固体药物组合物，可以通过已知工艺方法制备，如口服片剂可以通过湿法制粒或干法制粒技术，直接压片成片剂等
具体实施例方式通过以下实例来对本发明具有抗心律不齐活性的苯并呋喃衍生物或其药学上可以接受的盐做进一步具体说明，但并不仅限于以下实例。实施例I :处方盐酸决奈达隆426g单水乳糖85g微晶纤维素(PHlOl)60g柠檬酸25gPVP (S630)50g硬脂酸镁4g共制成1000片制备方法先将上述物料分别粉碎过80目筛，将盐酸决萘达隆、乳糖、微晶纤维素、柠檬酸及聚乙烯吡咯烷酮S630充分混合均匀后，加水制软材，18目筛制粒，60°C干燥约2小时后，16目筛整粒，外加入硬脂酸镁，混匀后，测定含量，调整片重压制成片，包薄膜衣。实施例2 处方盐酸决奈达隆426g单水乳糖85. 5g微晶纤维素(PHlOl)60gHPMC (E50)32gPVP (K29/32)40g硬脂酸镁6· 5g共制成1000片制备方法先将上述物料分别粉碎过80目筛，将盐酸决奈达隆、乳糖、微晶纤维素、HPMC(E50)及PVP(K29/32)充分混合均匀后，加水制软材，16号筛制粒，60°C干燥约2小时后，整粒，外加入硬脂酸镁，混匀后，测定含量，调整片重压制成片，包薄膜衣。实施例3:处方盐酸决奈达隆 213g单水乳糖45. 8g柠檬酸8. 2gHPC-L30g微粉娃胶3g共制成1000粒制备方法先将上述物料分别粉碎过80目筛，将盐酸决奈达隆、乳糖、柠檬酸及HPC-L充分混合均匀后，加水制软材，18目筛制粒，60°C干燥约2小时后，整粒，加入微粉硅胶，混匀后，测定含量，填充胶囊。
实施例4 处方盐酸决奈达隆426g微晶纤维素(PHlOl)93. 5g柠檬酸17. 5g
PVP (K29/32)IOOg硬脂酸镁6. 5g微粉娃胶6. 5g共制成1000片制备方法先将上述物料分别粉碎过80目筛，将盐酸决奈达隆、微晶纤维素、柠檬酸及PVP (K29/32)充分混合均匀后，加水制软材，I号筛制粒，60°C干燥约2小时后，整粒，夕卜加入硬脂酸镁及微粉硅胶，混匀后，测定含量，压片，包衣。实施例5 处方盐酸决奈达隆426g单水乳糖200g柠檬酸17. 5g硬脂酸镁6. 5g共制成1000片制备方法先将上述物料分别粉碎过80目筛，将盐酸决奈达隆、乳糖及柠檬酸充分混合均匀后，加水制软材，2号筛制粒，60°C干燥约2小时后，整粒，加入硬脂酸镁，混匀后，测定含量，压片，包衣。实施例6 :溶出度测定(一)参照中国药典2010年版附录XC，采用桨法，温度为37°C ±0. 5°C，PH4. 5的醋酸钠缓冲液900ml为介质，于10、15、20、30、45、60、90、120分钟取样，并用紫外分光光度法测定吸收度，计算累积溶出百分率。取各实施例相当于含决奈达隆400mg的制剂，按照如上溶出度测定方法取样分析，结果判别如下
权利要求
1.口服固体药物组合物，含有一种具有抗心律不齐活性的苯并呋喃衍生物或其药学上可以接受的盐，其特征在于该药物组合物含有一种或几种药学上可接受的结晶抑制剂，以及一种或多种赋形剂。
2.根据权利要求I所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物中具有抗心律不齐活性的苯并呋喃衍生物是决奈达隆或其药学上可以接受的盐。
3.根据权利要求I或2所述的药物组合物，其特征在于所述的药学可接受的盐是盐酸盐。
4.根据权利要求I 3所述的药物组合物，其特征在于所述的结晶抑制剂选自乙烯基吡咯烷酮聚合物或者共聚物、羟丙基甲基纤维素类、羟丙基纤维素类。
5.根据权力要求4所述的药物组合物，其特征在于所述的结晶抑制剂选自聚乙烯吡咯烷酮K29/32、聚乙烯吡咯烷酮K90、聚乙烯吡咯烷酮S630、羟丙基甲基纤维素E3、羟丙基甲基纤维素E5、羟丙基甲基纤维素E15、羟丙基甲基纤维素E50、羟丙基纤维素HPC-SSL、羟丙基纤维素HPC-SL、羟丙基纤维素HPC-L。
6.根据权利要求4或5所述的药物组合物，其特征在于所述的结晶抑制剂为聚乙烯吡咯烷酮S630。
7.根据权利要求I 6所述的药物组合物，其特征在于结晶抑制剂的比率以基本剂型中活性成分的重量计算是O. 5 %到50 %。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于结晶抑制剂的比率以基本剂型中活性成分的重量计算是11%到25%。
9.根据权利要求I 8所述的药物组合物，其特征在于每个施用单位含有50 500mg活性成分。
10.根据权利要求9所述的药物组合物,其特征在于每个施用单位含有200 400mg活性成分。
11.根据权利要求I 10所述的药物组合物，其特征在于口服固体剂型为片剂或者胶囊。
全文摘要
本发明提供了一种具有抗心律不齐活性的苯并呋喃衍生物或其药学上可以接受的盐的口服固体药物组合物。该固体药物组合物含有一种或者几种药学上可以接受的结晶抑制剂。本发明所得口服固体药物组合物溶出好、所得方法简单、使用安全并适合工业化生产。
文档编号A61K31/343GK102614139SQ201110030720
公开日2012年8月1日 申请日期2011年1月28日 优先权日2011年1月28日
发明者施水萍, 潘世浩, 王万青, 胡雅芳, 蔡盛, 陈菁菁 申请人:杭州容立医药科技有限公司