专利名称：一种稳定的辛伐他汀口服片剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物片剂及其制备方法，具体是一种稳定的辛伐他汀口服片剂及其制 备方法。
背景技术：
辛伐他汀由美国默克公司开发，是以洛伐他汀为原料半合成而成的HMG-CoA还原 酶抑制剂，该品于1988年首次上市，1991年12月获美国FDA批准，是治疗原发性高胆固醇 血症的药物。辛伐他汀为脂溶性物质。口服后能被迅速吸收，1 2小时内达到血药浓度峰 值，半衰期为2 4小时，在体内活性是普伐他汀的4倍，能有效预防动脉粥样硬化的发展 和心脏病复发，降低非致死心肌梗死和心肌血管再形成术的危险。辛伐他汀由于降脂效果好，疗效确切，一直是国内制药厂家重点仿制的品种，目前 国内的批准文号就有170多个，竞争很激烈，但是由于辛伐他汀的稳定性差，在光照、高温、 高湿环境下含量会急剧下降，对制剂工艺要求较高，因此国内真正上市的品种却很少，甚至 对于已经上市的品种，各个厂家之间的质量也参差不齐。目前解决辛伐他汀的稳定性主要是通过加入抗氧化剂和致酸剂以获得满意的效 果，比如在原研厂家的说明书中明确提出加入丁羟基茴香醚作为抗氧化剂，同时加入枸橼 酸和维生素c协同作用，提高抗氧化的效果，但是该说明书中未提及具体的用量；比如在上 海信宜万象药业股份有限公司申请的专利CN1977841A中提出加入0. 05-0. 1 %的抗氧化 剂，但是需要提出的是该专利采用的是直接压片工艺，目前就国内制药行业而言，直接压片 工艺还存在压片过程中片重不稳、粘冲、所压片不适宜包衣等技术难题，大规模生产难度很 大；又譬如浙江京新药业股份有限公司已授权专利CN1994^6B中所提到的，通过加入酸性 PH调节剂，使该药物制剂水溶液的PH值处于2. 5-3. 2范围内，同抗氧化剂等其它辅料合 并应用，可有效的抑制辛伐他汀的氧化过程，需要提出的是在该专利中为了达到稳定辛伐 他汀的效果而加入大量的致酸剂(10 % )和抗氧化剂(0. 8%),作为一种需要长期服用的药 品，加入大量的致酸剂肯定会刺激胃肠道分泌过多的胃液，增加胃肠道的负担，造成病人的 不适，而抗氧化剂在食品、药品中的使用范围是严格控制的，比如FDA就丁羟基茴香醚在食 品中的限定浓度为不超过<0. 2%，这是因为丁羟基茴香醚在大量的动物试验中存在可能致 癌的风险，因此如果能降低处方中致酸剂和抗氧化剂的使用量，对产品的安全性是很有益 的。作为制药行业的共识，制剂成品含水量的高低对药物的稳定性影响较大，特别是 降解途径以水解反应为主的药物，比如大家公认的氨苄青霉素钠的水分必须控制在以 下，水分增加则稳定性显著下降。而辛伐他汀由于内部存在的一个内酯结构，极易水解，与 氨苄青霉素钠极为相似，因此可以肯定的是控制制剂成品的水分可以提高辛伐他汀的稳定 性。
发明内容
本发明旨在提供一种性能稳定的含有辛伐他汀的口服片剂及其制备方法。尽管解决辛伐他汀稳定性的问题，可以通过加入大量的抗氧化剂和致酸剂解决， 比如在湿度50 55%、温度45 50°C条件下干燥水分不再减少，加入8 10%的致酸剂、 0. 3 0. 5%的抗氧化剂就可以起到很好的抗氧化效果，但是，作为一个长期服用的药物， 抗氧化剂和致酸剂的用量需要降低以减少可能的致癌风险。为实现本发明目的而采用的技术方案是在控制水分的条件下，协同采用成膜性 材料作为粘和剂，获得了更好的稳定效果，并极大的降低了抗氧化剂、致酸剂的用量，确保 了产品的安全。根据上述技术方案，本发明涉及的含有辛伐他汀的口服片剂，按重量百分比由以 下组分组成
辛伐他汀10 20% 抗氧化剂0.01 0.04% 致酸剂0.5 2.0% 填充剂70 80%。 崩解剂 5 10%粘和剂0.5 2.0%
润滑剂1. 0 1. 2 % 助流剂 1.0%。上述口服片剂的制备方法的具体的步骤如下
(1)将辛伐他汀与填充剂、崩解剂混合后粉碎过筛过80目；
(2)配制处方量的粘和剂，同时将抗氧化剂和致酸剂加入粘和剂中溶解；
(3)加入已配制好的粘和剂于已粉碎混合的物料中，用30目尼龙筛网制粒，采用沸腾 床进行干燥，控制进风湿度15 20%，进风温度45 50°C，干燥时间控制在30分钟，采用 快速水分测定仪(红外加热)测定，控制颗粒水分在0. 2 2%范围以内；
(4)将上述步骤(3)已干燥颗粒用20目尼龙筛网整粒，然后加入处方量的润滑剂、外加 崩解剂、助流剂，混合均勻，根据颗粒含量压片即得。上述抗氧化剂主要是丁羟基茴香醚、叔丁基甲基苯酚;致酸剂主要是枸橼酸、酒石酸。本发明中所采用的填充剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、磷酸氢钙、甘露醇、 淀粉，所制备样品稳定性几乎无差别，比如可以采用乳糖、淀粉或者预胶化淀粉、微晶纤维 素的适当比例，所制备颗粒流动性好，所压片溶出速率快；也可以采用乳糖、甘露醇、磷酸氢 钙的适当比例。本发明中所采用的粘和剂选自聚丙烯酸树脂IV号(甲基丙烯酸二甲氨基乙酯与甲 基丙烯酸共聚物)或羟丙基甲基纤维素，两者都作为薄膜包衣的材料使用，有很好的成膜 性，能够有效的隔离外界(水分和空气)的影响。本发明所采用的崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠，其中低取代羟 丙基纤维素即可单独使用，也可以和羧甲基淀粉钠组合使用，组合使用多应用于以聚丙烯 酸树脂为粘和剂的处方中，可以获得更好的崩解性能。粘和剂中乙醇与水的体积比为50 90%。本发明采用的润滑剂为硬脂酸镁；助流剂为二氧化硅。其中硬脂酸镁可以单独使 用，也可以与二氧化硅组合使用，组合使用多应用于以羟丙基甲基纤维素作为粘和剂的处 方中，可以使颗粒获得更好的流动性。本发明的口服片剂的制备方法，具体的步骤如下
(1)将辛伐他汀与填充剂、崩解剂混合后粉碎过筛过80目；
4(2)配制处方量的粘和剂，同时将抗氧化剂和致酸剂加入粘和剂中溶解；
(3)加入已配制好的粘和剂于已粉碎混合的物料中，用30目尼龙筛网制粒，采用沸腾 床进行干燥，控制进风湿度15 20%，进风温度45 50°C，干燥时间控制在30分钟，采用 快速水分测定仪(红外加热)测定，控制颗粒水分在0. 2 2%范围以内；
(4)将上述步骤(3)已干燥颗粒用20目尼龙筛网整粒，然后加入处方量的润滑剂，外加 崩解剂、助流剂，混合均勻，根据颗粒含量压片既得。与现有技术相比，本发明有以下优点
本发明所提供的制备方法，采用简单的湿法制粒工艺，操作简单，便于大生产操作，而 且本发明的产品由于稳定性好，节省了包衣操作工序，节约了包衣的成本。本发明对干燥用进风湿度进行控制，干燥时间短，可以最大限度的减少辛伐他汀 在工艺制备过程中的效价损失。本发明所采用的辅料很稳定，它们在储藏期间几乎不吸湿，可以保证产品在储藏 期间水分稳定，减少水分变化对辛伐他汀的影响，同时本发明所采用的聚丙烯酸树脂IV号 作为粘合剂，由于聚丙烯酸树脂疏水性，可以很好的隔绝水分对药物的影响，因此稳定性相 对于同类产品更好。本发明所提供的制备工艺，降低了处方中致酸剂和抗氧化剂的使用量，保证了辛 伐他汀稳定性的同时，提高了患者服用本品的顺应性，安全性更高。
具体实施例方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
实施例权利要求
1.一种稳定的辛伐他汀口服片剂，按重量百分比由以下组分组成辛伐他汀10 20% 抗氧化剂0.01 0.04% 致酸剂0.5 2.0% 填充剂70 80% 崩解剂5 10%粘和剂0. 5 2. 0%润滑剂1. 0 1. 2 % 助流剂 1.0%。
2.根据权利要求1所述的一种稳定的辛伐他汀口服片剂，其特征是所述抗氧化剂为 丁羟基茴香醚或叔丁基甲基苯酚。
3.根据权利要求1所述的一种稳定的辛伐他汀口服片剂，其特征是所述致酸剂为酒 石酸或枸橼酸。
4.根据权利要求1所述的一种稳定的辛伐他汀口服片剂，其特征是所述填充剂选自 微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、磷酸氢钙、甘露醇及淀粉。
5.根据权利要求1所述的一种稳定的辛伐他汀口服片剂，其特征是所述崩解剂选自 低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠。
6.根据权利要求1所述的一种稳定的辛伐他汀口服片剂，其特征是所述润滑剂为硬 脂酸镁。
7.根据权利要求1所述的一种稳定的辛伐他汀口服片剂，其特征是所述助流剂为二氧化硅。
8.根据权利要求1所述的一种稳定的辛伐他汀口服片剂，其特征是所述粘和剂为聚 丙烯酸树脂IV号或羟丙基甲基纤维素。
9.根据权利要求8所述的一种稳定的辛伐他汀口服片剂，其特征是粘和剂中乙醇与 水的体积比为50 90%。
10.一种制备权利要求1所述辛伐他汀口服片剂的方法，具体的步骤如下(1)将辛伐他汀与填充剂、崩解剂混合后粉碎过筛过80目；(2)配制处方量的粘和剂，同时将抗氧化剂和致酸剂加入粘和剂中溶解；(3)加入已配制好的粘和剂于已粉碎混合的物料中，用30目尼龙筛网制粒，采用沸腾 床进行干燥，控制进风湿度15 20%，进风温度45 50°C，干燥时间控制在30分钟，采用 红外加热快速水分测定仪测定，控制颗粒水分在0. 2 2%范围以内；(4)将上述步骤(3)已干燥颗粒用20目尼龙筛网整粒，然后加入处方量的润滑剂、外加 崩解剂、助流剂，混合均勻，根据颗粒含量压片即得。
全文摘要
本发明提供了一种稳定的辛伐他汀口服片剂，按重量百分比由10～20%的辛伐他汀，0.01～0.04％的抗氧化剂、0.5～2.0％的致酸剂、70～80％的填充剂、5～10％的崩解剂、1～1.2％的润滑剂、0.5～2％的粘合剂组成。本发明还包括制备所述片剂的方法，通过严格控制最终成品的水分，显著的减少了组分中抗氧化剂和致酸剂的用量，产品稳定性更好，安全性更高。
文档编号A61K31/366GK102091050SQ201110033578
公开日2011年6月15日 申请日期2011年1月31日 优先权日2011年1月31日
发明者刘俊敏, 刘睿斌, 王平, 王雪峰, 苏其果 申请人:重庆科瑞制药有限责任公司