专利名称：一种含有棘白菌素类抗真菌剂卡泊芬净的液体药用组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗和/或预防真菌感染的液体药用组合物。更具体地说，本发明涉及卡泊芬净或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受量的稳定剂，如单糖、二糖或多糖，或其组合物。其为液体组合物。
背景技术：
棘白菌素，又称棘球白素，是一类新型抗真菌药，属于乙酰六环类，为葡聚糖合成酶抑制剂，非竞争性地抑制真菌细胞壁的_β (1，3)-D-葡聚糖的合成而发挥杀菌作用。葡聚糖是一种真菌细胞壁多糖，是细胞壁的重要成分，它能使细胞壁保持完整性并使其渗透 压保持稳定。卡泊芬净(caspofungin)(科赛斯，默克公司)是棘白菌素类抗真菌药的第一个上市的产品，其结构如式I，
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HO其具有广谱抗真菌活性，对白念珠菌、非白念珠菌及曲霉属的真菌均有很好的抗真菌活性，对耐氟康唑、两性霉素B或氟胞嘧啶的念珠菌、曲霉等也具有体外抗菌活性。与唑类或多烯类无交叉耐药，对念珠菌分离株也无天然耐药，适用于对其他治疗无效或不能耐受的侵袭性曲霉病。美国专利US2010/0137197公开了含卡泊芬净、一种或多种玻璃化转变温度为90°C以上的糖和有效提供pH5-7的乙酸盐缓冲体系的一种冻干组合物，其稳定性要明显好于已上市产品科赛斯(Cancidas)，能够在5°C下保存更长的时间，甚至是在室温下进行保存。然而上述组合物都为冻干制品，其制作过程较为复杂，能耗较高，冻干过程能耗较高，生产周期长，冻干机有限的冻干面积等因素都直接影响了生产效率，增加了生产成本。且在用药过程中，需要复溶，不但操作不方便，而且增加了用药的风险。因此，非常有必要开发出一种制作过程简单，能耗低且稳定的药用组合物。
本发明提供的组合物提供了一种安全，稳定，可复制的液体制剂，可直接用于治疗/预防真菌感染
发明内容
本发明人令人意外的发现包含药学上可接受的棘白菌素类抗真菌化合物，如卡泊芬净或其药学上可接受的盐和药学上可接受量的稳定剂，如单糖、二糖或多糖，或其组合物的液体药用组合物令人意外的稳定，其稳定性甚至优于冻干制剂。本发明提供了一种药物组合物，其包含a)式I所示棘白菌素类抗真菌化合物或其药学上可接受的盐，和b)药学上可接受量的稳定剂，如单糖、二糖或多糖，或其组合物。本发明所述组合物为液体制剂。本发明所述组合物中包含的稳定剂为单糖、二糖或多糖，或其组合物，优选为海藻糖、鹿糖、或其组合物。浓度优选10-500mg/ml,更优地20-400mg/ml。本发明所述组合物中含式I化合物浓度为l-150mg/ml,优选5_100mg/ml。在一个实施方案中，本发明的药物组合物包含作为药物活性组分的式I化合物卡泊芬净的药学上可接受的盐、合适的药学上可接受量的稳定剂海藻糖。在另一个实施方案中，本发明的药物组合物包含作为药物活性组分的式I化合物卡泊芬净的药学上可接受的盐、合适的药学上可接受量的稳定剂蔗糖。在另一个实施方案中，本发明的药物组合物包含作为药物活性组分的式I化合物卡泊芬净的药学上可接受的盐、合适的药学上可接受量的稳定剂海藻糖和蔗糖的组合物。本发明提供的药物组合物还可以含有额外的pH调节剂，如磷酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂等药学上可接受的PH调节剂。缓冲剂的pH范围优选5-7，更优选
5.5-6. 5。本发明的组合物还可以进一步包含另一种，例如一种或多种药学上可接受的稳定齐U，包括本领域中公知的稀释剂或载体，它们适合于预期用于肠胃外施用的组合物，诸如用于肌内、皮下、静脉内、腹膜内或肌内施用的可注射制剂。这类稳定剂可以包括，例如抗氧化齐 、张皮剂、防腐剂、碳水化合物、蜡、水溶性和/或可溶胀聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。本发明进一步提供了本发明组合物在制备用于预防和/或治疗哺乳动物，优选人因假丝酵母属物种和/或曲霉属物种和/或杰氏肺囊虫导致的真菌感染或病症的药物、优选静脉内药物中的用途。本文所用的术语"卡泊芬净"意指卡泊芬净游离碱。例如，卡泊芬净的药学上可接受的盐描述在ΕΡ0620232中。本发明还包括其溶剂合物和/或水合物。本文所用的术语"卡泊芬净的药学上可接受的盐"意指卡泊芬净的无毒性盐，优选卡泊芬净的药学上可接受的盐为与有机酸的酸加成盐，所述的有机酸选自乙酸、柠檬酸、酒石酸、丙酸、草酸、苹果酸、马来酸、乳酸、谷氨酸。最优选卡泊芬净的药学上可接受的盐为卡泊芬净二乙酸盐。
图I是实施例中的配方I在40°C下8周的HPLC图谱。图2是实施例中的配方5在40°C下8周的HPLC图谱。图3是实施例中的配方I在30°C下8周的HPLC图谱。图4是实施例中的配方5在30°C下8周的HPLC图谱。
具体实施例方式卡泊芬净HPLC分析方法分析柱YMC-PackODS-A 柱，规格250 X 4. 6mm，S_5um，I. 2nm柱温35°C检测波长220nm流动相A 0. I %的高氯酸和O. 075的氯化钠溶液(取高氯酸L Oml和氯化钠O. 75g，加水溶解并稀释到1000ml)；B:乙腈。梯度条件如下表所示
权利要求
1.用于抗真菌的药用组合物，其特征在于，所述的组合物包含 a)药用有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐；和 b)药学上可接受量的稳定剂； O
2.如权利要求I所述的药用组合物，其特征在于，其中所述的式I化合物药学上可接受的盐为有机酸的酸加成盐或其它形式的盐。
3.如权利要求I所述的药用组合物，其特征在于，其中所述的稳定剂选自单糖、ニ糖或多糖，或其组合物；优选自海藻糖、蔗糖或其组合物。
4.如权利要求1-3任一所述的药用组合物，其特征在于，所述的组合物为液体制剂。
5.如权利要求I所述的药用组合物，其特征在于，组合物中包含l-150mg/ml的式I化合物或其药学上可接受的盐。
6.如权利要求5所述的药用组合物,其特征在于,组合物中包含5-100mg/ml的式I化合物或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求1-3任一所述的药用组合物,其特征在于,组合物中包含10-500mg/ml的稳定剂。
8.如权利要求7所述的药用组合物，其特征在于，组合物中包含20-400mg/ml的稳定齐 。
9.如权利要求1-8任一所述的药用组合物的用途，其特征在于，用于制备预防和/或治疗哺乳动物真菌感染药物。
全文摘要
本发明公开了一种含有棘白菌素类抗真菌剂卡泊芬净的液体药用组合物，所述的药用组合物中含有作为糖类稳定剂。本发明提供的药用组合物具有良好的稳定性。
文档编号A61K38/12GK102614493SQ20111003425
公开日2012年8月1日 申请日期2011年1月31日 优先权日2011年1月31日
发明者季晓铭, 洪云海, 薛颖 申请人:上海天伟生物制药有限公司