专利名称：一种改进的13种复合维生素注射液及其制备方法
技术领域：
本 发明属于药物制剂技术领域，特别涉及一种改进的复合维生素注射液及其制备方法。
背景技术：
维生素(vitamin)是人和动物为维持正常的生理功能而必须从食物中获得的一类微量有机物质，在人体生长、代谢、发育过程中发挥着重要的作用，是维持人体生命活动必须的一类有机物质，也是保持人体健康的重要活性物质。维生素在体内的含量很少，但不可或缺。各种维生素的化学结构以及性质虽然不同，但它们却有着以下共同点第一、维生素普遍存在于食物中；第二、维生素的作用主要是參与机体代谢的调节；第三、大多数的维生素，机体不能合成或合成量不足，不能满足机体的需要，必须经常通过外界获得；第四、人体对维生素的需要量很小，但一旦缺乏就会引发相应的维生素缺乏症，对人体健康造成损害。根据维生素的溶解性可以将维生素分为脂溶性维生素和水溶性维生素。脂溶性维生素包括维生素A、维生素D、维生素E、维生素K1四种，在食物中与脂类共同存在，在肠道吸收时也与脂类吸收有关，排泄效率低，故摄入过多时，可在体内蓄积，产生有害作用，甚至发生中毒。水溶性维生素包括维生素B族、维生素C(抗坏血酸)和胆碱。其中，维生素B族包括维生素B1 (盐酸硫胺素)、维生素B2 (核黄素)、维生素B6 (盐酸吡多辛)、维生素B12、烟酸、泛酸、叶酸、生物素。烟酰胺是水溶性维生素，是辅酶I和辅酶II的组成部分，成为许多脱氢酶的辅酶，缺乏时可影响细胞的正常呼吸和代谢而引起糙皮病，易吸收，吸收后分布到全身组织，经肝脏代谢，仅少量以原形自尿液排出，用于补充营养及治疗舌炎、皮炎等。右泛醇为维生素B类药，參与代谢；具有促进人体蛋白质、脂肪、糖类的代谢，促进皮肤和粘膜细胞生长，改善毛发光泽，提高免疫力，消炎等作用。由于维生素性质的特殊性，目前国内上市的维生素类制剂多以单方形式存在，而以水溶性和脂溶性维生素组成的小容量注射剂目前尚未有上市产品。国外上市的13种复合维生素注射液为百特(Baxter)公司的INFUVITADULT(Multiple VitaminsforInfusion)。该产品为两个安瓿包装。INFUVITADULT的I号安瓿中含有维生素C、维生素A棕榈酸酷、维生素D3、维生素B1、维生素B2、盐酸吡多辛、烟酰胺、右泛醇、维生素E、维生素K，
2号安瓿中含有叶酸、生物素、维生素B12 ；1号安瓿中含有I. 4%的吐温80(又名聚山梨酯80)，作为增溶剤。该产品采用流通蒸汽灭菌(100で，301^11)，成品于2-8で保存。中国专利申请CN101073580A公开了ー种13种复合维生素注射液，其复合维生素注射液第一小瓶的有效成分与INFUVIT ADULT I号安瓿相同，但其辅料同时含有增溶剂吐温80及丙ニ醇，抗氧剂亚硫酸氢钠及金属离子络合剂こニ胺四こ酸钙钠。同样，CN101073580A所记载的技术方案制得的复合维生素注射液也采用流通蒸汽灭菌(100°C，30min)。灭菌条件取决于注射液的稳定性，注射液越稳定，其可耐受的灭菌条件越高，反之，则越低。
发明内容
针对 上述现有技术中存在的13种复合维生素注射液稳定性不高，保存条件苛刻等问题，本发明提供一种改进的13种复合维生素注射液及其制备方法。为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下一种改进的13种复合维生素注射液，分装在两个安瓿中，第一安瓿注射液含有维生素A棕榈酸酷、维生素K1、维生素D3、维生素E、维生素C、维生素B1、核黄素磷酸钠、右泛醇、维生素B6、烟酰胺及pH调节剂；第二安瓿注射液含有维生素B12、叶酸、生物素、稳定剂及PH调节剂；其特征在于，第一安瓿注射液中含有吐温80，和丙ニ醇或こ醇的任ー种。通过对第一安瓿的辅料，尤其是增溶剂的选择，即使不加入抗氧剂，第一安瓿的稳定性也较现有技术有显著提高。当然，为了进一步提高第一安瓿注射液的稳定性，本发明第一安瓿注射液可进ー步含有丁羟茴醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)或龙胆酰こ醇胺的任ー种或他们的任意混合物。其中BHA、BHT为脂溶性抗氧剂，龙胆酰こ醇胺为水溶性抗氧剂。所述丁羟茴醚用量可以为0 0.005mg/ml，所述丁羟甲苯用量可以为0 0. 02mg/ml，所述龙胆酰こ醇胺用量可以为0 0. 04g/ml。作为优选，本发明的13种复合维生素注射液的第一安瓿注射液中吐温80的用量为12 20mg/ml，和丙ニ醇的用量为0. 001- 0. 3g/ml或こ醇的用量为0. 001- 0. 3ml/ml。作为第二安瓿注射液的稳定剂，只要是药学上适宜的稳定剂均可，本发明优选丙ニ醇，其中丙ニ醇的用量为0. 001 0. 3g/mlO作为进ー步优选，本发明提供了一种改进的13种复合维生素注射液，其特征在干，所述第一安瓿注射液由以下成分组成维生素A棕榈酸酯3300IU、维生素K1 0. 15mg、维生素D3 200IU、维生素E 10IU、维生素C 200mg、维生素B1 6mg、核黄素磷酸钠5mg (以核黄素计3. 6mg)、右泛醇15mg、维生素B6 6mg、烟酰胺40mg、吐温80 (用量为12 20mg/ml)和丙ニ醇(用量为0.001 0. 3g/ml)或こ醇(用量为0.001 0. 3ml/ml), pH调节剂调节pH值至4 7 ;所述第二安瓿注射液由以下成分组成维生素B12 5 u g、叶酸6mg、生物素60 u g、丙ニ醇(用量为0. 001 0. 3g/ml)，pH调节剂调节pH值至4. 5 7。作为第一安瓿注射液的pH调节剂，只要是药学上适宜的pH调节剂均可，本发明优选氢氧化钠。作为第二安瓿注射液的PH调节剂，只要是药学上适宜的pH调节剂均可，本发明优选枸櫞酸或枸櫞酸钠的任ー种或他们的任意混合物。本发明中，各辅料所述的用量，是指相应辅料在对应注射液中的含量。前述13种复合维生素注射液的制备方法，包括如下步骤(一 )第一安音瓦:按处方量取维生素A棕榈酸酷、维生素K1、维生素D3、维生素E置于容器中，混合均匀，加入处方量吐温80继续混合至均匀，得油相溶液，按处方量称取维生素C、维生素B1、核黄素磷酸钠、右泛醇、烟酰胺、维生素B6置于容器中，加冷却至室温的注射用水搅拌至溶解，用PH调节剂调节pH至3 5，加入处方量丙ニ醇或こ醇，用0. 22 ii m的微孔滤膜过滤得水相溶液，加入0.03% (w/v)活性炭吸附，过滤，将油相溶液缓慢加入到快速搅拌的水相溶液中，PH调节剂调节pH至4 7，补加注射用水至全量，过滤、充氮、灌装、灭菌；(ニ)第二安音瓦:称取处方量叶酸、生物素，加入冷却至室温的注射用水，氮气保护下搅拌溶解；加 入处方量稳定剂搅拌混溶，pH调节剂调pH至4. 5 7，加入浓配体积0. 05%(W/V)的针用活性炭，常温搅拌15分钟，脱碳滤过；取处方量的维生素B12加少量冷却至室温的注射用水溶解，加入到前述溶液中，补充注射用水至全量，搅拌均匀，0. 22 y m微孔滤膜精滤，灌装，熔封，灭菌。当第一安瓿中含有上述抗氧化剂时，前述本发明的13种复合维生素注射液的制备方法，包括如下步骤(一)第一安瓿按处方量取维生素A棕榈酸酷、维生素K1、维生素D3、维生素E及丁羟茴醚和/或丁羟甲苯置于容器中，加热温度至搅拌均匀，然后加入吐温80继续搅拌至均匀，得油相溶液，按处方量称取维生素C、维生素B1、核黄素磷酸钠、右泛醇、烟酰胺、维生素B6、龙胆酰こ醇胺置于容器中，加冷却至室温的注射用水搅拌至溶解，用pH调节剂调节pH至3 5，加入处方量丙ニ醇或こ醇，用0. 22 的微孔滤膜过滤即得水相溶液，加入0. 03% (w/v)活性炭吸附，过滤，将油相溶液缓慢加入到快速搅拌的水相溶液中，用pH调节剂调节pH至4 7，补加注射用水至全量，过滤、充氮、灌装、灭菌；(ニ)第二安音瓦:称取处方量叶酸、生物素，加入冷却至室温的注射用水，氮气保护下搅拌溶解；加入处方量稳定剂搅拌混溶，pH调节剂调pH至4. 5 7，加入浓配体积0. 05%(W/V)的针用活性炭，常温搅拌15分钟，脱碳滤过；取处方量的维生素B12加少量冷却至室温的注射用水溶解，加入到前述溶液中，补充注射用水至全量，搅拌均匀，0. 22 y m微孔滤膜精滤，灌装，熔封，灭菌。前述制备方法中，第一安音瓦pH调节剂优选氢氧化钠，第二安音瓦pH调节剂优选枸橼酸或枸櫞酸钠的任ー种或他们的任意混合物。前述制备方法的步骤(一)、步骤(ニ)均是两个独立步骤，它们之间并无操作上的次序。现就本发明的技术方案做进ー步详述。(一)第一安瓿中增溶剂的筛选为了达到相同或更好的增溶效果，发明人经研究发现，吐温80与丙ニ醇，或者吐温80与こ醇共同作为增溶剤，可以提高增溶效果。发明人对吐温80的含量进行考察，当吐温80的用量小于12mg/ml时，注射液灭菌后易发生浑浊，吐温80在12 20mg/ml较为适宜。进ー步经过筛选发现，当吐温80在12 20mg/ml范围时,丙ニ醇用量超过0. 3g/ml或こ醇用量超过0. 3ml/ml时，注射液灭菌后容易出现結晶。经进ー步筛选得到，吐温80用量为12 20mg/ml时，丙ニ醇用量为0. 001 0. 3g/ml ;或吐温80用量为12 20mg/ml时，こ醇用量0. 001 0. 3ml/ml，能够大大提高脂溶性维生素的增溶效果。最优选地，吐温80用量为16mg/ml，丙ニ醇用量为0. lg/ml ;或吐温80用量为16mg/ml，こ醇用量为0. 05ml/ml时，增溶效果最佳。令人惊奇的是，当对增溶剂作出上述选择时，第一安瓿中剂型处方中可以不含有抗氧剂，且据此得到的13种复合维生素注射液稳定性明显优于现有技术中的13种复合维生素注射液。(ニ)抗氧剂的选择为了进一步提高第一安瓿注射液的稳定性，第一安瓿的剂型处方中也可以加入适宜的抗氧剂。研究发现，第一安瓿中加入丁羟茴醚、丁羟甲苯或龙胆酰こ醇胺的任一种或他们的任意混合物时，得到的第一安瓿注射液的各项指标均进ー步提高。优选地，丁羟茴醚用量为O 0. 005mg/ml、丁羟甲苯用量为0 0. 02mg/ml、龙胆酰乙醇胺用量为0 0. 04g/ml o通过发明人的上述研究，本发明得到的13种复合维生素注射液有如下有益效果(一 )不使用抗氧剂，得到的13种复合维生素注射液安全性及稳定性较现有技术显著提高。( ニ)本发明得到的改进的13种复合维生素注射液(无论是否添加抗氧剂)，均可以采用残存概率法灭菌，其条件为115 121°C，灭菌时间为30 12min ;最优灭菌条件为115°C，30min或121°C，8min，R)值达到8_12。本发明的改进的13种复合维生素注射液(无论是否添加抗氧剂)，均可以在室温(10 30°C )下保存18个月。因此，相较于现有技术，本发明得到的13种复合维生素注射液稳定性得到了显著提高。
具体实施例方式下面结合具体实施方式
对本发明的上述发明内容作进ー步的详细描述。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述实施例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段，做出各种替换和变更，均应包括在本发明的范围内。实施例I第一安吾瓦: 原辅料处方量
维生素A棕榈酸酯330万IU (以维生素A计)
维生素D320万IU
维生素EI万IU
维生素K10. 15g
维生素C200g
维生素B16g
核黄素磷酸钠3. 6g (以核黄素计)
维生素B66g
右泛醇15g
烟酰胺40g
吐温8060g
丁轻茴醚(BHA)Img
丁轻甲苯(BHT)Img
丙ニ醇5g
龙胆酰こ醇胺Ig
氢氧化钠适量
注射用水加至5000ml
1000支(瓶)按处方量取脂溶性维生素及BHA、BHT置于容器中，搅拌混合均匀，然后加入吐温80继续搅拌至均匀，得油相。按处方量称取维生素C、维生素B1、核黄素磷酸钠、右泛醇、烟酰胺、维生素B6、龙胆酰こ醇胺，加冷却至室温的注射用水搅拌至溶解，用NaOH调节pH至4. 0 4. 5，加入处方量丙ニ醇，用0. 22 um的微孔滤膜过滤即得水相溶液，加入0. 03% (w/V)活性炭吸附，过滤。将油相溶液缓慢加入到快速搅拌的水相溶液中，用50%的NaOH溶液调节pH至4. 0 4. 5,补加注射用水至全量,过滤、充氮、灌装，121°C,8min灭菌。 第二安瓿
权利要求
1.一种改进的13种复合维生素注射液，分装在两个安瓿中，第一安瓿注射液含有维生素A棕榈酸酷、维生素K1、维生素D3、维生素E、维生素C、维生素B1、核黄素磷酸钠、右泛醇、维生素B6、烟酰胺及pH调节剂； 第二安瓿注射液含有维生素B12、叶酸、生物素、稳定剂及pH调节剂； 其特征在于，第一安瓿注射液中含有吐温80，和丙ニ醇或こ醇中的任ー种。
2.根据权利要求I所述的ー种改进的13种复合维生素注射液，其特征在于，所述第一安瓿注射液中进ー步含有丁羟茴醚、丁羟甲苯或龙胆酰こ醇胺的任ー种或他们的任意混合物。
3.根据权利要求2所述的ー种改进的13种复合维生素注射液，其特征在于，所述丁羟茴醚用量为0 0. 005mg/ml，所述丁羟甲苯用量为0 0. 02mg/ml，所述龙胆酰こ醇胺用量为 0 0. 04g/ml。
4.根据权利要求1-3任一项所述的一种改进的13种复合维生素注射液，其特征在于，第一安瓿注射液中所述吐温80的用量为12 20mg/ml，所述丙ニ醇的用量为0. 001 0. 3g/ml，所述こ醇的用量为0. 001 0. 3ml/ml。
5.根据权利要求1-3任一项所述的一种改进的13种复合维生素注射液，其特征在干，所述第二安瓿注射液的稳定剂为丙ニ醇，其中丙ニ醇的用量为0. 001 0. 3g/ml。
6.根据权利要求I所述的ー种改进的13种复合维生素注射液，其特征在于，所述第一安瓿注射液由以下成分组成维生素A棕榈酸酷3300IU、维生素K1 0. 15mg、维生素D3 200IU、维生素E 10IU、维生素C 200mg、维生素B1 6mg、核黄素磷酸钠5mg (以核黄素计3. 6mg)、右泛醇15mg、维生素B6 6mg、烟酰胺40mg,吐温80 12 20mg/ml,和丙ニ醇0. 001 0. 3g/ml或こ醇0. 001 0. 3ml/ml, pH调节剂调节pH值至4 7 ; 所述第二安瓿注射液由以下成分组成维生素B125y g、叶酸0. 6mg、生物素60y g，丙ニ醇0. 001 0. 3g/ml, pH调节剂调节pH值至4. 5 7。
7.根据权利要求I、2或6任一项所述的一种改进的13种复合维生素注射液，其特征在于，第一安瓿注射液中所述吐温80的用量为16mg/ml,所述丙ニ醇的用量为0. lg/ml,所述こ醇的用量为0. 05ml/ml。
8.根据权利要求I、2或6任一项所述的一种改进的13种复合维生素注射液，其特征在于，所述第一安瓿注射液的PH调节剂为氢氧化钠；所述的第二安瓿注射液的pH调节剂为枸橼酸或枸櫞酸钠的任ー种或他们的任意混合物。
9.权利要求I所述ー种改进的13种复合维生素注射液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤 (一)第一安瓶:按处方量取维生素A棕榈酸酷、维生素K1、维生素D3、维生素E置于容器中，混合均匀，加入处方量吐温80继续混合至均匀，得油相溶液；按处方量称取维生素C、维生素B1、核黄素磷酸钠、右泛醇、烟酰胺、维生素B6置于容器中，加冷却至室温的注射用水搅拌至溶解，用PH调节剂调节pH至3 5，加入处方量丙ニ醇或こ醇，用0. 22 y m的微孔滤膜过滤得水相溶液，加入0. 03% (w/v)活性炭吸附，过滤；将油相溶液缓慢加入到快速搅拌的水相溶液中，PH调节剂调节pH至4 7，补加注射用水至全量，过滤、灌装、灭菌； (ニ)第二安瓿称取处方量叶酸、生物素，加入冷却至室温的注射用水，氮气保护下搅拌溶解；加入处方量稳定剂搅拌混溶，PH调节剂调pH至4. 5 7，加入浓配体积0. 05%(W/V)的针 用活性炭，常温搅拌15分钟，脱碳滤过；取处方量的维生素B12加少量冷却至室温的注射用水溶解，加入到前述溶液中，补充注射用水至全量，搅拌均匀，0. 22 y m微孔滤膜精滤，灌装，熔封，灭菌。
10.权利要求2所述ー种改进的13种复合维生素注射液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤 (一)第一安瓿按处方量取维生素A棕榈酸酷、维生素K1、维生素D3、维生素E及丁羟茴醚和/或丁羟甲苯置于容器中，混合均匀，然后加入处方量吐温80继续混合至均匀，得油相溶液；按处方量称取维生素C、维生素B1、核黄素磷酸钠、右泛醇、烟酰胺、维生素B6、龙胆酰こ醇胺置于容器中，加冷却至室温的注射用水搅拌至溶解，用PH调节剂调节pH至3 5，加入处方量的丙ニ醇或こ醇，用0. 22 ii m的微孔滤膜过滤即得水相溶液，加入0. 03% (w/v)活性炭吸附，过滤；将油相溶液缓慢加入到快速搅拌的水相溶液中，用PH调节剂调节pH至4 7，补加注射用水至全量，过滤、充氮、灌装、灭菌； (ニ)第二安瓿称取处方量叶酸、生物素，加入冷却至室温的注射用水，氮气保护下搅拌溶解；加入处方量稳定剂搅拌混溶，PH调节剂调pH至4. 5 7，加入浓配体积0. 05%(W/V)的针用活性炭，常温搅拌15分钟，脱碳滤过；取处方量的维生素B12加少量冷却至室温的注射用水溶解，加入到前述溶液中，补充注射用水至全量，搅拌均匀，0. 22 y m微孔滤膜精滤，灌装，熔封，灭菌。
全文摘要
本发明公开了一种改进的13种复合维生素注射液及其制备方法，涉及药物制剂领域。为解决现有技术中同类注射液稳定性不高，保存条件苛刻的问题，本发明公开了一种复合维生素注射液，分装于两个安瓿中，共包含4种脂溶性维生素，9种水溶性维生素，同时就复合维生素注射液的增溶剂，抗氧剂及制备工艺进行了改进。本发明制得的复合维生素注射液稳定性显著提高，可在室温条件下保存18个月。
文档编号A61K31/714GK102652744SQ20111004801
公开日2012年9月5日 申请日期2011年3月3日 优先权日2011年3月3日
发明者佐建锋, 余悦东, 李洪湖, 邓世军, 陶建林 申请人:四川海思科制药有限公司, 西藏海思科药业集团股份有限公司, 辽宁海思科制药有限公司