专利名称：单硝酸异山梨酯渗透泵控释片的制作方法
技术领域：
本发明涉及ー种新型单硝酸异山梨酯渗透泵控释片，属于药物制剂领域。
背景技术：
单硝酸异山梨酯是硝酸酯类药，能使心肌耗氧量減少，供氧量增多，心绞痛得以缓解，用于冠心病的长期治疗、心绞痛的预防、心肌梗死后持续心绞痛的治疗。临床对这类药的基本要求是能长效控制症状。单硝酸异山梨酯最早上市的是普通制剂，每天需服用2-3次，血药浓度波动大，峰浓度过高，不良反应严重。以后上市的单硝酸异山梨酷缓释片，每天服药I次，提高了用药 依从性，同时在一定程度上減少了不良反应。由于单硝酸异山梨酯缓释制剂是非恒速释药，药物的释放和吸收速率还受到患者体内胃肠液等因素的影响，故其血药浓度仍有较大的波动，难以控制和预料，具有一定的不确定性；其有效作用持续时间和副作用大小也因人而异，个体差异大，具有不可控性。滲透泵制剂的原理是以药物自身的滲透性及某些促渗透剂的作用作为释药动力，在服用后，水分从控释衣膜(半透膜)进入片内，使片内形成很高的渗透压，从而使片内药物的饱和水溶液由片表面的释药孔释出；其体积与单位时间内渗透进半透膜内水的体积相等，从而达到恒速释药的效果。单硝酸异山梨酯适于制成滲透泵控释片制剂，有效血药浓度持续时间长、血药浓度波动小、副作用小、个体差异小、患者依从性好。半透膜在ロ服渗透泵制剂中对药物释放的控制相当重要。不同材料组成的半透膜，对水的滲透性不同，也就是与膜的滲透系数有关，最普遍使用的是醋酸纤维素，其它如こ基纤维素等也有文献提到。采用目前常用的半透膜材料，例如醋酸纤维素+聚こニ醇、乙基纤维素+聚こニ醇制备的渗透泵型控释片，在刚制备好的一段时间内，其释放性能良好，但储存一段时间后，其释放性能开始下降，储存时间越长，下降越明显，往往在药品规定有效期的后半期，释放性能明显下降，通俗的说法为老化。
发明内容
为了克服现有技术的缺陷，本发明提供了一种能够不受储存时间限制而在有效期内始終保持稳定释放性能的新型单室型单硝酸异山梨酯渗透泵控释片。我们经过对半透膜材料的仔细研究和选择，意外地发现，半透膜采用こ基纤维素和聚维酮组合作为半透膜成膜材料，可以克服老化现象，使用该种材料的半透膜制成的单室型单硝酸异山梨酷渗透泵型控释片，不但可以使药物缓慢而恒定的释放，延长有效血药浓度时间，并可使血药浓度更加平稳，減少不良反应，而且能够在其药品有效期内保持释放性能稳定，释药残留小。因此，本发明的目的首先在于提供了一种能够不受储存时间限制而在有效期内始终保持稳定的释放性能的单室型单硝酸异山梨酯渗透泵型控释片。为了考察膜组成与膜老化之间的关系，我们设计了膜减重试验。膜减重试验是通过测定半透膜经过水浸泡处理后重量減少的程度来考察膜通透性的试验。具体的说，一般半透膜由成膜高分子材料(如醋酸纤维素和こ基纤维素，在水中不溶解)和增塑剂(如在水中溶解的聚こニ醇或在水中不溶的邻苯ニ甲酸ニこ酷)或致孔剂(例如聚こニ醇、聚维酮，溶于水)组成，当膜在体内或体外遇水时，半透膜中的可溶性成份(未与成膜高分子材料结合的增塑剂或致孔剂)即会溶解，使膜产生微孔，水即从这些微孔(还有成膜高分子材料本身的微孔)进入片芯促使药物释放。其溶解的比例直接与膜的通透性相关，溶解越多，通透性越好。如果药物在放置过程中，增塑剂或致孔剂与成膜高分子材料不断相互結合，将造成可溶性成份的比例下降，膜的通透性下降，水进入片芯的速度下降，药物的释放速度也随之降低，此时膜减重试验的结果是减重下降。反之，如果在放置过程中，可溶性成份的比例始終保持不变，膜通透性即保持不变，水进入片芯的速度不变，药物的释放速度也保持不变，此时膜减重试验的结果是减重也保持不变。膜减重试验可以很好的反应膜的通透性和增塑剂(或致孔剂)与成膜高分子材料结合的程度，也就是说，膜减重试验可以直接反应膜的老化程度。膜减重试验表明，醋酸纤维素+聚こニ醇、こ基纤维素+聚こニ醇组合的半透膜在放置过程中均存在成膜高分子材料与聚こニ醇的持续相互结合，致使膜减重不断下降，膜 通透性不断下降，释放速度也不断下降。其原因在于在放置过程中聚こニ醇与成膜高分子材料的相互结合不断加強，而通过自身溶解产生的致孔作用不断减弱；こ基纤维素+聚维酮的膜组合，在放置过程中二者不存在相互结合，膜减重试验结果表明在整个放置过程中，膜减重的比例始終保持恒定，膜通透性也保持恒定，释放速度也恒定，其原因在于聚维酮在膜中只有致孔作用，与成膜高分子材料的相互作用很小，在放置过程中，从膜中溶出的可溶性成份比例始終保持恒定，从而使膜的通透性保持恒定。综上，是否与成膜高分子材料持续结合，是由物质的性质决定的，聚维酮可以有效改善半透膜的老化。对比试验表明，在同样片芯的情况下，使用常见的半透膜材料包衣而得到的单硝酸异山梨酯渗透泵控释片，例如采用醋酸纤维素+聚こニ醇、こ基纤维素+聚こニ醇作为半透膜材料包衣，均不同程度地存在老化现象；与之相比，本发明所述的采用こ基纤维素和聚维酮作为半透膜成膜材料的单硝酸异山梨酷渗透泵控释片，消除了老化现象，能够在药物制剂的有效期内提供稳定的释放性能。こ基纤维素和聚维酮联用，通常是作为缓释微丸的成膜材料，至今没有见到用于渗透泵型控释片的半透膜的报道。究其原因，在于两种剂型的机理不同，因而要解决的技术问题也不同。缓释微丸的释药机理是基于扩散机理，由于缓释微丸的粒径很小，一个制剂单位内往往包含成百上千个微丸，因而表面积很大，膜控的目的在于提供合适的膜扩散系数，从而使药物缓慢释放，其释放特性符合Higuchi方程。其中最关键的一点，此时的膜并不是半透膜，不仅水能进入，药物也能经膜释放出来。而本发明所说的渗透泵型控释片，其机理是基于渗透压原理，其解决的技术问题是如何采用合适的半透膜来控制水分进入膜内，而药物不能从半透膜释放，必须从预先打好的释药孔来释放，其释放行为符合零级释放。由于二者机理不同，释放特性不同，要解决的技术问题不同，再加上こ基纤维素滲透性偏低的特性，使得本领域的普通技术人员无法意识到在渗透泵型控释片中，半透膜可以采用こ基纤维素和聚维酮作为半透膜成膜材料，井能够有效地克服半透膜老化现象。本发明所述的单硝酸异山梨酷渗透泵控释片，采用こ基纤维素和聚维酮作为半透膜成膜材料，在半透膜成膜材料中聚维酮占的比例越大，膜通透性越大，释放越快；包衣增重越大，膜通透性越小，释放越慢。其中，对于こ基纤维素和聚维酮的重量比而言，如聚维酮的比例过大，则膜通透性过好导致释放会过快，反之，聚维酮的比例过小，则膜通透性太小释放会过慢，或半透膜的通透性随包衣增重变化过于敏感，使エ艺难于控制。一般可以选择30 18 22，优选二者的重量比为30 20，此时膜的通透性比较适中。对于半透膜的包衣增重而言，增重过小膜过薄容易导致包衣不均匀，同时存在释放过程中膜破裂的危险；增重过大膜过厚导致エ艺冗长，经济性差。こ基纤维素/聚维酮的重量比和半透膜的包衣增重二者可以综合考虑，如释放偏快，可以适当减小聚维酮的比例或増加包衣增重，反之，如释放偏慢，可以适当増加聚维酮的比例或减小包衣增重。一般こ基纤维素和聚维酮的重量比为30 18 22时，包衣增重为5% 11%，优选こ基纤维素和聚维酮的重量比为30 20时，包衣增重为7% 9%。本发明所述单硝酸异山梨酯渗透泵控释片制剂片芯可以采用单室渗透泵片常用辅料，包括滲透活性物质、粘合剂、润滑剂等。本发明所述单硝酸异山梨酯渗透泵控释片制剂，其制备方法可以按照现有技术中本领域用以制备滲透泵控释片制剂的一般性操作来进行。含有こ基纤维素(EC)和聚维酮(PVP)的半透膜的包衣增重为5% 11%，优选7% 9%。作为本发明的ー个优选实施方式之一，本发明提供了ー种具有抗半透膜老化性能的单室型单硝酸异山梨酷渗透泵控释片，具有如下处方I)、片芯处方(以1000片计)
权利要求
1.ー种单室型单硝酸异山梨酷渗透泵控释片，其特征是半透膜采用こ基纤维素和聚维酮作为成膜材料。
2.如权利要求I所述的单硝酸异山梨酷渗透泵控释片，其特征是こ基纤维素和聚维酮的重量比为30 18 22。
3.如权利要求I所述的单硝酸异山梨酷渗透泵控释片，其特征是こ基纤维素和聚维酮的重量比为30 20。
4.如权利要求2所述的单硝酸异山梨酷渗透泵控释片，其特征是半透膜包衣增重为5% 11%。
5.如权利要求3所述的单硝酸异山梨酷渗透泵控释片，其特征是半透膜包衣增重为7% 9%。
6.ー种改善单室型单硝酸异山梨酯渗透泵控释片抗老化性能的方法，其特征是半透膜采用こ基纤维素和聚维酮作为成膜材料，こ基纤维素和聚维酮的重量比为30 18 22，包衣增重为5% 11%。
7.如权利要求6所述改善单室型单硝酸异山梨酯渗透泵控释片抗老化性能的方法，其特征是こ基纤维素和聚维酮的重量比为30 20，包衣增重为7% 9%。
8.こ基纤维素和聚维酮组合物用于改善单室型单硝酸异山梨酯渗透泵控释片抗老化性能的用途，其特征是所述组合物中こ基纤维素和聚维酮的重量比为30 18 22，包衣增重为5% 11%。
9.如权利要求8所述用途，其特征是所述组合物中こ基纤维素和聚维酮的重量比为30 20，包衣增重为7% 9%。
10.ー种具有抗半透膜老化性能的单室型单硝酸异山梨酷渗透泵控释片，其特征是具有如下处方 1)、片芯处方(以1000片计)
11.如权利要求10所述具有抗半透膜老化性能的单室型单硝酸异山梨酯渗透泵控释片，其特征是具有如下半透膜处方
全文摘要
本发明提供了一种新的单室型单硝酸异山梨酯渗透泵控释片制剂，使用含有乙基纤维素(EC)和聚维酮(PVP)的半透膜包裹在药物片芯表面，可以克服半透膜老化现象，降低药物残留。本发明还提供了一种改善单室型单硝酸异山梨酯渗透泵控释片抗老化性能的方法，其特征是采用乙基纤维素-聚维酮作为半透膜材料。此外，本发明还提供了乙基纤维素-聚维酮组合物用于制备具有抗老化性能的单室型单硝酸异山梨酯渗透泵控释片的用途。
文档编号A61P9/10GK102670538SQ20111006019
公开日2012年9月19日 申请日期2011年3月14日 优先权日2011年3月14日
发明者刘玉璐, 吕玉珠, 唐亚坤, 姜庆伟, 杨勇, 梁希, 狄媛, 王丽红, 葛振中, 衣伟锋, 黄翠玲 申请人:北京天衡药物研究院