专利名称：渗透泵型单硝酸异山梨酯速-控释片的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种渗透泵型单硝酸异山梨酷速-控释片，属于药物制剂领域。
背景技术：
单硝酸异山梨酯是硝酸酯类药，可使心肌耗氧量減少，供氧量增多，心绞痛得以缓解，临床用于冠心病的长期治疗、心绞痛的预防、心肌梗死后持续心绞痛的治疗。单硝酸异山梨酯最早上市的普通制剂，每天需服用2-3次，血药浓度波动大，峰浓度过高，不良反应严重。以后又上市了缓释制剂，虽然解决了降低峰浓度減少不良反应的问题，但起效慢，不适于急症的治疗。为使制剂既速效、又长效，又上市了单硝酸异山梨酯的速、缓释制剂，二者的比例为速释缓释=3 7。具体产品有，德国许瓦兹药厂的速缓释 胶囊商品名为异乐定(规格50mg)，无锡华裕制药厂的速缓释胶囊商品名为再晟(规格50mg)，北京赛科药业的速缓释胶囊商品名为艾司莫(规格40mg)，速释部分能迅速起效，迅速缓解心绞痛症状；缓释部分能长时间維持有效血药浓度，长效缓解心绞痛症状，同时在一定程度上減少了不良反应。由于已上市的单硝酸异山梨酯速缓释制剂中的缓释部分是非恒速释药，药物的释放和吸收速率还受到患者体内胃肠液等因素的影响，故其血药浓度仍有较大的波动，难以控制和预料，具有一定的不确定性；其有效作用持续时间和副作用大小也因人而异，个体差异大，具有不可控性。滲透泵制剂的原理是以药物自身的滲透性及某些促渗透剂的作用作为释药动力，在服用后，水分从控释衣膜(半透膜)进入片内，使片内形成很高的渗透压，从而使片内药物的饱和水溶液由片表面的释药孔释出；其体积与单位时间内渗透进半透膜内水的体积相等，从而达到恒速释药的效果。单硝酸异山梨酯速缓释剂中的缓释部分适于制成渗透泵型控释片，有效血药浓度 持续时间长、血药浓度波动小、副作用小、个体差异小、患者依从性好。半透膜在ロ服渗透泵制剂中对药物释放的控制相当重要。不同材料组成的半透膜，对水的滲透性不同，也就是与膜的滲透系数有关，最普遍使用的是醋酸纤维素，其它如こ基纤维素等也有文献提到。采用目前常用的半透膜材料，例如醋酸纤维素+聚こニ醇、乙基纤维素+聚こニ醇制备的渗透泵型控释片，在刚制备好的一段时间内，其释放性能良好，但储存一段时间后，其释放性能开始下降，储存时间越长，下降越明显，往往在药品规定有效期的后半期，释放性能明显下降，通俗的说法为老化。
发明内容
针对现有单硝酸异山梨酯制剂的缺陷和不足，本发明首先提供了ー种新的单硝酸异山梨酯制剂形式滲透泵型单硝酸异山梨酷速-控释片，其控释部分为单室型滲透泵控释片，速释部分包裹在渗透泵控释片外的速释层，二者的药物比例为速释控释=3 7。前期释放以速释层内药物快速释放为主，以快速达到有效血药浓度，中后期则为渗透泵控释片芯的零级释放。与现有技术的缓释制剂相比，血药浓度更平稳，从而保持血药浓度在一个相对较低而有效的水平，达到最佳的临床效果。本发明的另ー个重要目的是提供了一种能够不受储存时间限制而在有效期内始终保持稳定的释放性能的单室型单硝酸异山梨酯渗透泵型控释片，作为单硝酸异山梨酷速-控释片中的控释部分。为了考察膜组成与膜老化之间的关系，我们设计了膜减重试验。膜减重试验是通过测定半透膜经过水浸泡处理后重量減少的程度来考察膜通透性的试验。具体的说，一般半透膜由成膜高分子材料(如醋酸纤维素和こ基纤维素，在水中不溶解)和增塑剂(如在水中溶解的聚こニ醇或在水中不溶的邻苯ニ甲酸ニこ酷)或致孔剂(例如聚こニ醇、聚维酮，溶于水)组成，当膜在体内或体外遇水时，半透膜中的可溶性成份(未与成膜高分子材料结合的增塑剂或致孔剂)即会溶解，使膜产生微孔，水即从这些微孔(还有成膜高分子材料本身的微孔)进入片芯促使药物释放。其溶解的比例直接与膜的通透性相关，溶解越多，通透性越好。如果药物在放置过程中，增塑剂或致孔剂与成膜高分子材料不断相互結合，将 造成可溶性成份的比例下降，膜的通透性下降，水进入片芯的速度下降，药物的释放速度也随之降低，此时膜减重试验的结果是减重下降。反之，如果在放置过程中，可溶性成份的比例始終保持不变，膜通透性即保持不变，水进入片芯的速度不变，药物的释放速度也保持不变，此时膜减重试验的结果是减重也保持不变。膜减重试验可以很好的反映膜的通透性和增塑剂(或致孔剂)与成膜高分子材料结合的程度，也就是说，膜减重试验可以直接反映膜的老化程度。膜减重试验表明，醋酸纤维素+聚こニ醇、こ基纤维素+聚こニ醇组合的半透膜在放置过程中均存在成膜高分子材料与聚こニ醇的持续相互结合，致使膜减重不断下降，膜通透性不断下降，释放速度也不断下降。其原因在于在放置过程中聚こニ醇与成膜高分子材料的相互结合不断加強，而通过自身溶解产生的致孔作用不断减弱；こ基纤维素+聚维酮的膜组合，在放置过程中二者不存在相互结合，膜减重试验结果表明在整个放置过程中，膜减重的比例始終保持恒定，膜通透性也保持恒定，释放速度也恒定，其原因在于聚维酮在膜中只有致孔作用，与成膜高分子材料的相互作用很小，在放置过程中，从膜中溶出的可溶性成份比例始終保持恒定，从而使膜的通透性保持恒定。综上，是否与成膜高分子材料持续结合，是由物质的性质决定的，聚维酮可以有效改善半透膜的老化。对比试验表明，在同样片芯的情况下，使用常见的半透膜材料包衣而得到的滲透泵型单硝酸异山梨酯速-控释片，例如采用醋酸纤维素+聚こニ醇、こ基纤维素+聚乙ニ醇作为半透膜材料包衣，均不同程度地存在老化现象；与之相比，本发明所述的采用こ基纤维素和聚维酮作为半透膜成膜材料的滲透泵型单硝酸异山梨酯速-控释片，消除了老化现象，能够在药物制剂的有效期内提供稳定的释放性能。こ基纤维素和聚维酮联用，通常是作为缓释微丸的成膜材料，至今没有见到用于渗透泵型控释片的半透膜的报道。究其原因，在于两种剂型的机理不同，因而要解决的技术问题也不同。缓释微丸的释药机理是基于扩散机理，由于缓释微丸的粒径很小，一个制剂单位内往往包含成百上千个微丸，因而表面积很大，膜控的目的在于提供合适的膜扩散系数，从而使药物缓慢释放，其释放特性符合Higuchi方程。其中最关键的一点，此时的膜并不是半透膜，不仅水能进入，药物也能经膜释放出来。而本发明所说的渗透泵型控释片，其机理是基于渗透压原理，其解决的技术问题是如何采用合适的半透膜来控制水分进入膜内，而药物不能从半透膜释放，必须从预先打好的释药孔来释放，其释放行为符合零级释放。由于二者机理不同，释放特性不同，要解决的技术问题不同，再加上こ基纤维素滲透性偏低的特性，使得本领域的普通技术人员无法意识到在渗透泵型控释片中，半透膜可以采用こ基纤维素和聚维酮作为半透膜成膜材料，井能够有效地克服半透膜老化现象。本发明所述的渗透泵型单硝酸异山梨酷速-控释片，包括一个单室型的滲透泵控释片和包裹在其外面的速释层。单室型的渗透泵控释片包含ー个片芯，以及包裹在片芯外的半透膜。可选地，速释层外还可以包裹ー层薄膜衣。优选在渗透泵控释片的半透膜和速释层之间，还包括一层隔离衣。本发明所述的渗透泵型单硝酸异山梨酯速-控释片，采用こ基纤维素和聚维酮作为半透膜成膜材料，在半透膜成膜材料中聚维酮占的比例越大，膜通透性越大，释放越快；包衣增重越大，膜通透性越小，释放越慢。其中，对于こ基纤维素和聚维酮的重量比而言，如聚维酮的比例过大，则膜通透性过好导致释放会过快，反之，聚维酮的比例过小，则膜通透性太小释放会过慢，或半透膜的通透性随包衣增重变化过于敏感，使エ艺难于控制。一般可 以选择30 17 21，优选二者的重量比为30 19，此时膜的通透性比较适中。对于半透膜的包衣增重而言，增重过小膜过薄容易导致包衣不均匀，同时存在释放过程中膜破裂的危险；增重过大膜过厚导致エ艺冗长，经济性差。こ基纤维素/聚维酮的重量比和半透膜的包衣增重二者可以综合考虑，如释放偏快，可以适当减小聚维酮的比例或増加包衣增重，反之，如释放偏慢，可以适当増加聚维酮的比例或减小包衣增重。一般こ基纤维素和聚维酮的重量比为30 17 21时，包衣增重为6% 12%，优选こ基纤维素和聚维酮的重量比为30 19时，包衣增重为8% 10%。本发明所述渗透泵型单硝酸异山梨酯速-控释片中，渗透泵控释片的片芯可以采用单室渗透泵片常用辅料，包括滲透活性物质、粘合剂、润滑剂等；速释层部分可以采用现有技术中常用于速释层溶液法上药所用的辅料，如粘合剤、崩解剂、填充剂等。本发明所述渗透泵型单硝酸异山梨酷速-控释片，其中的单硝酸异山梨酷渗透泵控释片部分的制备方法可以按照现有技术中本领域用以制备滲透泵控释片制剂的一般性操作来进行。例如混合、制粒、压片、包衣等技术来制备片芯和半透膜包衣并打孔。含有こ基纤维素(EC)和聚维酮(PVP)的半透膜的包衣增重为6% 12%，优选8% 10%。本发明所述渗透泵型单硝酸异山梨酯速-控释片，其中的速释层，可以选择速释制剂常用辅料，采用现有技术中成熟的溶液法上药技术来制备。本发明所述渗透泵型单硝酸异山梨酷速-控释片，其中的隔离衣层，可以选择隔离衣常用辅料，例如胃溶型包衣粉，采用现有技术中成熟的溶液法上药技术来制备。本发明所述渗透泵型单硝酸异山梨酷速-控释片，其中的薄膜衣层，可以选择薄膜衣常用辅料，例如胃溶型包衣粉，采用现有技术中成熟的溶液法上药技术来制备。作为本发明的ー个优选实施方式之一，本发明提供了ー种具有抗半透膜老化性能的滲透泵型单硝酸异山梨酷速-控释片，具有如下处方I)、片芯处方(以1000片计):
权利要求
1.一种渗透泵型单硝酸异山梨酯速-控释片，其控释部分为单室型渗透泵控释片，速释部分为包裹在渗透泵控释片外的速释层，二者的药物比例为速释控释=3 7，其特征是所述渗透泵控释片的半透膜采用こ基纤维素和聚维酮作为半透膜成膜材料。
2.如权利要求I所述的渗透泵型单硝酸异山梨酯速-控释片，其特征是所述渗透泵控释片的半透膜成膜材料中こ基纤维素和聚维酮的重量比为30 17 21。
3.如权利要求I所述的渗透泵型单硝酸异山梨酯速-控释片，其特征是所述渗透泵控释片的半透膜成膜材料中こ基纤维素和聚维酮的重量比为30 19。
4.如权利要求2所述的渗透泵型单硝酸异山梨酯速-控释片，其特征是所述渗透泵控释片的半透膜的包衣增重为6% 12%。
5.如权利要求3所述的渗透泵型单硝酸异山梨酯速-控释片，其特征是所述渗透泵控释片的半透膜的包衣增重为8% 10%。
6.ー种改善滲透泵型单硝酸异山梨酷速-控释片抗老化性能的方法，其特征是渗透泵控释片的半透膜采用こ基纤维素和聚维酮作为成膜材料，こ基纤维素和聚维酮的重量比为30 17 21，包衣增重为6% 12%。
7.如权利要求6所述改善滲透泵型单硝酸异山梨酯速-控释片抗老化性能的方法，其特征是渗透泵控释片的半透膜成膜材料中こ基纤维素和聚维酮的重量比为30 19，包衣增重为8%~ 10% ο
8.こ基纤维素和聚维酮组合物用于改善滲透泵型单硝酸异山梨酷速-控释片抗老化性能的用途，其特征是所述组合物中こ基纤维素和聚维酮的重量比为30 17 21，包衣增重为6% 12%。
9.如权利要求8所述用途，其特征是所述组合物中こ基纤维素和聚维酮的重量比为30 19，包衣增重为8% 10%。
10.ー种具有抗半透膜老化性能的滲透泵型单硝酸异山梨酷速-控释片，其特征是具有如下处方 1)片芯处方(以1000片计)组成用量单硝酸异山梨酯28g乳糖120g蔗糖IOOg8%聚维酮K30的70%こ醇溶液适量硬脂酸镁3gニ氧化硅Ig 2)半透膜包衣液处方组成用量 こ基纤维素NlOO 30g 聚维酮K3017g 21g こ醇IOOOml3)隔离衣包衣液处方组成用量 胃溶型包衣粉IOg 水IOOml 4)速释层包衣液处方 组成用量单硝酸异山梨酯 30g羟丙甲纤维素E5 50g乙醇400ml 水600ml 5)薄膜衣包衣液处方组成用量 胃溶型包衣粉IOg 水100ml。
11.如权利要求10所述具有抗半透膜老化性能的滲透泵型单硝酸异山梨酯速-控释片，其特征是具有如下半透膜包衣液处方组成用量 こ基纤维素NlOO 30g 聚维酮K3019g こ醇IOOOml。
全文摘要
本发明提供了一种新型渗透泵型单硝酸异山梨酯速-控释片，其控释部分为单室型渗透泵控释片，速释部分为包裹在渗透泵控释片外的速释层，二者的药物比例为速释∶控释＝3∶7。渗透泵控释片部分采用含有乙基纤维素(EC)和聚维酮(PVP)作为半透膜成膜材料，包裹在药物片芯表面，可以克服半透膜老化现象，降低药物残留。本发明还提供了一种改善渗透泵型单硝酸异山梨酯速-控释片抗老化性能的方法，其特征是采用乙基纤维素-聚维酮作为半透膜材料。此外，本发明还提供了乙基纤维素-聚维酮组合物用于制备具有抗老化性能的渗透泵型单硝酸异山梨酯速-控释片的用途。
文档编号A61K9/22GK102670543SQ20111006466
公开日2012年9月19日 申请日期2011年3月17日 优先权日2011年3月17日
发明者刘俊轶, 吕玉珠, 姜庆伟, 杨勇, 梁希, 狄媛, 王丽红, 葛振中, 衣伟锋, 黄翠玲 申请人:北京天衡药物研究院