专利名称：苯并咪唑类衍生物、及其制法和药物组合物与用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及通式I所示的苯并咪唑类衍生物，其可药用盐，其同样生物功能的前体或衍生物，及其制备方法，以及用途。
背景技术：
癌症是威胁人类生命的重大疾病之一。据统计，20世纪80年代以后，恶性肿瘤发病人数以年均3%到5%的速度递增，我国每年新增的癌症病人有160万，每年因癌症死亡的病人达130万。因此，抗肿瘤药物的研究与开发是目前药学领域的热点与难点问题之一。从天然产物中寻找有抗肿瘤活性的成分，通过结构修饰开发抗肿瘤药物是药物研发的重要手段之一。Combretastatin A_4(CA-4)是 1982 年 Pettit 等人从南非 Combretumcaffrum树干中提取分离出来的顺式二苯乙烯类化合物。CA-4对许多实体肿瘤细胞的细胞毒活性IC50值在10-8-10-10M水平，对多药耐药(MDR)细胞株(如HL_60R和K-562ADR)也具有很强的细胞毒活性[Int J Cancer, 2000,87,838 ；Anticancer Drugs, 2000,11,385]，而且CA-4对增生的上皮细胞有很高的选择性[Expert Opin Ther Targets 2007，11，1443-1457]。血管阻断剂(Vascular Disrupting Agents, VDA)是近年来出现的一种新作用机制的抗肿瘤药物。秋水仙碱(colchicine)是血管阻断剂(VDA)的代表化合物，但是由于秋水仙碱的有效剂量与最大耐受剂量接近，限制了秋水仙碱作为抗肿瘤药物在临床中的应用[Drug Development Research 2008,69, 352-358]。CA-4 的抗肿瘤作用机制研究表明，CA-4对微管蛋白上的colchicine结合位点有较高的亲和力(IC50 = 2. 4± I. 4 y M)，能利用肿瘤组织与正常组织内皮细胞的生理差异，选择性地抑制肿瘤微管蛋白的聚合，改变肿瘤内皮细胞的骨架结构与形态，增强肿瘤血管渗透性，导致肿瘤血管阻塞，降低了肿瘤细胞的血流量，切断了肿瘤生长所需的氧气和营养成分，引起肿瘤血管内皮细胞凋亡以及肿瘤细胞死亡。因此，CA-4被认为是一种肿瘤血管阻断剂(VDA)，靶向性阻断肿瘤血管的血流量，导致肿瘤细胞坏死。尽管在体外评价中CA-4显示了非常强的抗肿瘤活性和非常广的抗肿瘤谱，但是在体内没有抗肿瘤活性。一方面是由于CA-4的亲脂性强，水溶解度差；另一方面是由于CA-4结构中顺式双键易于异构化为热力学稳定的反式产物，反式异构体没有抗肿瘤活性。 为了克服CA-4药代性质差，提高CA-4的水溶解度，药物化学家做了大量的前药研究工作。美国OxiGene公司开发的水溶性前药Combretastatin A4磷酸二钠盐(CA-4P),已进入III期临床试验研究阶段[Current Pharmaceutical Design 2005,11,1655-1677 ；J Med Chem2006，49，3033-3044]。美国Aventis公司对CA_4的B环进行结构改造，成功开发了 CA-4的B环类似物AC-7739。AC-7739的前药AVE-8062已经进入II期临床研究[Bioorganic &Medicinal Chemistry Letter 1998，8，3371-3374 ;J Cancer2003，89，1334-1344]。本发明设计合成了新结构的苯并咪唑类CA-4衍生物，旨在寻找抗肿瘤活性强、药代性质改善的新型抗肿瘤药物。
发明内容
本发明的首要发明目的在于提供一种新的苯并咪唑类衍生物及其前体、立体异构体和生理上可接受的盐；本发明的第二发明目的在于提供这种苯并咪唑类衍生物的制备方法；本发明的第三发明目的在于提
权利要求
1.一种由下述通式(I和I’)表示的苯并咪唑类衍生物及其前体、立体异构体和生理上可接受的盐，
2.根据权利要求I所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IA和IA’)所示的化合物及其前体、立体异构体和生理上可接受的盐
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IAA和IAA’)所示的化合物及其前体、立体异构体和生理上可接受的盐
4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IAAa和IAAa’)所示的化合物及其前体、立体异构体和生理上可接受的盐
5.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IAAal)所示的化合物及其前体、立体异构体和生理上可接受的盐
6.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IAAb、IAAb’)所示的化合物及其前体、立体异构体和生理上可接受的盐
7.根据权利要求6所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IAAbl，IAAbl’)所示的化合物及其前体、立体异构体和生理上可接受的盐得氣
8.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IAB)所示的化合物及其前体、立体异构体和生理上可接受的盐
9.根据权利要求8所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IABa)所示的化合物及其前体、立体异构体和生理上可接受的盐
10.根据权利要求9所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IABal)所示的化合物及其前体、立体异构体和生理上可接受的盐
11.根据权利要求8所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IABb)所示的化合物及其前体、立体异构体和生理上可接受的盐
12.根据权利要求I所述的化合物，其特征在于，所述的化合物选自 4-(3，4，5-三甲氧基)-5-(4-甲氧基-IH-苯并[d]咪唑-7-基)噁唑
13.权利要求I 12所述化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤 (I)将3，4，5-三甲氧基取代的芳香化合物与取代的7-甲氧基苯并咪唑缩合，得到五元杂环连接的苯并咪唑类衍生物，再经取代或缩合反应，引入R1或R2基团，得到式I所示化合物；(2)将3，4，5-三甲氧基取代的芳香化合物与2，3- 二硝基-4-甲氧基苯甲醛缩合，得到五元杂环连接的二芳基类衍生物，再经还原、缩合和取代反应等得到五元杂环连接的苯并咪唑类衍生物，如式I和I’所示化合物； 其中，对凡、R2的限定同权利要求I 12中任一项。
14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述的3，4，5_三甲氧基取代的芳香化合物为式A所示化合物，所述的7-甲氧基苯并咪唑为式B所示化合物，化合物A与化合物B反应得到化合物C，再经取代或缩合反应，引入R2基团，得到式IAA和IAA’所示化合物
15.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述的3，4，5_三甲氧基取代的芳香化合物为式A所示化合物，式A化合物与2，3- 二硝基-4-甲氧基苯甲醛缩合，得到式E所示化合物4_ (3，4，5-三甲氧基)-5-(2，3-二硝基-4-甲氧基苯基)噁唑，再经还原、缩合和取代等反应得到式IAB所示化合物
16.—种药物组合物，所述药物组合物包括作为有效成分的权利要求I 12所述的化合物或其可药用盐和药学上的常用载体。
17.权利要求I 12所述的化合物或其药用盐在制备预防和\或治疗肿瘤有关的疾病的药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一类新的苯并咪唑类衍生物、及其制法和药物组合物与用途。具体而言，涉及通式I和I’所示的苯并咪唑类衍生物，其可药用盐，其同样生物功能的前体或衍生物，及其制备方法，含有一个或多个该化合物的组合物，和该类化合物在制备、预防和/或治疗肿瘤药物中的用途。
文档编号A61P35/00GK102731488SQ20111008428
公开日2012年10月17日 申请日期2011年4月2日 优先权日2011年4月2日
发明者周洁, 张翼, 徐柏玲, 金晶, 陈晓光 申请人:中国医学科学院药物研究所