专利名称：稳定的盐酸纳洛酮冻干制剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，涉及一种药用组合物，具体涉及一种稳定的盐酸纳洛酮冻干制剂及其制备方法。
背景技术：
CN03107128. 7公开了一种纳洛酮冻干粉针制剂及其制备工艺，其中包含纳洛酮、PH调节剂以及其他药用载体，该发明所公开的制备工艺称取处方量的纳洛酮加注射用水溶解，制成纳洛酮溶液，加入适量的药用载体，调节PH值，无菌灌装，冷冻干燥，真空压盖后取出，压铝盖贴签即得成品。按照该发明制备工艺所制得纳洛酮冻干粉针制剂稳定性更好，有效期长，外观疏松多孔，易于溶解。CN200410022077. 5公开了一种盐酸纳洛酮粉针制剂及其制备方法，取盐酸纳洛酮，置于无菌容器中，加适量无菌注射用水，加甘氨酸，搅拌使溶，加氢氧化钠活性炭，搅拌，加无菌注射用水至全量，无菌过滤后真空冷冻干燥即得，与现有技术相比该发明用于戒毒治疗用；选用无菌分装粉针剂、冻干粉针剂，采用甘氨酸做赋形剂，所得产品质地疏松，力口水后迅速溶解恢复到药液原有的特性；含水量低，不易氧化，有利于产品长期贮存；剂量准确，外观优良；稳定性好，安全性高，疗效显著。CN200410083899. 4公开了一种注射用盐酸纳洛酮冻干粉针制剂，该制剂由药物有效量的盐酸纳洛酮和适量的药用载体组成，其中盐酸钠洛酮在制剂中的重量百分比可以是
0.08% 70. 59%，其在制剂中的含量范围一般是0. I 12mg;药用载体可以是甘露醇、葡萄糖、氯化钠、3 -环糊精、右旋糖酐、果糖、山梨醇等中的一种或几种，优选甘露醇和葡萄糖，其在制剂中的重量百分比可以是29. 41% 99. 92%。CN200410053584. 5公开了一种以盐酸纳洛酮为主药的粉针剂及其制备工艺。该发明所述的盐酸纳洛酮粉针剂由浓度为0. 05-5mg/ml盐酸纳洛酮和注射用水溶性药用辅料组成，通过冷冻干燥工艺制备。水溶性辅料主要为冻干支架剂，也可加入其他药剂学上有效的辅料。本发明克服现有制剂的不足，粉针剂产品稳定性好，运输、储存方便，加入注射用水后所得注射液经质量标准检验，各项指标均符合要求。CN200410006569. 5公开了一种稳定的纳络酮冻干粉针剂及其制备工艺，涉及纳络酮药物的新制剂，该发明纳络酮冻干粉针剂由盐酸纳洛酮、支撑剂和PH调节剂组成，克服了现有技术中存在的不足，具有质量稳定，便于储藏和运输的特点。CN200810132053. 3公开了一种盐酸纳洛酮纳米粒粉针制剂，含有下述重量份数的原料盐酸纳洛酮0. 4 4份、右旋糖酐0. 15 2份、亚硫酸氢钠0. 5 8份、硫酸钠0. 2
4份、氰基丙烯酸烷酯0. 6 10份、冻干支持剂10 1200份。但是，上述冻干制剂加入辅料过多，有可能引起未知副作用，影响患者安全。有鉴于此，本发明人提供了一种处方更加简单的盐酸纳洛酮冻干制剂，仅加入甘露醇一种辅料，克服了因辅料加入过多而带来的副作用，患者使用更安全。同时处方简单意味着对冻干工艺提出更高的要求，本发明在传统冻干工艺上就冻干时间、方式等进行了改进，使得配成的制剂外观饱满，为白色疏松块状物或粉末，复溶性好，具有更好的稳定性，同时也因辅料用量的减少而降低产品的生产成本。
发明内容
本发明的目的是提供一种稳定的盐酸纳洛酮冻干制剂。本发明提供的一种盐酸纳洛酮冻干制剂，包括盐酸纳洛酮和甘露醇，二者的重量比例为I 30 200 ;其中，每支冻干制剂中含盐酸纳洛酮0.4 2mg。所述冻干粉针剂的规格为0. 4mg ;2mg。本发明的另一目的是提供一种盐酸纳洛酮冻干制剂的制备方法，包括将盐酸纳洛酮和甘露醇混合，加入注射用水搅拌至全部溶解,调pH为3 4，加入总量0. 05%的针用 活性炭，搅拌15分钟，过滤脱炭，将药液用0. 22 除菌微孔滤膜精滤，测定pH值、含量、半加塞，然后低温冷冻干燥，得到冻干制剂。所述的调pH所用物质为盐酸、氢氧化钠。所述的低温冷冻干燥过程为(I)冻结期将药品放入冻干箱预冻，温度为_40°C，时间为2小时；(2)升华期药品冻结后，开动真空机抽真空至IOPa许，关闭冷冻机，给药品升温使冻结品温度保持在_40°C -10°C ;时间为25h，(3)干燥期将药品逐渐升温至25°C，保温真空干燥3h。优选所述的冻结期过程为将药液从室温先冷却至共融点为_5°C左右，停止降温过程，使药液内温度自动平衡，消除其内的温度梯度；然后将药液放入已降温至_40°C的冻干箱中，冷冻2小时。优选所述的升华期适当地掺入气体，使真空值在10 20Pa内波动，可缩短升华期时间2 3h。以下是本发明的详细介绍首先从处方的筛选来看，在辅料的选择上，本发明人遵循在能制备出质量稳定可控、满足临床需要的产品的基础上，辅料的种类、用量越少越好的原则；这是由于辅料种类越少，意味着生产工艺时可大大简化配料步骤；同时可避免各种辅料带来的难以预料的副作用。因此，本发明最终决定仅仅用一种赋形剂；在比较了葡萄糖、乳糖、右旋糖酐和甘露醇分别作为填充剂的外观效果后，发现甘露醇的效果较好，因此本发明采用甘露醇一种赋形齐U，甘露醇主要起支架剂的作用。由于所用辅料仅有一种，因此盐酸纳洛酮与甘露醇的比例直接决定了冻干粉针的外观、复溶性等性质。经过大量实验，发现只有盐酸纳洛酮与甘露醇的重量比为I : 10 200时，产品的外观为疏松块状物，在本发明工艺条件下，复溶性也达到了要求，但是其中部分产品会有略微开缝现象(自上而下看)，但是不分层；虽然品质合格，但是外观不够好，将会影响产品的销售，因此，对其比例进一步优选，当二者比例为I : 30 200时，产品的外观、复溶性、澄清度达到优良，结果见实验例I。
由于本产品所用辅料简单；必然要对工艺从配料到冻干进行种种改进，才能生产出合格产品。对此，发明人付出了种种努力，终于得到以下工艺首先将盐酸纳洛酮和甘露醇混合，加入注射用水搅拌至全部溶解，用盐酸、氢氧化钠调pH为3 4，这是因为在此pH范围内，最终产品的相关物质(即杂质)含量最低。盐酸纳洛酮全部溶解并调pH后，然后用活性炭粗滤，在此，活性碳浓度的选择至关重要，活性碳的作用在于吸附原辅料中的热原、杂质等，提高产品的纯度和成品率，但用量过大，会吸附主药使主药含量降低，用量过少，最终产品中杂质含量过高，最终产品的澄清度不合格，最终选择浓度为0. 05%的活性碳。活性碳过滤后，搅拌15分钟，过滤脱炭，将药液用0. 22 y m除菌微孔滤膜精滤，以 彻底除去粉针中的热原，然后滤进无菌室，测定溶液的pH值及盐酸纳洛酮含量，合格后，灌装，压半塞，放入已降温至_40°C的冻干箱中，冷冻干燥。冷冻干燥是冻干粉针成败的关键，直接影响了产品的各种性能；本发明正是对冷冻干燥技术做了重大改进，才使得辅料如此简单的盐酸纳洛酮冻干粉针剂得以成功。简而言之，本发明冷冻干燥过程也分为三个过程预冻、升华和干燥，下面是详细工艺过程I、预冻即冻结期将药品放入已降温至_40°C的冻干箱冷冻，时间为2小时；预冻的目的是为了固定产品，以便在真空下进行升华。如果没有冻实，则抽真空时产品会冒出瓶外来，造成喷瓶，没有一定的形状；如果温度过低，则浪费了能源和时间，此夕卜，预冻过程还在很大程度上决定了干燥过程的快慢和冻干产品的质量。由于本品的共融点为_5°C，设计冷冻温度为-40°C，而之所以要将冻干箱预先降温至_40°C，是为了加大药品与冻干机中搁板的温差。在实际操作中，装瓶的药品主要是与冻干机中搁板完成热量交换的。搁板温度低，药品与冻干机中搁板的温差大，降温速率越快，溶液的过冷度和过饱和度愈大，临界结晶的粒度则愈小，成核速度越快，会轻易形成颗粒较多尺寸较小的细冰晶。这些细冰晶升华后，物料内形成的孔隙尺寸较小，虽然之后的干燥速率低，但干后复溶性好。否则，不预先降温的话，降温速率慢，形成大颗粒的冰晶，冰晶升华后形成的水气逸出通道尺寸较大，虽然有利于提高干燥速率，但干后复溶性差。在时间的选择上，由于预冻温度较低，因此预冻时间较短，为2小时，冷冻时间的筛选参见实验例2。冻干箱预先降温所得到的产品复溶性好，产品外观也基本合格，但有少数瓶子的产品略有萎缩，这是由于本发明是采用瓶冻的冻干方法，受热不能做到完全均匀。在降温时，瓶中的药液上下两部分会产生温度梯度差，冰界面由下向上推进的过程中，溶液中溶质向上迁移，导致上表层的溶质往往较多，密度较高，而下底层密度较小，结构疏松。虽然由于设计冷冻温度较低，在很大程度上缩短了结晶时间，同样缩短了溶质迁移时间，大大改善了由于密度差异造成的萎缩情况，但为了达到更好的效果，本发明优选采用三步法预冻，即将药液从室温先冷却至共融点为-5°C左右，停止降温过程，使药液内温度自动平衡，消除其内的温度梯度；然后将药液放入已降温至_40°C的冻干箱中，冷冻2小时，这样可减少瓶中的药液上下两部分会产生温度梯度差，并容易使得药液形成过冷，当能量积累足够时，瞬间全部结晶，所制得的产品复溶性极佳，而且外观饱满、颜色均匀、孔隙致密，比采用直接预冻法产品的外观、澄清度和稳定性更好。可参见实验例3。2、升华药品冻结后，开动真空机抽真空至IOPa许，关闭冷冻机，给药品升温使冻结品温度升至-10°c ;然后保温，时间总共为25小时。升华期可除去90%左右的水份。升华温度的选择关系到升华的速度，之所以选择-10°C，而不是更高的更加接近共融点的-7°C、_6°C等，是由于升华时，上层物料将率先干燥，如果其温度上升的过快，有可能达到坍塌温度(或称之为崩解温度)，多孔性骨架刚度降低，干燥层内的颗粒出现脱落，会封闭已干燥部分的微孔通道，阻止升华的进行，使升华速率减慢，甚至使下层部分略微萎缩，影响制品残留水份的含量，导致复溶性、稳定性和澄清度同时变差。此外，保温时间不宜过长，这是由于本发明药液快速冻结产生的小晶体具有很高的表面能，在加热时有可能会发生再结晶，小冰晶之间相互结合形成大冰晶，使其表面积与体积之比达到最小，而大冰晶使冻干品外观不好，复溶性差。因此，过高温度或过长时间地升华或保温，对本发明均有不利影响，经过大量实验筛选，参见实验例4，得到升华温度为-10°C，保温时间为25小时。升华期间的压强为10Pa，而不是更低，这是因为压强低虽然有利于产品内冰的升华，但是由于压强太低时对传热不利，产品不易获得热量，升华速率反而降低。但是，当压强太高时，产品内冰的升华速率减慢，产品吸热量降减少。于是产品自身的温度上升，当高于 共熔点温度时，产品将发生熔化，造成冻干失败。因此，将压强设定为lOPa，既利于热量的传递又利于升华的进行。此外，还可以在升华阶段适当地掺入气体，使真空值在10 20Pa内波动，可缩短升华期时间2 3h，这是因为这种办法使热传递方式不再是靠热传导来主打，还增强了热对流的方式，加快了水份解析的速度。3、干燥—旦产品内冰升华完毕，即可进入干燥阶段。在该阶段虽然产品内不存在冻结冰，但产品内还存在10%左右的水份，为了使产品达到合格的残余水份含量，必须对产品进一步的干燥。干燥的过程为将药品逐渐升温至25°C，保温真空干燥3h，即可制得盐酸纳洛酮冻干制剂。本发明盐酸纳洛酮冻干制剂，配方简单、副作用少，而且采取了先进的冷冻干燥工艺，制得的产品外观饱满，复溶性好，品质优良。
具体实施例方式实施例I盐酸纳洛酮0. 4g，甘露醇80g，将盐酸纳洛酮和甘露醇混合，加入注射用水搅拌至全部溶解，用盐酸、氢氧化钠调pH为3. 5,加入注射用水至1000ml,加入总量0. 05%的针用活性炭，搅拌15分钟，过滤脱炭，将药液用0. 22 y m除菌微孔滤膜精滤，测定pH值、含量、半加塞，然后将药品放入冻干箱预冻，温度为-40°C，时间为2小时，药品冻结后，开动真空机抽真空至IOPa许，关闭冷冻机，给药品升温使冻结品温度保持在-40°C -10°C ;时间为25h，将药品逐渐升温至25°C，保温真空干燥3h。得到冻干制剂。实施例2盐酸纳洛酮2g，甘露醇60g，将盐酸纳洛酮和甘露醇混合，加入注射用水搅拌至全部溶解，用盐酸、氢氧化钠调pH为4,加入注射用水至至1000ml,加入总量0. 05%的针用活性炭，搅拌15分钟，过滤脱炭，将药液用0. 22 iim除菌微孔滤膜精滤，测定pH值、含量、半加塞，然后将药品放入冻干箱预冻，温度为-40°C，时间为2小时，药品冻结后，开动真空机抽真空至IOPa许，关闭冷冻机，给药品升温使冻结品温度保持在-40°C -10°C ;时间为25h，将药品逐渐升温至25°C，保温真空干燥3h。得到冻干制剂。实施例3盐酸纳洛酮0. 4g,甘露醇70g，将盐酸纳洛酮和甘露醇混合，加入注射用水搅拌至 全部溶解，用盐酸、氢氧化钠调pH为3,加入注射用水至至1000ml,加入总量0. 05%的针用活性炭，搅拌15分钟，过滤脱炭，将药液用0. 22 y m除菌微孔滤膜精滤，测定pH值、含量、半加塞，然后将药品放入冻干箱预冻，温度为_40°C，时间为2小时，药品冻结后，开动真空机抽真空至IOPa许，关闭冷冻机，给药品升温使冻结品温度保持在_40°C -10°C ;时间为25h，将药品逐渐升温至25°C，保温真空干燥3h。得到冻干制剂。实施例4其它过程同实施例I。冻结期过程为将药液从室温先冷却至共融点为_5°C左右，停止降温过程，使药液内温度自动平衡，消除其内的温度梯度；然后将药液放入已降温至_40°C的冻干箱中，冷冻2小时。升华期适当地掺入气体，使真空值在10 20Pa内波动，可缩短升华期时间2h。实施例5其它过程同实施例2。冻结期过程为将药液从室温先冷却至共融点为_5°C左右，停止降温过程，使药液内温度自动平衡，消除其内的温度梯度；然后将药液放入已降温至-40°C的冻干箱中，冷冻2小时。升华期适当地掺入气体，使真空值在10 20Pa内波动，可缩短升华期时间3h。实验例I本实验例为盐酸纳洛酮与甘露醇用量的筛选试验其它操作同实验例权利要求
1.一种稳定的盐酸纳洛酮冻干制剂，其特征在于，包括盐酸纳洛酮和甘露醇，二者的重量比例为I 30 200。
2.根据权利要求I所述的冻干制剂，其特征在于，所述冻干制剂的规格为0.4mg。
3.根据权利要求I所述的冻干制剂，其特征在于，所述冻干制剂的规格为2mg。
4.一种权利要求I所述冻干制剂的制备方法，其特征在于，包括盐酸纳洛酮和甘露醇混合，加入注射用水搅拌至全部溶解，调pH为3 4，加入总量0. 05%的针用活性炭，搅拌15分钟，过滤脱炭，将药液用0. 22 iim除菌微孔滤膜精滤，测定pH值、含量、半加塞，然后低温冷冻干燥，得到冻干制剂。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的调pH所用物质为盐酸、氢氧化钠。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的低温冷冻干燥过程为 (1)冻结期 将药品放入冻干箱预冻，温度为_40°C，时间为2小时； (2)升华期 药品冻结后，开动真空机抽真空至IOPa许，关闭冷冻机，给药品升温使冻结品温度保持在_40°C -10°C ;时间为25h ； (3)干燥期 将药品逐渐升温至25°C，保温真空干燥3h。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的冻结期过程为将药液从室温先冷却至共融点为-5°C左右，停止降温过程，使药液内温度自动平衡，消除其内的温度梯度；然后将药液放入已降温至_40°C的冻干箱中，冷冻2小时。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的升华期适当地掺入气体，使真空值在10 20Pa内波动，可缩短升华期时间2 3h。
全文摘要
一种稳定的盐酸纳洛酮冻干制剂，包括盐酸纳洛酮和甘露醇，二者的重量比例为1∶30～200。该冻干制剂，配方简单、副作用少，而且采取了先进的冷冻干燥工艺，制得的产品外观饱满，复溶性好，品质优良。
文档编号A61K31/485GK102727449SQ201110087470
公开日2012年10月17日 申请日期2011年4月8日 优先权日2011年4月8日
发明者刘萍, 梅勇, 王国华 申请人:重庆药友制药有限责任公司