专利名称：一种优化的成人一线艾滋病抗病毒治疗方案的制作方法
技术领域：
本发明属于医药领域，更具体地涉及一种优化的成人一线艾滋病抗病毒治疗方案和应用。
背景技术：
随着90年代后期开始强效抗逆转录病毒治疗(Highly Active AntiretroviralTherapy,简称为HAART)的使用，能够有效控制病毒复制、减少艾滋病的传播，重建患者的免疫功能，显著降低艾滋病的发病率和死亡率[1]。然而，由于HAART无法彻底清除HIV病毒，因此注定了患者必须接受终生的治疗。随着HAART使用时间的延长，出现的问题越来越多长期的HAART治疗导致药物不良反应和并发症发生，包括脂肪营养不良和代谢异常等[2_4]，严重影响了患者机体功能、生 活质量和服药依从性，最终导致治疗失败等。在我国，上述因HAART长期治疗出现的诸多问题同样出现在患者的治疗中。目前国内可供选择的药物非常有限，且以国产仿制药为主[5]，这些药物在HAART的组合长期使用后是否有效、是否更易导致药物不良反应的发生目前还不清楚。而艾滋病抗病毒治疗的时机、药物不良反应/并发症发生机制等影响持续性治疗效果方面的研究在国内非常薄弱甚至是空白，和国外存在显著差距。这给我国抗病毒治疗的长期可持续性提出了严峻挑战。2010年世界卫生组织对HIV感染者一线抗病毒治疗指南中[6]，推荐齐多夫定(AZT)或替诺福韦(TDF)作为首选的核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)。司他夫定(Stavudine)由于其长期的毒副作用如脂肪分布异常、外周神经病、乳酸酸中毒而不被推荐。然而，在我国，由于司他夫定价格便宜、短期可耐受性的优点，因此司他夫定仍广泛应用。齐多夫定的毒副作用常见于治疗最初三个月内发生的骨髓抑制[5’7];替诺福韦由于其价格昂贵而被推荐用于二线治疗。艾滋病临床治疗的持续性疗效主要表现为在相当长的一段时间内患者的机会性感染得到控制、临床症状得到改善、患者生活质量得到提高；血浆病毒载量得到有效抑制且能一直维持在极低水平；免疫功能获得重建；无其它并发症或不良反应等。然而，目前尚缺乏副作用较低的、令人满意的一线艾滋病抗病毒治疗药物和方案。因此，本领域迫切需要开发新的有效且副作用低的治疗艾滋病的药物和方案。
发明内容
本发明的目的就是提供一种新的有效且副作用低的治疗艾滋病的药物和方案。在本发明的第一方面，提供了一种治疗艾滋病的药盒，它包括第一容器以及位于所述容器内的司他夫定；第二容器以及位于该容器内的齐多夫定；和说明书，所述说明书中记载了一种治疗方案，该治疗方案包括(a)第一阶段先采用含司他夫定(D4T)方案治疗一段时间；和(b)第二阶段再将司他夫定换用齐多夫定(AZT)进行治疗。在另一优选例中，所述的第一阶段的时间为3-12个月，较佳地为4-10个月，更佳地为5-8个月。在另一优选例中，所述的说明书还记载了该药盒用于成人一线艾滋病抗病毒治疗。在另一优选例中，所述的药盒还含有选自下组的其他抗HIV药物3TC、NVP、EFV或
其组合。
在另一优选例中，所述的含司他夫定(D4T)方案为D4T+3TC+NVP治疗方案。在本发明的第二方面，提供了一种一线艾滋病抗病毒治疗方法，包括步骤给需要治疗的对象施用司他夫定和齐多夫定，并且还施用包括(a)第一阶段先采用含司他夫定(D4T)方案治疗一段时间；和(b)第二阶段再换用含齐多夫定(AZT)方案进行治疗。在另一优选例中，在第二阶段中，将司他夫定更换为齐多夫定。在另一优选例中，所述的第一阶段的时间为3-12个月，较佳地为4-10个月，更佳地为5-8个月。在另一优选例中，所述的对象包括人，尤其是成年人。在另一优选例中，在第一阶段和第二阶段还包括施用其他HIV药物。在另一优选例中，所述的其他抗HIV药物包括3TC、NVP、EFV或其组合。在本发明的第三方面，提供了一种降低齐多夫定的骨髓抑制副作用的方法，包括步骤给需要的对象先用司他夫定(D4T)治疗一段时间，然后再给予齐多夫定(AZT)。在另一优选例中，所述的给予司他夫定的时间为3-12个月，较佳地为4-10个月，更佳地为5-8个月。在本发明的第四方面，提供了一种司他夫定的用途，它被用于制备降低齐多夫定的副作用的药物。在另一优选例中，所述的副作用包括骨髓抑制。应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在
此不再一一累述。
图I显示了本发明一个实例中的流程图。图2显示了本发明一个实例中抗病毒治疗中病毒抑制率的变化。其中，A组为d4T组，B组为AZT组，C组为更换为AZT组。图3显示了三种抗病毒治疗的⑶4+T细胞计数的变化。其中，A组为d4T组，B组为AZT组，C组为更换为AZT组。
具体实施例方式本发明人经过广泛而深入的研究，筛选和比较了不同的治疗方案。首次意外地发现，对于一线艾滋病抗病毒治疗，可以先采用司他夫定(D4T)治疗一段时间，然后再换用齐多夫定(AZT)治疗，这样不仅价廉、而且效果好，同时副作用进一步降低。在此基础上完成了本发明。具体地，在本发明中的一个实例中，本发明人对517例CD4+T细胞< 350/mm3的HIV感染者进行前瞻性、多中心、随机对照临床试验。患者以2 I随机接受司他夫定(D4T) +拉米夫定(3TC)+奈韦拉平(NVP)或齐多夫定(AZT)+3TC+NVP。24周时，D4T组再次以I : I随机为D4T方案或AZT方案。结果表明，先用D4T治疗再更换AZT治疗，不仅可获得良好的治疗效果，而且可降低AZT的毒副作用，是一种等效和相对安全的一线治疗方案。司他夫定(D4T)如本文所用，术语“司他夫定(Stavudine) ”指2’，3’ - 二脱氢_3’ -脱氧胸腺嘧啶核苷。其他名称包括Zerit ;D4T等。应理解，在本发明中，该术语还包括司他夫定的药学上 可接受的盐。司他夫定为核苷类药物，是RNA导向的DNA聚合酶抑制剂。通过抑制病毒的复制，减慢HIV发展的作用。司他夫定通过细胞激酶磷酸化成司他夫定三磷酸酯而发挥抗病毒活性，抑制HIV逆转录酶和病毒DNA的合成。齐多夫定如本文所用，术语“齐多夫定”指3’ -叠氮基-3’ -脱氧胸苷，是一种抗病毒药物，属核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)。其他名称包括叠氮胸苷(AZT)。应理解，在本发明中该术语还包括司他夫定的药学上可接受的盐。齐多夫定为天然胸腺嘧啶核苷的合成类似物，其3’ -羟基(-0H)被叠氮基(-N3)取代。在细胞内，齐多夫定在酶的作用下转化为其活性代谢物齐多夫定5’ -三磷酸酯(AZTTP)。AZTTP以假底物形式竞争HIV反转录酶，并掺入到正在合成的单链DNA中，抑制DNA链的延长，阻碍病毒的复制和繁殖。其他药物在本发明的先用司他夫定再用齐多夫定的治疗方案中，还可与其他治疗艾滋病的药物联用。代表性的药物包括(但并不限于)3TC、NVP、依非韦仑(EFV)等。如本文所用，术语“ 3TC”指拉米夫定。如本文所用，术语“NVP”指奈韦拉平。治疗方案在本发明中，优选的一线艾滋病抗病毒治疗方案包括(a)第一阶段先采用司他夫定(D4T)治疗一段时间(如3_12个月)；和(b)第二阶段再换用齐多夫定(AZT)进行治疗。其中，第一阶段的时间长短没有特别限制，通常为3-12个月，较佳地为4-10个月，更佳地为5-8个月，更佳地为5-7个月。在本发明中，第二阶段的时间长短没有特别限制，只要治疗对象能够耐受AZT的治疗且没有明显副作用或治疗失败，通常为3月-10年或更长，较佳地为6个月-5年。在本发明的一个优选例中，在第一阶段用D4T治疗6月后，在第二阶段将D4T更换为AZT。与现有的仅用D4T方案或仅用AZT方案两种方案相比，本发明的优选的治疗方案的疗效相似或更佳。此外，更为重要的是，新治疗方案最大程度避免了 AZT的骨髓抑制以及D4T可能的长期脂肪营养不良等毒副作用，可显著提高患者依从性和耐受性，减少耐药发生，达到性价比最好的效果。药盒本发明还提供了一种治疗艾滋病的药盒，它包括第一容器以及位于所述容器内的司他夫定；第二容器以及位于该容器内的齐多夫定；和说明书，所述说明书中记载了本发明上述的一线艾滋病抗病毒治疗方案。应理解，在本发明中“容器”可包括盛装药物的容器(如瓶)以及其他各种包装(如封装胶囊的包装)。
当本发明的药盒被用于治疗艾滋病时，可按照本发明优选的治疗方案进行使用。其中，在第一阶段和第二阶段，司他夫定或齐多夫定的给药方式和剂量可由医务人员根据治疗对象的年龄、体重、性别、病情等因素进行确定。本发明的主要优点包括(a)提供了一种有效的、副作用低的一线艾滋病患者抗病毒治疗方案。(b)该治疗方案适合用于资源有限地区。(C)该治疗方案等效价廉。下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。实施例I在本实施例中，比较了先用司他夫定再用齐多夫定的治疗方案与其他治疗方案在治疗效果、副作用等方面的区别。I、方法将10个研究中心所筛选的517例未经治疗的成年HIV/AIDS患者，第一次随机分为两组，分别给予方案A D4T+3TC+NVP或B :AZT+3TC+NVP。两组均于治疗后的0. 5、1、2、3个月及此后的每3个月进行一次随访。当完成6个月治疗时，对A组进行第二次随机，分为继续长期治疗组A组和治疗方案转换组C，将D4T更换为AZT继续治疗，其后每0. 5、I、2、3月及此后每3个月随访一次。长期治疗组A和B以及转换方案组C组随访I年。通过多学科协作有针对性的对每个患者的CD4+T细胞计数、病毒载量、脂肪代谢分析、体脂、耐药、以及肝脏毒性、过敏性皮疹、骨髓抑制等开展详细地研究，收集数据。整个实验的流程图如图I所示。2、结果2. I病毒学反应结果如图2所示。48周时，D4T组、AZT组、D4T更换为AZT组病毒抑制率(< 40拷贝/ml)分别为76.7%、71.4%、77. 1%。第二次随机后三组之间的病毒抑制率无差异。2. 2免疫学反应结果如图3所示。48周时，D4T组、AZT组、D4T更换为AZT组⑶4+T细胞中位数分别是308，275和294/mm3。二次随机后，三组之间的⑶4+T细胞计数和增加的⑶4+T细胞计数无统计学差异。
2. 3退出方案的原因24周前AZT组因药物相关不良反应退出的患者显著高于D4T组(分别为16. 1%、30.6%,P = 0.001)。二次随机后，因药物相关不良反应退出的患者D4T组、AZT组、D4T更换为AZT组之间无差异(分别为5. 5%、0. 9%、4. 6%，P = 0. 144)。AZT组因骨髓抑制而退出方案的发生率显著高于D4T更换为AZT组(分别为14. 7% (25/170) ,3.0% (4/131)，P=0. 001)。表I退出方案的原因
权利要求
1.一种治疗艾滋病的药盒，其特征在于，它包括 第一容器以及位于所述容器内的司他夫定； 第二容器以及位于该容器内的齐多夫定；和 说明书，所述说明书中记载了一种治疗方案，该治疗方案包括(a)第一阶段先采用含司他夫定(D4T)方案治疗一段时间；和(b)第二阶段再将司他夫定换用齐多夫定(AZT)进行治疗。
2.如权利要求I所述的药盒，其特征在于，所述的第一阶段的时间为3-12个月，较佳地为4-10个月，更佳地为5-8个月。
3.如权利要求I所述的药盒，其特征在于，所述的说明书还记载了该药盒用于成人一线艾滋病抗病毒治疗。
4.如权利要求I所述的药盒，其特征在于，所述的药盒还含有选自下组的其他抗HIV药物3TC、NVP, EFV或其组合。
5.一种一线艾滋病抗病毒治疗方法，其特征在于，包括步骤给需要治疗的对象施用司他夫定和齐多夫定，并且还施用包括 (a)第一阶段先采用含司他夫定(D4T)方案治疗一段时间；和 (b)第二阶段再换用含齐多夫定(AZT)方案进行治疗。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的第一阶段的时间为3-12个月，较佳地为4-10个月，更佳地为5-8个月。
7.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的对象包括人。
8.如权利要求5所述的方法，其特征在于，在第一阶段和第二阶段还包括施用其他HIV药物。
9.一种降低齐多夫定的骨髓抑制副作用的方法，其特征在于，包括步骤给需要的对象先用司他夫定(D4T)治疗一段时间，然后再给予齐多夫定(AZT)。
10.一种司他夫定的用途，其特征在于，用于制备降低齐多夫定的骨髓抑制副作用的药物。
全文摘要
本发明提供了一种优化的成人一线艾滋病抗病毒治疗方案。具体地，本发明的治疗方案包括(a)第一阶段先采用含司他夫定(D4T)方案治疗一段时间(如4-12个月)；和(b)第二阶段将司他夫定更换为齐多夫定(AZT)进行治疗。本发明的治疗方案不仅可获得良好的治疗效果，而且可降低D4T和AZT的毒副作用，是等效和相对安全的一线治疗方案。
文档编号A61K31/706GK102727512SQ201110088618
公开日2012年10月17日 申请日期2011年4月8日 优先权日2011年4月8日
发明者李太生 申请人:中国医学科学院北京协和医院, 李太生