专利名称：一种萘苯醚类苯磺酰胺衍生物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属医药技术领域，具体涉及一种萘苯醚类苯磺酰胺衍生物及其制备方法和用途。
背景技术：
艾滋病(AIDS)即获得性免疫缺陷综合症(Acquired immune deficiency syndrome)(Human immunodeficiency virus, HIV) IjfIfcW^T 性传染病。自1981年美国疾病控制中心确认了首例艾滋病病例以来，全世界艾滋病患者人数呈爆发性增长趋势，被称为“世纪瘟疫”。逆转录酶(RT)在HIV-I病毒复制周期中起着不可替代的作用，成为抗艾滋病药物设计的重要靶点之一。在现有抗HIV药物研究镇南关，非核苷类逆转录酶抑制剂 (NNRTIs)因其高效低毒等优点称为各国药物化学家关注的热点之一。目前经过美国FDA 批准上市的抗NNRTIs有四种，奈韦拉平(Nevirapine)、地拉韦定(Delavirdine)、依非韦伦 (Efavirenz)和依曲韦林(Etravirine，TMC-125)，还有多种候选药物进入临床试验。至目前为止，一共有50多类结构骨架不同的NNRTIs被相继报道，其中Glaxo flfellcome公司开发的新一代二苯甲酮类化合物GW678248抗HIV-I活性极佳，对野生型和一系列突变性HIV-I RT的抑制作用均强于依非韦伦，，更为突出的是其对V106I/ E138K /P236L三重突变RT 的抑制活性也很高。
发明内容
本发明的目的在于提出一种逆转录酶抑制剂萘苯醚类苯磺酰胺衍生物。本发明的另一目的在于提出上述化合物的制备方法。本发明的再一目的是提出上述化合物的应用。二苯甲酮类衍生物是近年来发现的一类具有较高抗HIV-I活性的NNRTIs，经过一系列的结构改造，已经发展了一系列具有较好前景的化合物。我们依据小分子抑制剂和RT 之间的相互作用机理，结合计算机辅助药物设计理论，将GW678248中的A环骨架(苯环)用萘环代替以增强化合物与RT中氨基酸残基之间的π-π堆积作用，A环和B环之间的羰基用醚键代替以改变化合物构型和氢键作用，设计并合成得到一类新的NNRTIs。生物活性测试表明，所有化合物均具有抗HIV-I活性，部分化合物HIV-I活性良好，且具有较高的选择性指数。本发明提供的上述化合物具有如下的结构通式(I )
权利要求
1. 一种萘苯醚类苯磺酰胺类衍生物，其特征在于具有如下结构式(I )其中R1, &分别选自氢，Cni烷基，c3~7环烷基，被一个或多个卤原子或氰基取代的c2~6 烯基，被一个或多个氯原子或氰基取代的c2~6炔基，被一个或多个卤原子或氰基取代的苯基，被一个或多个卤原子或氰基取代的α-萘基或β-萘基，被一个或多个卤原子或氰基取代的杂芳基，以及使-NRJ2构成3飞元含氮杂环的桥接取代基；R3选择氢，卤原子，氰基，硝基，氨基，羟基，被一个或多个卤原子取代的Cni烷基，被一个或多个卤原子取代的C2~6烯基，被一个或多个卤原子取代的C3~6炔基，被一个或多个卤原子取代的Cni烷氧基，被一个或多个卤原子取代的C2~6烯氧基或被一个或多个卤原子取代的C3~6炔氧基；R4选择氢，卤原子，氰基，硝基，氨基，羟基，被一个或多个卤原子取代的Cni烷基，被一个或多个卤原子取代的C2~6烯基，被一个或多个卤原子取代的C3~6炔基，被一个或多个卤原子取代的Cni烷氧基，被一个或多个卤原子取代的C2~6烯氧基或被一个或多个卤原子取代的C3~6炔氧基；萘环与苯环之间的氧原子连接在萘环的1-位或2-位；R5和&分别独立的选自氢，卤原子，氰基，羟基，甲酰基，乙酰基，甲酰胺基，乙酰氨基， 硝基，氨基，Cni烷基取代的氨基，被一个或多个卤原子取代的Cni烷基，被一个或多个卤原子取代的C2~6烯基，被一个或多个卤原子取代的C3~6炔基，被一个或多个卤原子取代的Cni 烷氧基，被一个或多个卤原子取代的C2~6烯氧基或被一个或多个卤原子取代的C3~6炔氧基； m为(Γ3的整数，η为(Γ4的整数。
2. 一种如权利要求1所述的萘苯醚类苯磺酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，以 1-萘酚或2-萘酚为原料，依次经过如下反应步骤步骤(a)取代的1-萘酚或2-萘酚与2-碘代-4-取代苯甲醚发生Ullmarm反应生成中间体A;步骤(b)中间体A在三溴化硼作用下发生去甲基化反应得到中间体B ； 步骤(c)中间体B与4-(溴乙酰氨基)苯磺酰胺衍生物在碱作用下生成目标化合物 (I);其反应通式如下
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(a)的条件是使用卤化亚铜为催化剂，况双取代氨基酸或其盐酸盐和硫酸盐为催化剂配体，无机盐作碱，反应溶剂为极性非质子溶剂，反应温度在6(T15(TC。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述的卤化亚铜为氯化亚铜，溴化亚铜或碘化亚铜中的一种或几种.,N，N-双取代氨基酸为况二甲基甘氨酸，N，N- 二乙基甘氨酸，二甲基丙氨酸，或况二乙基丙氨酸；碱为碳酸钾，碳酸钠，磷酸钾，或磷酸钠；反应溶剂为极性非质子溶剂化二甲基甲酰胺，二氧六环，乙腈和丙酮中的一种或几种。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(b)使用三溴化硼作为去甲基化试剂，反应溶剂为二氯甲烷，乙醚，氯仿，四氯化碳，1，2- 二氯乙烷中的一种或几种。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(c)的反应条件是使用碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，磷酸钾，磷酸钠，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂中的一种或几种作为碱，使用丙酮或化二甲基甲酰胺作为溶剂。
7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(c)不使用催化剂，或者使用碘化钾或相转移催化剂四丁基溴化铵或四丁基碘化铵作为催化剂。
8.—种药物组合物，其特征在于含有有效剂量如权利要求1所述的任一化合物及药用载体。
9.一种如权利要求1和8所述化合物或组合物在制备预防和治疗艾滋病药物中的应
全文摘要
本发明属于医药技术领域,具体为一种萘苯醚类苯磺酰胺类衍生物及其制备方法和用途。所述萘苯醚类苯磺酰胺类衍生物的制备方法包括，以1-萘酚或2-萘酚为原料,与2-碘代-4-取代苯甲醚发生Ullmann反应生成中间体A；中间体A在三溴化硼作用下发生去甲基化反应得到中间体B；中间体B与4-(溴乙酰氨基)苯磺酰胺衍生物在碱作用下生成目标化合物。药理实验结果表明，该类化合物具有显著的抗HIV-1病毒活性，可以有效的抑制HIV-1病毒感染的MT-4细胞的复制，而且较低细胞毒性较低。因此含有该类化合物的组合物可用作治疗艾滋病等相关药物。
文档编号A61K31/63GK102229547SQ20111009955
公开日2011年11月2日 申请日期2011年4月20日 优先权日2011年4月20日
发明者何秋琴, 古双喜, 张旋, 杨柳萌, 郑永唐, 陈芬儿, 马晓东 申请人:中国科学院昆明动物研究所, 复旦大学