专利名称：对氨基苯甲酸衍生物及其应用的制作方法
技术领域：
本发明属于化学领域，涉及对氨基苯甲酸衍生物，及其在制药方面的应用。
背景技术：
糖尿病是一种由遗传基因决定的全身慢性代谢性疾病，由于体内胰岛素的相对或绝对不足而引起糖、脂肪和蛋白质代谢的紊乱。糖尿病可分为胰岛素依赖型(I型)和非胰岛素依赖型(2型)，其中2型患者占糖尿病病例的90%以上。目前，I型糖尿病治疗药主要是胰岛素及其类似物；2型糖尿病治疗药主要有5类磺酰脲类、D-苯丙氨酸类促胰岛素分泌剂、双胍类、a-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂。
过氧化物酶体增殖物激活受体(Peroxisome Proliferator-ActivatedReceptor, PPAR)是一种由配体激活的与多种基因调节有关的核受体和转录因子。其配体包括内源性脂肪酸及其代谢产物、工业化学制剂及人工合成药物等多种化合物。被配体激活后，PPAR可与靶基因上游的PPAR反应元件(PPRE)结合从而调节靶基因的转录表达，广泛参与脂肪生成、脂肪代谢、胰岛素敏感性、葡萄糖代谢、炎症反应、血压调节、细胞生长和分化等多种生物学过程。既往研究表明，PPAR激动剂可通过多种途径的胰岛素增敏机理达到降低血糖的目的，无论是在动物实验还是在临床试验中，PPAR激动剂类抗糖尿病药物的疗效都已得到很好的证实。因此，开发以PPAR为靶点的胰岛素增敏剂成为当前抗糖尿病药物研究的热点领域。氨基酸是一类重要的信号分子，在影响胰岛细胞增殖和胰岛素分泌方面有着不可忽视的作用。Yoshiko等于1982年就首次指出某些氨基酸衍生物可能成为一类新型、低毒的抗糖尿病药物。1990s出现的新型非磺酰脲类促胰岛素分泌剂那格列奈(Nateglinide)即属于苯丙氨酸衍生物，瑞格列奈(Repaglinide)属于苯甲酸类氨基酸衍生物。此外,研究发现，某些L-酪氨酸衍生物具有很强的PPAR Y结合活性，L-酪氨酸类激动剂已被认为是目前与PPARy结合最好的一类化合物。国际专利申请W00121602也报道了一类作为PPARa/Y双效激动剂的氨基酸衍生物，该类衍生物可能成为潜在的抗糖尿病药物。因此，氨基酸衍生物的合成及其抗糖尿病活性研究成为研究者关注的焦点。对氨基苯甲酸(PABA)是重要的化工产品和医药中间体(合成麻醉剂、叶酸等)，也可用作聚氨酯胶粘剂和饲料添加剂等。Shaman Pharm公司发现,含有PABA结构的化合物SP-I(结构式如下)具有较好的抗糖尿病活性，目前已进入临床研究。中国专利申请200710157940. I报道，含有PABA结构的2H-1-苯并吡喃_2_酮类化合物具有很好的α -葡萄糖苷酶抑制活性。发明人在前期研究中也发现，单独对PABA中的氨基进行结构修饰以及同时对PABA中的氨基和羧基进行结构修饰所得的β_氨基酮类化合物都具有较好的α -葡萄糖苷酶抑制活性和PPAR激动活性(中国专利申请200810237001. 2)，但采用手性氨基酸单独对PABA中的羧基进行结构修饰所得的化合物A (结构式如下，即对氨基苯甲酸手性氨基酸酯衍生物)却显示出较弱的PPAR激动活性(中国专利申请200810237245. O)，说明要想提高化合物A的PPAR激动活性，必须对化合物A进行进一步的结构修饰或改造。
权利要求
1.对氨基苯甲酸衍生物，其特征在于具有以下结构通式 式中，R1 SC1-C8烷基或芳基； η为O或I ; R2a与R2b任选其一 R2a为氢、C1-C5烷基或芳基，其中C1-C5烷基可以被羟基、未取代或芳基或杂环基取代的C1-C5烷氧基、未取代或芳基或杂环基取代的C1-C5烷硫基所取代；R2b与其所连接的相邻氮原子和碳原子一起构成含氮杂环基； R3a与R3b任选其一 R3a为氢、C1-C5烷基或芳基，其中C1-C5烷基可以被羟基、未取代或芳基或杂环基取代的C1-C5烷氧基、未取代或芳基或杂环基取代的C1-C5烷硫基所取代； R3b与其所连接的相邻氮原子和碳原子一起构成含氮杂环基； R4为-OR5、-NR6R7或； R5为氢、C1-C5烷基或C1-C5卤代烷基；R6和R7各自独立H地为氢、羟基X1-C5烷基、C1-C5卤代烷基或C1-C5羟烷基；X为0、S、NH或CH2, P为O、I或2，q为1、2或3, P和q之和为2或3。
2.根据权利要求I所述的对氨基苯甲酸衍生物，其特征在于=R1为C1-C8烷基或苯基，其中苯基可以被I至3个任意选自以下的取代基所取代卤素原子、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、酯基、酰胺基、胺甲酰基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基和C1-C5烷硫基。
3.根据权利要求I所述的对氨基苯甲酸衍生物，其特征在于R2a为氢、C1-C5烷基或苯基，其中C1-C5烷基可以被羟基、未取代或5-尿嘧啶基取代的甲硫基、苯基或2-吲哚基所取代，苯基可以被I至3个任意选自以下的取代基所取代卤素原子、羟基、硝基、氰基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基和C1-C5烷硫基。
4.根据权利要求I所述的对氨基苯甲酸衍生物，其特征在于R2b与其所连接的相邻氮原子和碳原子一起构成的含氮杂环基为。
5.根据权利要求I所述的对氨基苯甲酸衍生物，其特征在于R3a为氢、C1-C5烷基或苯基，其中C1-C5烷基可以被羟基、未取代或5-尿嘧啶基取代的甲硫基、苯基或2-吲哚基所取代，苯基可以被I至3个任意选自以下的取代基所取代卤素原子、羟基、硝基、氰基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基和C1-C5烷硫基。
6.根据权利要求I所述的对氨基苯甲酸衍生物，其特征在于R3b与其所连接的相邻氮原子和碳原子一起构成的含氮杂环基为、&或IQQ。
7.根据权利要求I所述的对氨基苯甲酸衍生物，其特征在于R4为-OR5或-NR6R7;R5为氢、C1-C5烷基或C1-C5卤代烷基；R6和R7各自独立地为氢、羟基、C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基或C1-C5-烷基。
8.根据权利要求I至7任一权利要求所述的对氨基苯甲酸衍生物，其特征在于=R1为甲基或苯基，其中苯基可以被I至3个任意选自以下的取代基所取代氟原子、氯原子、溴原子、硝基、甲基和甲氧基；R2a为氢、未取代或苯基取代的C1-C4烷基；R2b与其所连接的相邻氮原子和碳原子一起构成的含氮杂环基为 ； R3a为氢、C1-C4烷基或苯基，其中C1-C4烷基可以被羟基、未取代或5-尿嘧啶基取代的甲硫基、苯基或2-吲哚基所取代，苯基可以被I个羟基或硝基所取代；R3b与其所连接的相邻氮原子和碳原子一起构成的含氮杂环基为 或)00 ； R4为-OR5或-NR6R7 ；R5为氢、C1-C5烷基或C1-C5氟代烷基；R6和R7各自独立地为氢、羟基、C1-C2烷基或C1-C2羟烷基。
9.根据权利要求8所述的对氨基苯甲酸衍生物，其特征在于为下述化合物中的任一 种
10.权利要求I所述的对氨基苯甲酸衍生物在制备PPAR激动剂中的应用。
全文摘要
本发明公开了以下结构通式的对氨基苯甲酸衍生物，R1为C1-C8烷基或芳基；n为0或1；R2a与R2b任选其一，R3a与R3b任选其一R2a和R3a各自独立地为氢、未取代或取代C1-C5烷基或芳基，R2b或R3b与其所连接的相邻氮原子和碳原子一起构成含氮杂环基；R4为-OR5、-NR6R7或R5为氢、C1-C5烷基或C1-C5卤代烷基；R6和R7各自独立地为氢、羟基、C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基或C1-C5羟烷基；X为O、S、NH或CH2，p为0、1或2，q为1、2或3，p和q之和为2或3；上述对氨基苯甲酸衍生物具有PPAR激动活性，具有开发成为PPAR激动剂的潜在应用前景。
文档编号A61K31/513GK102757370SQ201110104050
公开日2012年10月31日 申请日期2011年4月25日 优先权日2011年4月25日
发明者唐光霞, 唐敏辉, 唐雪梅, 张燕, 晏菊芳, 杨大成, 汪航, 范莉, 陈欣 申请人:西南大学