专利名称：一种前列地尔冻干微乳及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种前列地尔冻干微乳及其制备方法和应用。
背景技术：
前列地尔，又称前列腺素El (PGE1)，具有高效广泛的生理活性，本品不仅有明显扩张血管作用，还有抑制血小板聚集，降低血液粘度和红细胞聚集性，改善微循环，保护血管
内皮，防止动脉粥样硬化板块形成和改善神经损害等作用。静注后，与血浆蛋白微弱的结合，半衰期为5-10min，在体内完全代谢，剂量的68%经肝脏首过效应代谢，以代谢产物形式经肾排泄。该药物为白色针状结晶，在乙醇中易溶，溶于丙酮，在水中微溶，在PH 7. 4-8.0的磷酸盐缓冲液中溶解，也可溶于碳酸钠溶液。极微溶于氯仿和乙醚，在水溶液中不稳定，
2-8°C下储藏与密闭容器中。目前市场上的前列地尔主要品种为前列地尔粉针(环糊精包合物，第一代前列地尔制剂，保达新O和前列地尔注射液(脂质乳剂，第二代前列地尔，凯时O，粉针临床使用中，不良反应发生率高，患者顺应性差，给药时游离药物在体内引起较大的刺激性，如引起局部疼痛、肿胀感、严重的出现发红和沿静脉走向出现红线。前列地尔注射液采用脂微球载药技术，将药物主要包封于油相中，大大减小了刺激性的发生，但如果生产过程中控制不当，或者运输贮藏中乳滴破裂都会造成包封率下降，使水相中游离的前列地尔量增加，故而仍可能引起不良反应的发生；其次前列地尔化学稳定性差，在水溶液中容易降解成PGA1,国家食品药品监督管理局(SFDA)规定前列地尔注射液(凯时*)中降解产物PGA1的含量限度为3iig/ml，占主要含量的60%。另外，由于稳定性差，凯时要求在0-5°C保存。2010年4月，由重庆药友新上市的第三代前列地尔制剂(注射用前列地尔干乳剂，优帝尔O运用了脂微球载体技术、脂微球保护技术、纳米复乳技术，使产品具有靶向性、持续性、高效性且副作用低，最重要的是，解决了稳定性差、储存条件苛刻的问题，最终产品只需在阴凉处(小于20°C )保存即可，但其工艺复杂，制剂质量受生产过程各因素影响比较复杂，最终临床安全性和稳定性还有待进一步考察研究。
发明内容
本发明要解决的技术问题就是针对现有的前列地尔干乳剂工艺复杂，制剂的临床安全性和稳定性不足的缺陷，提供一种新的前列地尔制剂及其制备方法。该前列地尔制剂制备工艺简单，杂质含量低，副作用小，物理稳定性、安全性好，无溶血、刺激、过敏等毒性刺激性反应。本发明的第一方面提供一种前列地尔冻干微乳，按重量百分比计算，包括前列地尔 0. 001% -0. 1%，油脂 I. 0% -10. 0%，乳化剂 I. 0% -20. 0%，助乳化剂 I. 0% -20. 0%,稳定剂 0. 3% -I. 6%，冻干保护剂 50. 0% -90. 0%，和 pH 调节剂 0. 005%。-5. 0%0。本发明中，更佳的，所述的前列地尔冻干微乳按重量百分比计算包括前列地尔0. 003% -o. 005%，油脂2% -8%，乳化剂3% -13 %，助乳化剂3% _7%，所述稳定剂
0.8% -I. 3%，冻干保护剂 70% -85%，和 pH 调节剂 0. 002% -0. 01%0。本发明中，所述油脂优选注射用油，较佳的选自合成或天然的脂肪酸、脂肪酸甘油三酯(如MCT，中链甘油三酯)、油酸乙酯和维生素E中的一种或多种。所述的乳化剂可以为大豆卵憐脂、蛋黄卵憐脂、Tween 80、Pluronic F68、Cremophor EL、Cremophor RH 40 和Solutol HS 15中的一种或多种。所述助乳化剂选自甘油、PEG400、丙二醇和乙醇中的一种或多种。所述稳定剂为油酸或其盐、胆酸或其盐和脱氧胆酸或其盐中的一种或多种。本发明中所述冻干保护剂选自糖类、多元醇类和氨基酸类中的一种或多种。糖类主要包括乳糖、海藻糖、麦芽糖、蔗糖和葡萄糖中的一种或多种。多元醇类主要包括甘露醇和山梨醇中的一种或两种。氨基酸类主要包括赖氨酸和/或甘氨酸。优选冻干保护剂为葡糖糖、乳糖、海藻糖、甘露醇和甘氨酸中的一种或多种。本发明中所述pH调节剂可以是本领域常规的各种pH调节剂材料，优选氢氧化钠·和/或盐酸。本发明所述的前列地尔冻干微乳，给药系统为冻干粉形式。微乳的平均粒径10nm-50nm。外观很好，为疏松块状物。本发明第二方面提供一种所述前列地尔冻干微乳的制备方法，包括(I)将油脂、前列地尔、乳化剂、助乳化剂、稳定剂混合加热使其全部溶解，作为油相；将冻干保护剂等加入水中，搅拌使其溶解，作为水相；(2)在30_50°C下，边搅拌边将水相缓慢加入油相中，使成微乳，然后再搅拌0. 5h,形成稳定均一的微乳；(3)调节微乳的 pH 至 6. 0-7. O。(4)再将所得微乳通过0. 22 y m的微孔滤膜，过滤灭菌；(5)最后将灭菌后微乳冷冻干燥去除水分，再在氮气保护下，将冻干品包装。步骤(I)至步骤(4)均在氮气保护下操作。本发明第三方面提供一种前列地尔微乳注射液，包括如上所述的前列地尔冻干微乳和注射用水、葡萄糖注射液或生理盐水。由所述的前列地尔冻干微乳用注射用水、葡萄糖注射液或生理盐水复溶稀释而得。所述的前列地尔冻干微乳，复溶速度快，复溶后平均粒径范围为 IOnm-IOOnm,优选 50nm-100nm。本发明也提供所述的前列地尔冻干微乳或前列地尔微乳注射液在制备预防和治疗心肌梗死,血栓性脉管炎或闭塞性动脉硬化的药物中的应用。本发明所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。本发明的前列地尔微乳的优点在于一方面药物包裹在微乳液滴中，可以使药物免受外界因素(水、氧、光)的破坏，大大提高药物在储存过程中的稳定性，同时避免了其在体内过早的失活，延长了药效持续时间，减少了药物对血管的刺激作用，增加了患者顺应性。药物被包裹在油相及表面活性剂界面中，包封率较高。另一方面，微乳冻干，除去水分，也使得药物的降解更少，解决了前列地尔在水溶液中容易降解的问题，稳定性和安全性都大大提高。另外，制得的微乳的平均粒径小于50nm，可顺利的实现过滤灭菌。采用无菌过滤的方法，过滤灭菌，可完全除去制剂中的微生物，与受热灭菌相比，可以降低药物的降解，且操作简便。冻干品外观很好，杂质含量降低，副作用较小，高效、靶向，物理稳定性、安全性好，无溶血、刺激、过敏等毒性刺激性反应。储存条件要求低。与优帝尔*相比，微乳制备工艺更简单。复溶速度快、复溶后粒径在50-100nm之间。该冻干品使用前，根据需要加适量的注射用水、葡萄糖注射液或生理盐水，经水合振荡稀释，复溶成微乳，供静脉注射使用。
具体实施例方式下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。实施例I :处方
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前列地尔(PGE1) 5mgMCT 4gSolutol HS 15 20g油酸 0.4g甘油 24g葡萄糖 80g氢氧化钠约1.2mg_注射用水加至_ IOOOml_工艺过程(I)将MCT、前列地尔、油酸、甘油和Solutol HS 15混合加热使其全部溶解，作为油相，将葡萄糖加入水中，搅拌使其溶解，作为水相；(2)在30_50°C下，边搅拌边将水相缓慢加入油相中，使成微乳，然后再搅拌0. 5h，形成稳定均一的微乳；(3)调节微乳的pH至6. 0-7. 0，再将所得微乳通过0. 22 y m的微孔滤膜，过滤灭菌；(4)最后将灭菌后微乳冷冻干燥去除水分，再在氮气保护下，将冻干品加铝盖出箱；(5)步骤⑴至步骤⑷均在氮气保护下操作。实施例2处方
权利要求
1.一种前列地尔冻干微乳，其特征在于，按重量百分比计算，包括前列地尔0.001% -0. 1%，油脂 I. 0% -10. 0%，乳化剂 I. 0% -20. 0%，助乳化剂 I. 0% -20. 0%，稳定剂 0. 3% -I. 6%，冻干保护剂 50. 0% -90. 0%，和 pH 调节剂 0. 005%。-5. 0%0。
2.如权利要求I所述的前列地尔冻干微乳，其特征在于，所述油脂选自合成或天然的脂肪酸、脂肪酸甘油三酯、油酸乙酯和维生素E中的一种或多种；所述的乳化剂为大豆卵磷月旨、蛋黄卵憐脂、Tween 80、Pluronic F68> Cremophor EL> Cremophor RH 40 和 Solutol HS15中的一种或多种；所述助乳化剂选自甘油、PEG400、丙二醇和乙醇中的一种或多种；所述稳定剂为油酸或其盐、胆酸或其盐和脱氧胆酸或其盐中的一种或多种；所述冻干保护剂选自糖类、多元醇类和氨基酸类中的一种或多种。
3.如权利要求2所述的前列地尔冻干微乳，其特征在于，所述冻干保护剂为葡糖糖、乳糖、海藻糖、甘露醇和甘氨酸中的一种或多种。
4.如权利要求I 3任一项所述的前列地尔冻干微乳，其特征在于，所述pH调节剂选自氢氧化钠或盐酸中的一种或几种。
5.如权利要求I 4任一项所述的前列地尔冻干微乳，其特征在于，所述的前列地尔冻干微乳的平均粒径10nm_50nm。
6.如权利要求I 5任一项所述的前列地尔冻干微乳，其特征在于，所述的前列地尔冻干微乳按重量百分比计算包括前列地尔0. 003% -0. 005%，油脂2% -8%，乳化剂3% -13%，助乳化剂3% -7%，所述稳定剂0. 8% _1.3%，冻干保护剂70% -85%，和pH调节剂 0. 002%-0.01%o
7.—种如权利要求I 6任一项所述的前列地尔冻干微乳的制备方法,其特征在于,包括 (1)将油脂、前列地尔、乳化剂、助乳化剂、稳定剂混合加热使其全部溶解，作为油相；将冻干保护剂等加入水中，搅拌使其溶解，作为水相； (2)在30-50°C下，边搅拌边将水相缓慢加入油相中，使成微乳，然后再搅拌0.5h，形成稳定均一的微乳； (3)调节微乳的pH至6.0-7. O。
(4)再将所得微乳通过0.22 y m的微孔滤膜，过滤灭菌； (5)最后将灭菌后微乳冷冻干燥去除水分，再在氮气保护下，将冻干品包装。
8.—种前列地尔微乳注射液,其特征在于，包括如权利要求I 6任一项所述的前列地尔冻干微乳和注射用水、葡萄糖注射液或生理盐水。
9.如权利要求8所述的前列地尔微乳注射液，其特征在于，其中前列地尔微乳的平均粒径范围为10nm-100nm。
10.如权利要求I 6任一项所述的前列地尔冻干微乳或如权利要求8或9所述的前列地尔微乳注射液在制备预防和治疗心肌梗死，血栓性脉管炎或闭塞性动脉硬化的药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种前列地尔冻干微乳及其制备方法和应用。按重量百分比计算其包括前列地尔0.001％-0.1％，油脂1.0％-10.0％，乳化剂1.0％-20.0％，助乳化剂1.0％-20.0％，稳定剂0.3％-1.6％，冻干保护剂50.0％-90.0％，和pH调节剂0.005‰-5.0‰。将上述成分制备成粒径为10nm-50nm的微乳，然后过滤灭菌，再将其冻干，最终制得一种稳定性高、复溶粒径小(平均粒径50-100nm内)、安全性好的注射用前列地尔冻干品。该冻干微乳的特点是乳滴粒径小，冻干前乳液可顺利实现过滤灭菌，冷冻干燥去除水分后，杂质含量降低，副作用较小，冻干品物理稳定性、安全性好，无溶血、刺激、过敏等毒性刺激性反应，且储存运输方便，使用前，根据需要加适量的注射用水、葡萄糖溶液或生理盐水，经水合振荡稀释，复溶成微乳，供静脉注射使用。
文档编号A61K31/5575GK102764240SQ20111011432
公开日2012年11月7日 申请日期2011年5月3日 优先权日2011年5月3日
发明者何军, 刘洁, 杨亚妮, 陈允发 申请人:上海现代药物制剂工程研究中心有限公司