专利名称：渗透性递送系统和活塞组件的制作方法
技术领域：
本发明主要涉及用于在流体环境中持续递送活性剂的渗透性递送系统。更具体地，本发明涉及用于在渗透性递送系统的储库腔中形成间壁的活塞组件。
背景技术：
在例如美国专利5，728，396和美国专利6，524，305中描述的渗透性递送系统中， 活塞定位在储库的腔中，用以将储库的腔分开为两个室。第一个室包含渗透剂制剂，而第二个室包含活性剂制剂。活塞通过抵靠储库的壁进行接合和密封而使渗透剂制剂与活性剂制剂隔离。跨活塞的压差允许活塞在储库内纵向移动。通常要求活塞在其在储库内移动时保持与储库壁的密封。活塞典型地由硬度比储库更低的材料制成，其会变形以便配合储库的腔，并且是不可渗透的。典型地，活塞由弹性体材料制成，其实例包括但不限于以下聚丙烯；橡胶，例如乙基丙烯二烯橡胶、硅橡胶、丁基橡胶、氯化橡胶、丁苯橡胶、或氯丁橡胶；和热塑性弹性体，例如增塑的聚氯乙烯、聚氨酯、SANTOPRENE (Advanced Elastomer Systems, Akron OH)、或 C- FLEX (Consolidated Polymer Technologies, Inc.，Clearwater FL) 0仍期望改善活塞与渗透性递送系统的部件的相容性和密封。
发明内容
本发明涉及渗透性递送系统，用于在其中使用的活性剂制剂，以及所述渗透性递送系统的制造方法和使用方法。本发明还涉及活塞和活塞组件。在一些实施方案中，所述活塞和活塞组件在接触有机溶剂或包括有机溶剂的溶液例如悬浮液媒介物时实质上是抗浸出的。在一个方面中，本发明涉及用于在流体环境中递送活性剂制剂的渗透性递送系统。所述渗透性递送系统包括储库，所述储库包括包含活性剂制剂、渗透剂制剂的腔和布置在腔中用于使活性剂制剂与渗透剂制剂隔离的活塞组件。所述活塞组件包括构造和配制为用于布置在所述腔中的本体，例如圆柱形的本体。所述本体典型地由在有机溶剂中耐浸出的材料制成，例如聚合物材料。所述本体另外包括用于抵靠储库的壁进行接合和密封的元件。在渗透性递送系统的一个实施方案中，活塞组件的本体实质上是圆柱形的并且在其远端包括用于抵靠储库的壁进行接合和密封的垫环，以及保持在远端用于抵靠所述储库壁偏压所述垫环的弹簧。所述弹簧可被保持在腔中，处于圆柱形本体远端。所述弹簧可以是例如径向弹簧，例如扭曲的螺旋弹簧。典型地，所述弹簧由非反应性金属制成。可以沿着活塞的本体存在有一个或多个垫环和环的这种组合，例如在一个远端、在每个远端、或者在一个或多个远端具有沿着远端之间的活塞本体分布的一个或多个这种组合。
在渗透性递送系统的另一个实施方案中，活塞组件可以包括构造和配制为用于布置在腔中的本体，所述本体由在有机溶剂中耐浸出的材料制成(例如，适合的聚合物材料)。所述活塞组件可以例如另外包括一个或多个同心凹槽，每个形成的凹槽用以保持弹性体的0形环，所述0形环提供了用于抵靠储库的壁进行接合和密封的元件。在另一个方面中，本发明涉及用于布置在用于渗透性递送系统的储库腔中的活塞组件。所述活塞组件包括构造和配制为用于布置在腔中的本体，例如圆柱形本体，所述本体由在有机溶剂中耐浸出的材料制成(例如，适合的聚合物材料)，其中所述本体另外包括用于抵靠储库的壁进行接合和密封的元件。在活塞组件的一个实施方案中，所述本体实质上是圆柱形的并且在活塞组件的远端包括用于抵靠储库的壁进行接合和密封的垫环(或者在另外的实施方案中，在每个远端包括一个垫环)，和保持在远端(或者在两个远端都有)用于抵靠所述储库壁偏压所述垫环的弹簧。另外，可以有一个或多个弹簧被保持在设有用于抵靠储库的壁进行接合和密封的一个或多个垫环的活塞组件的各个远端之间。因此，所述活塞组件可以包括处于沿着活塞组件长度的不同位置的一个或多个用于抵靠储库的壁进行接合和密封的元件，优选地至少一个这种设备邻近与储库的包括有机溶剂的室(例如，包括活性剂制剂的室)接触的活塞远端。用于实践本发明的弹簧包括径向弹簧例如扭曲的螺旋弹簧，例如由与渗透性递送系统的其它部件无反应性的金属制成(特别地，与活性剂制剂和/或渗透剂制剂无反应性)。在活塞组件的另一个实施方案中，所述活塞组件包括构造和配制为用于布置在腔中的本体，其中所述本体由在有机溶剂中耐浸出的材料制成并且包括一个或多个同心凹槽。典型地，每个形成的凹槽用以保持弹性体的0形环，所述0形环提供了用于抵靠储库的壁进行接合和密封的元件。在另一个方面中，本发明涉及加载有活性剂的渗透性递送系统，所述活性剂包括一种或多种肽、多肽、或蛋白质(例如，包括一种或多种肽颗粒、多肽颗粒、或蛋白质颗粒的颗粒悬浮液)。在一个实施方案中，所述肽是干扰素，例如选自以下的干扰素α干扰素、β 干扰素、δ干扰素、Υ干扰素、λ干扰素、ω干扰素、τ干扰素及其混合物。所述活性剂可以是例如包括以下物质的悬浮液制剂(i)肽颗粒(例如，包括干扰素)的颗粒制剂，和 (ii)悬浮在包括溶剂(例如，有机溶剂)和聚合物的媒介物中的悬浮液制剂。在另一个方面中，本发明涉及使用加载有包括干扰素在内的活性剂的本发明的渗透性递送系统治疗干扰素响应性疾病状态。在一个实施方案中，本发明涉及治疗需要这种治疗的受试者的丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，包括对受试者给予加载有悬浮液制剂的本发明的渗透性递送系统，所述悬浮液制剂包括α、β、或ω干扰素(例如，包括所选干扰素的颗粒制剂)。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗需要这种治疗的受试者的多发性硬化的方法，包括对受试者给予加载有悬浮液制剂的本发明的渗透性递送系统，所述悬浮液制剂包括β或ω干扰素(例如，包括所选干扰素的颗粒制剂)。在另一个实施方案中，本发明涉及使用加载有包括促胰岛肽(insulinotropic peptide)的活性剂的本发明的渗透性递送系统治疗糖尿病和/或糖尿病相关疾病。在一个实施方案中，本发明涉及治疗需要这种治疗的受试者的糖尿病的方法，包括对所述受试者给予加载有悬浮液制剂的本发明的渗透性递送系统，所述悬浮液制剂包括高血糖素样蛋白 1 (GLP-I)或 exendin-4 (例如，包括 GLP-I 或 exendin-4 的颗粒制剂)。在考虑到本文的公开之后，本发明的这些和其它实施方案对于本领域技术人员来说容易地想到的。
如下所述的附图举例说明了本发明的典型的实施方案，不应将其看作是限制本发明的范围，因为本发明可允许其它同样有效的实施方案。附图不是一定按比例的，并且附图的某些特征和某些视图可能放大比例表示或以示意图表示，以便清楚和简明。图1描述包括活塞组件的渗透性递送系统的剖视图。图2A是图1的活塞组件的放大图。图2B描述具有双重唇边密封的活塞组件的剖视图。图3描述使用图2A的活塞组件实现的活性剂制剂随时间的累积释放。图4A描述具有两个0形环型密封件的活塞组件的侧视图。图4B表示图4A的活塞组件的示意性侧视图。图4C描述具有三个0形环型密封件的活塞组件的侧视图。优选实施方式1. 0. 0 定义应该理解，本文中所用的术语只是用于描述具体的实施方案，而非限制性的。如在本说明书和随后的权利要求中所使用的，单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数的对象， 除非上下文明显地要求不是这样。因此，例如，描述“聚合物”包括两种或多种这种聚合物的组合，描述“活性剂”包括一种或多种活性剂、活性剂的混合物等。除非另有定义，本文中所用的所有的技术和科学名词具有与本发明所述技术领域的技术人员通常理解的相同含义。尽管与本文中所述那些为类似的或等价的其它方法和材料可以用于实践本发明，但是本文描述了优选的材料和方法。在本发明的说明书和权利要求中，以下术语根据以下给出的定义使用。如本文中使用的，短语“活性剂” 一般地是指药理学有用的化合物，包括但不限于小分子、肽及其组合。术语“肽”、“多肽”和“蛋白质”在本文中可互换使用，典型地是指包括两个或更多氨基酸的链的分子(例如，最典型地为L-氨基酸，但是也包括例如，D-氨基酸、修饰的氨基酸、氨基酸类似物和/或氨基酸模拟物)。肽、多肽和蛋白质还可以包括修饰氨基酸链的另外的基团，例如通过翻译后修饰加入的官能团。翻译后修饰的实例包括但不限于乙酰化、烷基化(包括甲基化)、生物素酰化、谷氨酰化、甘氨酰化、糖基化、异戊二烯化、脂酰化 (Iipoylation)、磷酸泛酸巯基乙胺化(phosphopantetheinylation)、磷酸化、硒酸化和羧基末端酰胺化。术语肽、多肽和蛋白质还包括氨基末端和/或羧基末端的修饰。末端氨基的修饰包括但不限于脱氨基、N-低级烷基、N- 二 -低级烷基和N-酰基修饰。末端羧基的修饰包括但不限于酰胺、低级烷基酰胺、二烷基酰胺和低级烷基酯修饰(例如，其中低级烷基为C1-C4烷基)。如本文中使用的，术语“氨基酸”典型地是指天然存在的和合成的氨基酸，以及以与天然存在的氨基酸相似的方式起作用的氨基酸类似物和氨基酸模拟物。天然存在的氨基酸包括由遗传密码编码的那些，以及通过随后修饰形成的氨基酸，例如羟脯氨酸、Y-羧基谷氨酸和0-磷酸丝氨酸。如本文中使用的，术语“氨基酸类似物”典型地是指具有与天然存在的氨基酸相同基础化学结构的化合物(例如，碳连接于氢、羧基、氨基和R基团)。氨基酸类似物的实例包括但不限于高丝氨酸、正亮氨酸、蛋氨酸亚砜、或蛋氨酸甲基锍。这种类似物通常具有修饰的R基团(例如，正亮氨酸)或修饰的肽主链，但是保持与天然存在的氨基酸相同的基础化学结构。如本文中使用的，术语“氨基酸模拟物”典型地是指结构与氨基酸的常用化学结构不同但是以与天然存在的氨基酸相似的方式起作用的化合物。如本文中使用的，术语“肽模拟物”或“素拟肽”泛指的如下活性剂，其在结构上与治疗上有用的肽相似并且可用于产生相等的治疗或预防作用(Fauchere，J.，Adv. Drug. Res. 15,29-69(1986) ；Veber 和Freidinger，TINS ρ· 392-396 (1985)；和Evans 等人，J. Med. Chem. 30:1229-1239(1987))并且通常是在计算机化的分子模拟的帮助下开发出来的。素拟肽典型地在结构上与基准多肽相似(即，具有所选的生化性能或药理学活性的多肽，例如ω干扰素、GLP-1、或exendin-4)但是其一个或多个肽键任选地被另外的键代替，所述另外的键选自但不限于-CH2NH-、-CH2S-、-CH2-、-CH = CH-(顺式和反式)、-C0CH2-、_CH(0H) CH2-、或-CH2S0-。这种键为本领域中已知的。这种肽模拟物可以提供相对于多肽实施方案的优点，例如生产更经济、化学稳定性更大、药理学性能增强(例如，半衰期、吸收、效力、功效等)、特异性的改变(例如，生物学活性的广谱)和/或抗原性减少。如本文中使用的，术语“类似物多肽”或“衍生物多肽”典型地是指相对于天然存在的基准序列包括一个或多个保守性氨基酸置换的多肽。类似物或衍生物多肽也指相对于最初的基准多肽序列的氨基酸添加或氨基酸删除，其中所述修饰(例如，氨基酸添加或氨基酸删除)不会显著地、不利地影响类似物多肽的期望性能。通常，相对于基准多肽有一个或多个氨基酸置换、添加、或删除的多肽具有与基准多肽实质的同一性。如本文中使用的， 术语“实质的同一性”典型地是指，在通过例如程序GAP或BESTFIT使用缺省参数(例如， default gap weights)进行最佳比对时两个肽序列共有至少约80%的序列同一性，优选至少约90%的序列同一性，更优选至少约95%的序列同一性，并且最优选至少约98%的序列同一性。优选地，不相同的残基位置在保守性氨基酸置换方面有所不同。如本文中使用的，短语“保守性氨基酸置换”典型地是指具有类似侧链的氨基酸残基的可互换性，例如具有脂肪族侧链的氨基酸组包括甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、或异亮氨酸；具有脂肪族羟基侧链的氨基酸组包括丝氨酸或苏氨酸；具有含酰胺的侧链的氨基酸组包括天冬酰胺或谷氨酰胺；具有芳香族侧链的氨基酸组包括苯丙氨酸、酪氨酸、或色氨酸；具有碱性侧链的氨基酸组包括赖氨酸、精氨酸、或组氨酸；和具有含硫侧链的氨基酸组包括半胱氨酸或蛋氨酸。氨基酸的优选的保守性置换组包括但不限于缬氨酸/亮氨酸/异亮氨酸(即，这三个中的每一个可以在其中存在它们之一的残基位置被置换)、苯丙氨酸/ 酪氨酸、赖氨酸/精氨酸、丙氨酸/缬氨酸、甘氨酸/天冬氨酸和天冬酰胺/谷氨酰胺。如本文中使用的，术语“媒介物”是指用于承载活性剂的介质。本发明的媒介物典型地包括例如聚合物和溶剂的组分。如本文中使用的，术语“有机溶剂”是指用于溶解另一种物质(例如，聚合物)的有机化合物(即，包含碳原子)。如本文中使用的，短语“悬浮液媒介物”典型地是指用于制备例如肽颗粒(在本文中，术语肽颗粒、多肽颗粒和蛋白质颗粒可互换地使用)的悬浮液制剂的溶剂和聚合物。本发明的活塞组件的本体通常由一种或多种聚合物材料制成并且是实质上在有机溶剂中耐浸出的，所述有机溶剂为用于与活塞组件组合的媒介物中所包含的有机溶剂。如本文中使用的，短语“相分离”是指在悬浮液媒介物中形成多个相(例如，液体或凝胶相)，例如在悬浮液媒介物接触含水环境时。在本发明的一些实施方案中，悬浮液媒介物配制为在接触含低于约50%水、优选低于约20%水、更优选低于约10%水的含水环境时表现出相分离。如本文中使用的，短语“单相”是指物理上和化学上完全均勻的固体、半固体、或液体均相体系。如本文中使用的，术语“分散的”是指溶解、分散、悬浮、或者以其它方式将例如肽颗粒的化合物分配在悬浮液媒介物中。如本文中使用的，短语“化学上稳定的”是指在制剂中在限定的时间段内形成可接受的百分比的通过化学途径例如脱酰胺基化(通常通过水解)、聚集、或氧化产生的降解产物。如本文中使用的，短语“物理上稳定的”是指在制剂中形成可接受的百分比的聚集体(例如，二聚物和其它更高分子量的产物)。此外，物理上稳定的制剂典型地不会改变其物理状态，例如从液体变为固体、从无定形形式变为晶体形式、或者在多晶型状态之间互变。如本文中使用的，术语“粘度”典型地是指基本上如下从切应力与切变速率的比值测定的值(参见例如 Considine， D. Μ· & Considine， G. D. ， Encyclopedia of Chemistry, 4th Edition, Van Nostrand, Reinhold, NY, 1984)F/A = μ (V/L)(方程式 1)其中F/A=切应力(单位面积上的力)，μ =比例常数(粘度)，和V/L=每层厚度的速度(切变速率)。从这个关系得到，切应力与切变速率的比值确定了粘度。切应力和切变速率的测量典型地使用在选定状态(例如，在约37°C的温度下)下进行的平行板流变测定法来测定。 用于测定粘度的其它方法包括使用粘度计测量运动粘度，例如坎农-芬斯克粘度计、用于坎农-芬斯克不透明溶液的乌氏粘度计、或奥斯特瓦尔德粘度计。通常，本发明的悬浮液媒介物的粘度足以防止其中悬浮的颗粒制剂在储存过程中沉降和在用于递送活性剂制剂的渗透性递送系统(例如，在可植入的渗透性递送系统中)中的使用过程中沉降。如本文中使用的，“非水的”是指总的含水量(例如制剂的含水量)典型地低于约 10重量％ (wt% ),优选低于约5wt%，更优选低于约%。如本文中使用的，短语“在有机溶剂中耐浸出的”典型地是指生成一定量的浸出液进入到适用于药学应用的活性剂制剂中。浸出液的可接受的量通常取决于浸出液的数量以及毒性并且可以包括其它因素的确定，包括但不限于以下浸出液的日剂量；给药途径(例如，口服、吸入、注射、或从植入的装置释放)；临床或商业应用；浸出液与活性剂、其它装置部件、包装、分析或产品功能的反应性或干扰作用。在药学应用中，浸出液的量和类型典型地在接触所述浸出液的受试者的耐受极限内。在本发明的一些实施方案中，(i) (在本发明的活塞组件暴露于有机溶剂时)在40°C下暴露于有机溶剂约45天时从聚合物材料产生的挥发性浸出液低于约1.4yg/ml-约10 μ g/ml，优选低于约1.4yg/ml，或者在40°C暴露于有机溶剂约90天或更长时间时从聚合物材料产生的挥发性浸出液低于约 1.4 μ g/ml-约15yg/ml，优选低于约1.4 μ g/ml ；和(ii)(在本发明的活塞组件暴露于有机溶剂时)在40°C下暴露于有机溶剂约45天时从聚合物材料产生的非挥发性浸出液低于约9. 0 μ g/ml-约15 μ g/ml，优选低于约9. 0 μ g/ml，或者在40°C暴露于有机溶剂约90天或更长时间时从聚合物材料产生的非挥发性浸出液低于约9. 0 μ g/ml-约20 μ g/ml，优选低于约 9. 0 μ g/ml。如本文中使用的，短语“密封件”、“密封设备”、或“密封装置”泛指在两个零件(例如，两个室)之间使用的、用以防止在零件之间泄漏流体的装置。密封装置典型地由挠性材料制成。储库的两个室之间的密封件典型地是水密的。密封装置的实例包括但不限于接触储库腔内表面以便为储库腔的活性剂室的内容物与储库腔的渗透剂室的内容物之间提供实质隔离的活塞组件(例如，其中扭曲的螺旋弹簧抵靠储库的内壁偏压活塞的垫环)或活塞组件的一个或多个部件(例如，0形环、垫圈、封条、包装等)。所述密封件或密封设备为包含在储库的不同区域或不同室内的两种或多种流体之间提供实质的隔离。如本文中使用的，术语“受试者”是指脊索动物亚门的任何成员，包括但不限于人和其它灵长类动物，包括非人灵长类动物例如恒河猴、黑猩猩和其它猿和猴子类；农畜例如牛、绵羊、猪、山羊和马；家养的哺乳动物例如狗和猫；实验动物，包括啮齿类动物，例如小鼠、大鼠和豚鼠；鸟类，包括家养的、野生的和猎禽，例如小鸡、火鸡和其它鸡形目的鸟、鸭、 鹅等。该术语没有表示具体的年龄。因此，意在成年和新生的个体都被涵盖在内。2. 0.0本发明的概述在详细地描述本发明之前，应该理解，本发明不限于聚合物材料的特定类型、聚合物的特定来源、特定的聚合物等，可以在考虑本说明书的情况下选择使用这种特定的物质。 还应该理解，本文中所用的术语只是用于描述本发明具体的实施方案，而非限制性的。在一个方面中，本发明涉及用于向流体环境递送活性剂制剂的渗透性递送系统， 其包括活塞组件，所述活塞组件包括本体(例如，圆柱形本体)。在一些实施方案中，活塞组件或活塞组件的部件由在有机溶剂中耐浸出的聚合物材料制成。在一些实施方案中，本发明的活塞组件在活塞组件和储库内壁之间提供可靠的密封(例如，不透水的密封)。在一些实施方案中，本发明的活塞组件可以包括两种或多种材料，用以在活塞组件和储库内壁之间提供可靠的密封(例如，不透水的密封)。在一个方面中，本发明涉及用于向流体环境中递送活性剂制剂的渗透性递送系统。所述渗透性递送系统典型地包括储库，所述储库限定一个腔，其中所述储库在所述腔的内部包含活性剂制剂和渗透剂制剂。活塞组件典型地被布置在腔中，用以使活性剂制剂与渗透剂制剂隔离。典型地，活塞组件在活塞组件和储库的内壁之间提供可靠的密封。所述活塞组件包括例如构造和配制为用于布置在所述腔中的本体并且所述本体典型地由在有机溶剂中耐浸出的聚合物材料制成。所述本体可以另外包括用于抵靠储库的壁进行接合和密封的元件。所述活塞可以响应储库内的压力在储库内移动。在一些实施方案中，所述渗透性递送系统可以被植入到受试者体内。所述储库可以由例如防渗材料(例如，钛合金)制成。所述活塞组件可以包括例如构造和配制为用于布置在所述腔中的本体。在本发明的一个实施方案中，活塞组件可以包括例如圆柱形本体(所述本体在其远端包括用于抵靠储库的壁进行接合和密封的垫环)和保持在远端用以抵靠储库的壁偏压所述垫环的弹簧 (例如，径向弹簧，例如扭曲的螺旋弹簧)。所述弹簧可以由例如非反应性金属制成。所述弹簧可被保持在腔中，处于圆柱形本体远端。这种圆柱形本体可以在远端包括和/或在沿着圆柱形本体的长度的其它位置放置的一个或多个垫环，其中所述垫环抵靠储库的内壁进行接合和密封，例如使用保持弹簧。在另一个实施方案中，所述活塞组件的本体可以由在有机溶剂中耐浸出的聚合物材料制成并且可以包括一个或多个同心凹槽，每个形成的凹槽用以保持弹性体的0形环， 所述0形环提供了用于抵靠储库的壁进行接合和密封的元件。这种一个或多个同心凹槽可以位于本体的一个或多个远端和/或处于沿着圆柱形本体的长度的其它位置，其中弹性体的0形环抵靠储库的内壁进行接合和密封。在优选实施方案中，活塞组件的本体可以由在有机溶剂中耐浸出的聚合物材料制成。示例性的聚合物材料包括但不限于聚乙烯、聚芳醚酮和超高分子量的聚乙烯。有机溶剂典型地为适合于在受试者中非肠道给药的有机溶剂。有机溶剂的实例包括但不限于月桂醇、苯甲酸苄酯、苯甲醇、乳酸月桂酯、癸醇、乙基己基乳酸酯、长链(C8-C24)脂族醇、酯、或其混合物。用于实践本发明的优选有机溶剂是苯甲酸苄酯、苯甲醇、或其混合物。在40°c暴露于有机溶剂至少约45天，更优选至少约90天时，优选所述聚合物材料产生浓度低于约 1. 4 μ g/ml的挥发性浸出液。在40°C暴露于有机溶剂至少约45天，更优选至少约90天时， 优选所述聚合物材料产生浓度低于约9. 0 μ g/ml的非挥发性浸出液。在一些实施方案中，渗透性递送系统可以包括例如在邻近渗透剂制剂的储库的第一远端配置的半透性膜。另外，可以在例如邻近活性剂制剂的储库的第二远端放置流动调节器，其具有用于向流体环境递送活性剂制剂的孔口。所述渗透性递送系统的活性剂制剂可以包括悬浮液制剂。悬浮液制剂的实例包括但不限于颗粒制剂与悬浮液媒介物的组合。颗粒制剂可以包括所选的肽，例如一种或多种干扰素(例如，α干扰素、β干扰素、δ干扰素、Υ干扰素、ω干扰素、λ干扰素、τ干扰素、或其混合物)。在优选实施方案中，干扰素可以是ω干扰素或β干扰素。另外，活性剂制剂可以包括悬浮液制剂，所述悬浮液制剂包括含促胰岛肽(例如，高血糖素样蛋白 1 (GLP-I)或exendin-4)的颗粒制剂。用于悬浮液媒介物的优选的有机溶剂包括但不限于苯甲酸苄酯、苯甲醇、或其混合物。在本发明的渗透性递送系统的一个实施方案中，所述活性剂制剂包括悬浮液制剂，所述悬浮液制剂包括颗粒制剂(例如，包括ω干扰素、蔗糖、蛋氨酸、柠檬酸一水合物和柠檬酸钠)和悬浮液媒介物(例如，包括苯甲酸苄酯和聚乙烯吡咯烷酮(PVP))。所述渗透剂制剂包括两个圆柱形片剂，每个片剂包括例如氯化钠与纤维素粘结剂和聚维酮粘结剂。 所述活塞组件包括圆柱形本体，所述圆柱形本体在其远端包括用以抵靠储库的壁进行接合和密封的垫环和保持在远端用以抵靠储库的壁偏压所述垫环的弹簧。所述活塞组件包括超高分子量聚乙烯，并且所述弹簧是扭曲的螺旋弹簧。这个实施方案可以另外包括(i)在邻近渗透剂制剂的储库第一远端配置的半透性膜(由例如聚氨酯制成)，和(ii)在邻近活性剂制剂的储库第二远端配置的流动调节器(由例如聚醚醚酮制成)。另外，这个实施方案可以被植入到受试者体内。本发明的另一个方面涉及生产渗透性递送系统的方法，所述渗透性递送系统包括储库、活性剂制剂、渗透剂制剂、活塞组件、半透性膜和流动调节器。所述生产方法的步骤可以包括例如组装所述储库、活性剂制剂、渗透剂制剂、活塞组件、半透性膜和流动调节器， 使得活塞组件配置在腔中用以使活性剂制剂与渗透剂制剂隔离，所述半透性膜配置在邻近渗透剂制剂的储库的第一远端，和所述流动调节器配置在邻近活性剂制剂的储库的第二远端。本发明的一个实施方案涉及用于向流体环境中递送活性剂制剂的渗透性递送系统。所述渗透性递送系统包括储库(例如由钛合金制成)，所述储库具有包含活性剂制剂和渗透剂制剂的腔。活性剂制剂包括悬浮液制剂，所述悬浮液制剂包括(i)颗粒制剂(例如，包括ω干扰素、蔗糖、蛋氨酸、柠檬酸一水合物和柠檬酸钠)和(ii)悬浮液媒介物(例如，包括苯甲酸苄酯和聚乙烯吡咯烷酮(PVP))。所述渗透剂制剂包括两个圆柱形片剂，每个片剂包括例如氯化钠与纤维素粘结剂和聚维酮粘结剂。配置在腔中的活塞组件使活性剂制剂与渗透剂制剂隔离，其中(i)所述活塞组件包括圆柱形本体，所述本体具有构造和配制为用于布置在所述腔中的沙漏样形状，和(ii)所述圆柱形本体包括超高分子量聚乙烯。另外，所述圆柱形本体在其远端包括用以抵靠储库的壁进行接合和密封的垫环和保持在远端用以抵靠储库的壁偏压所述垫环的扭曲的螺旋弹簧。这个实施方案包括在邻近渗透剂制剂的储库第一远端配置的半透性膜(由例如聚氨酯制成)，以及在邻近活性剂制剂的储库第二远端配置的流动调节器(由例如聚醚醚酮制成)。本发明的另一个方面涉及使用包括给予本文中所述装置的方法来治疗干扰素响应性疾病(例如，多发性硬化或病毒感染例如HCV感染)。典型地，本发明的渗透性递送系统被植入到受试者体内，用于以治疗有效的速率递送活性剂(例如，干扰素)。使用的干扰素可以是例如α干扰素、β干扰素、ω干扰素、或其组合。治疗的另一个方面涉及通过给予本文中所述装置治疗糖尿病或糖尿病相关疾病的方法。典型地，本发明的渗透性递送系统被植入到受试者体内，用于以治疗有效的速率递送活性剂(例如，促胰岛肽)。在又一个方面中，本发明涉及适合于配置在渗透性递送系统的储库腔中的活塞组件。所述活塞组件典型地包括构造和配制为用于布置在所述腔中的本体。所述本体由在有机溶剂的存在下耐浸出的聚合物材料制成。这种溶剂的实例包括但不限于苯甲酸苄酯和苯甲醇。所述本体另外包括用以抵靠储库的壁进行接合和密封的装置或设备。在一些实施方案中，所述本体可以是圆柱形本体，其包括用于抵靠储库的壁进行接合和密封的装置或设备，其中所述装置或设备包括在圆柱形本体的远端的用于抵靠储库的壁进行接合和密封的垫环，和保持在远端用以抵靠储库的壁偏压所述垫环的弹簧。所述弹簧可以是由例如非反应性金属制成的扭曲的螺旋弹簧。在另一个实施方案中，所述活塞组件可以包括本体，所述本体包括一个或多个同心凹槽。每个形成的凹槽用以保持弹性体的0形环，所述0形环提供了用于抵靠储库的壁进行接合和密封的元件。用于活塞组件的所述本体的示例性聚合物材料包括但不限于聚乙烯、聚芳醚酮和
10超高分子量的聚乙烯。优选地，所述聚合物材料在40°C暴露于有机溶剂至少约45天、更优选至少约90天时产生浓度低于约1. 4μ g/ml的挥发性浸出液。优选地，所述聚合物材料在 40°C暴露于有机溶剂至少约45天、更优选至少约90天时产生浓度低于约9. 0 μ g/ml的非挥发性浸出液。参考例如在附图中举例说明的几个优选实施方案详细描述本发明的这些方面和实施方案。在本文中以下描述的一些优选实施方案时，提供了许多细节，以便彻底了解本发明。然而，本领域技术人员显而易见的是，可以在没有一些或全部这些细节的情况下实践本发明。在其它情况中，公知的特征和/或工艺步骤没有详细描述，以便不必要地使本发明不清楚。另外，相似或相同的标号用于表示通用的或类似的元件。3. 0. 0示例性渗透性递送系统的部件图1提供包括活塞组件的渗透性递送系统的剖视图。图1描述具有储库102的渗透性递送系统100，所述储库102具有腔104。活塞组件200配置在所述腔104中。活塞组件200将腔104分开为两个室108，110。在一个实施例中，室108包含活性剂制剂112，室110包含渗透剂制剂114。半透性膜116配置在储库 102的远端118处，邻近包含渗透剂制剂114的所述室110。流动调节器120配置在储库102 的远端122处，邻近包含活性剂制剂112的室108。流动调节器120包括递送孔口 124。流动调节器120可以是具有递送孔口的任何适合的流动装置。或者，储库102的远端122可以是封端的并且可以包括递送孔口。流体被通过半透膜116吸入到室110中。活性剂制剂112从室108通过流动调节器120中的递送孔口 IM分配。活塞组件200抵靠储库102的壁1 进行接合和密封，从而使渗透剂制剂114和来自活性剂制剂112的通过半透性膜116渗入的流体隔离。在稳态时，活性剂制剂112以与外部流体通过半透性膜116渗入到室110中相当的速率通过流动调节器120的递送孔口 IM排出。3. 1.0活塞组件在优选实施方案中，活塞组件(例如，图1中的200)由实质上耐有机溶剂浸出的材料制成，所述有机溶剂例如存在于活性剂制剂(例如，图1中的112)中的有机溶剂。活塞组件耐有机溶剂是指在所述活塞组件暴露于有机溶剂时只有极少的浸出液和极少或没有尺寸变化、膨胀、变形和瓦解。用于实践本发明的有机溶剂的实例包括但不限于非肠道可接受的有机溶剂，例如，月桂醇、苯甲酸苄酯、苯甲醇、乳酸月桂酯、癸醇、乙基己基乳酸酯、 长链(C8-C24)脂族醇、酯、或其混合物。在一个实施方案中，活塞组件200由耐苯甲酸苄酯浸出的材料制成。在另一个实施方案中，所述活塞组件200由耐苯甲醇浸出的材料制成。图2A描述了活塞组件的一个实施例的横截面。活塞组件200包括不允许从中流动通过的本体(例如，圆柱形本体20 。圆柱形本体202的第一远端203包括同心布置的内部脊状物204和外部的垫环206。在所述脊状物和垫环206之间形成腔208。腔208实质上是环形的并且可以是连续的或分段的。有至少一个弹簧210配置在所述腔208中。弹簧210对垫环206施加径向力，向外偏压所述垫环206。优选地，所述径向力是围绕垫环206的圆周均勻地施加的。在一个实施例中，弹簧210是扭曲的螺旋弹簧，例如可得自Bal Seal Engineering (Foothill Ranch, CA) 0扭曲的螺旋弹簧可以描述为具有倾斜 (艮P，扭曲的)椭圆形线圈的圆形的钢丝弹簧。所述线圈在被压缩时独立地倾斜。在线圈的任何部分倾斜时，整个弹簧都响应，允许在螺旋弹簧与表面的每个接触点均勻地施加径向力。扭曲的螺旋弹簧以前已经有所描述(参见，例如，4，655，462、4，拟6，144,4,830, 344、 4，876，781,4，893，795,4，907，788,4，915，366,4，934，666,4，961，253,4，964，204, 4，974，821,5，072，070,5，079，388,5，108，078,5，117，066,5，134，244,5，160，122, 5，161,806和5，203，849)。然而，本发明不限于使用扭曲的螺旋弹簧。可以在所述腔208中配置能够对垫环206施加径向力使得向外偏压垫环206的任何弹簧(例如，径向弹簧)或弹簧样设备。在将活塞200配置在腔(图1中的104)中时，弹簧210抵靠储库(图1中的102) 的内壁(图1中的126)偏压所述垫环206，从而在垫环206和储库的内壁之间保持密封。 弹簧210在长的时间内提供实质上恒定的密封力，即使在圆柱形本体202的材料随时间发生蠕变。可以选择弹簧210的力，使得在渗透性递送系统(图1中的100)的操作过程中保持活塞组件200和储库内壁之间的密封。脊状物204可以包括唇边212，其部分地围绕或部分地覆盖腔208，使得所述唇边足以帮助将弹簧210保持在腔208中。在活塞200的另一个实施例中，如图2B中举例说明的，在与第一远端203相对的圆柱形本体202的第二远端216还可以包括垫环206、腔208和脊状物204和如上对于第一个远端203所述的其它特征(例如，唇边212)。圆柱形本体202的外表面218可以是平滑的，如图2A中举例说明的。或者，如图 2B中举例说明的，可以在圆柱形本体202的外表面218上形成底切220和/或肋状物222， 以便在将活塞组件200配置在储库的腔(图1中的104)中时进一步增强圆柱形本体202 和储库(图1中的102)的内壁(图1中的126)之间的密封。圆柱形本体202的横截面形状可以是相同的或者沿着圆柱形本体202的长度不同。例如在圆柱形本体202上形成底切 220时，底切部分220的横截面形状可以与肋状物部件222的横截面形状不同。圆柱形本体 202的横截面形状可以是圆形的、椭圆形的、或任何其它适合的形状。优选地，垫环206的外部(环向的)轮廓符合储库腔的内部(环向的)轮廓。因此，在腔为圆形的轮廓时，垫环 206也优选为圆形的轮廓。优选地，选择垫环206的外径，使得垫环206在被插入到腔中时接合储库的壁，以便防止例如在图1中的包括活性剂制剂112(图1)的室108和图1中的包括渗透剂制剂114(图1)的室110之间的流通。圆柱形本体202优选由在暴露于有机溶剂时为实质上不可渗透的和实质上耐浸出的聚合物材料制成，所述有机溶剂例如用于配制悬浮液媒介物时所用的有机溶剂。在一个实施方案中，适合于圆柱形本体202的聚合物材料在40°C暴露于有机溶剂约45天和约 90天时分别产生低于约1. 4 μ g/ml和低于约9 μ g/ml的挥发性和非挥发性的浸出液。优选地，在储存和使用过程中出现极少的浸出液，使得活塞组件的完整性和性能不会在预定的储存和使用期间显著地、不利地受到影响。浸出液的可接受的量可以取决于浸出液毒性以及其它因素确定，所述其它因素包括但不限于以下浸出液的日剂量；给药途径(例如，口服、吸入、注射、或从植入的装置释放)；临床或商业应用；浸出液与渗透性递送系统的活性剂、其它装置部件、包装、分析或产品功能的反应性或干扰作用。在一个实施方案中，用于圆柱形本体202的聚合物材料在有机溶剂的存在下为耐浸出的，所述有机溶剂选自但不限于月桂醇、苯甲酸苄酯、苯甲醇、乳酸月桂酯、癸醇、乙基己基乳酸酯、长链(C8-C24)脂族醇、酯、 或其混合物。在优选实施方案中，用于活塞组件的本体(例如，图1中的圆柱形本体202)的聚合物材料在苯甲酸苄酯和/或苯甲醇的存在下为耐浸出的。在本发明的一个实施方案中，活塞组件的本体与图2B中提供的形状相似，也就是说，为圆柱形的，但是更加为沙漏形状(即，只在靠近活塞远端的腔内表面接触)。通常，活塞的本体为圆柱形的(即，柱状的)，但是本领域技术人员在考虑了本说明书的教导之后可以选择其它形状来有效防止例如图1中的包括活性剂制剂112(图1)的室108与图1中的包括渗透剂制剂114(图1)的室110之间的流通。活塞组件的芯可以是超高分子量聚乙烯， 扭曲的螺旋弹簧可以由钛合金制成。活塞组件的本体可以为任何形式，使得组件的至少一部分与腔的内表面接触，来提供在储库腔的活性剂室的内容物与渗透剂室的内容物之间的实质分离。适合生产活塞组件本体的聚合物材料的实例包括但不限于以下聚乙烯、聚芳醚酮(例如，聚醚酮和聚醚醚酮(PEEK))和超高分子量聚乙烯。有用的聚合物的其它实例包括但不限于以下全氟化的弹性体和聚合物材料(例如，具有广泛耐化学性、将弹性体的回弹性和密封力与具有与聚四氟乙烯(PTFE)相似的耐化学性组合的弹性体材料，得自例如 CHEMRAZ (Greene，Tweed of Delaware, Inc. , Wilmington DE))、聚酰亚胺和聚砜。在优选实施方案中，聚合物材料相对于构成腔内壁的材料具有一定的天然的润滑性。聚合物材料可以是在润湿时粘附于储库壁的那种。保持在圆柱形本体202上的弹簧210可以由金属材料制成。优选地，所述金属材料是无反应性的(或惰性的)和生物相容的。用于弹簧 210的材料可以与用于渗透性递送系统的储库(图1中的102)所用的材料相似，如以下进一步描述的。或者，可以采用用以在活塞和腔内壁之间提供密封(例如，不透水密封)的其它设备，其中有一些在以下的本文中进一步讨论。除了使用实心聚合物材料生产活塞组件之外，可以在不同的芯衬底上使用一种或多种这些耐溶剂聚合物的厚的不可渗透的涂层。此外，尽管活塞的示例性形状描述为圆柱形，但是活塞组件的形状可以不同于圆柱形形状(例如，活塞可以具有在靠近远端与腔的内表面接触的沙漏形状)。活塞组件的形状典型地为使得其接触腔的内表面，以便(i)使腔的活性剂室和渗透剂室隔离，和(ii)防止它们之间的流通。在优选实施方案中，活塞组件实质上防止腔的活性剂室和渗透剂室之间的流体交换。在一个方面中，本发明的活塞组件可以包括两种或多种部件或材料，其中活塞有效使活性的药物制剂与渗透性动力材料隔离。通过使用多种材料或多个部件来构建活塞， 可以选择每种材料或部件来提供一种或多种优点。例如，热塑性塑料例如聚乙烯(例如，超高分子量聚乙烯(UHMWPE))和聚醚醚酮(PEEK)具有广泛的耐化学性，其典型地用于药物应用中；然而，这种热塑性塑料典型地没有抵靠储库内壁建立密封所需的弹性。然而，如果将一个或多个垫环/弹簧、弹簧、0形环、垫圈、密封、包装等密封设备与活塞组件的热塑性材料或部件一起使用，则建立了可接受的抵靠储库内壁的密封。上述在本文中描述了使用扭曲的螺旋弹簧的实施方案。例如全氟弹性体的弹性体典型地具有广泛的耐化学性，但是如果要模制为一体的活塞则可能是困难的和昂贵的。然而，可以将薄的全氟弹性体的0形环、垫圈、或涂层安装在或施加在硬的芯材(例如，热塑性塑料、陶器、金属)上，以便建立可接受的活塞密封。这种组合(或复合)活塞可以帮助解决典型地与使用单材料或单组件活塞有关的一些问题。例如，尽管某些单独的材料具有可应用在药学应用的广泛的抗化学性，但是在用于制造单材料活塞时，它们典型地没有抵靠储库内壁建立密封所需的弹性。另外，可以用于制造抵靠储库内壁的密封的某些弹性体是非常昂贵的(例如，全氟弹性体)并且难以模制为完整的活塞。如本文中讨论的，可以由这种弹性体形成0形环等，从而避免了从弹性体模制完整的活塞的需要，并且还降低生产成本。因此，本发明的活塞组件可以包括两个或更多部件和 /或两种或多种材料，从而提供与赋形剂、媒介物、渗透性系统和药物的更广泛的化学相容性。 因此，在一个方面中，本发明涉及用于隔离两种或多种流体的药物递送装置中的活塞组件或密封。所述活塞组件或密封可以由两种或多种材料和/或两个或更多部件制成，其在以下方面提供了优于由单种材料或单个部件制成的活塞组件的实用性，包括但不限于化学相容性、生物相容性、成本、强度、系统启动、对压缩变定的抗性(储存稳定性)和零件复杂性。复合的活塞组件可以与单部件或单独材料的活塞相同或相似的方式进行清洗、润滑和安装。 本发明的一个实施方案包括具有腔的热塑性塑料芯件，所述腔包含扭曲的金属弹簧，其为热塑性塑料芯的薄的凸缘或唇边提供密封力，如图2A和图2B中所示。这类设计可以包含多个弹簧密封并且被安装，使其任一端接触药物制剂。热塑性塑料芯具有优异的化学相容性和生物学相容性、强度并且(为不可压缩)提供优异的系统启动递送。在上述的本文中更详细描述了这个实施方案。本发明的另一个方面包括芯(例如，热塑性塑料芯)，其具有一个或多个接受弹性体的0形环或垫圈的同心的凹痕、凹槽或压盖(即，凹槽空间形式的压盖)。所述0形环或垫圈提供与储库腔的内壁的密封。这种活塞组件的两个实例表示在图4A、图4B和图4C中。 参考图4A，表示了两个弹性体的0形环402和404。活塞组件400的本体是例如热塑性塑料(例如，PEEK或UHMWPE)的芯或钛合金的芯。0形环402和404可由相同或不同的材料制成。在一个实施方案中，相对于包括有机溶剂的储库室形成密封的0形环可由耐溶剂损坏或降解的材料制成。例如，0形环402可由全氟弹性体制成。相对于包括渗透剂的储库室形成密封的第二 0形环404可由不同的材料制成，例如含氟弹性体或其它弹性体。图4B 表示图4A中所示活塞组件的示意图。除了 0形环402和404和本体400之外，图4B举例说明了由活塞组件的本体形成的、在其中安放0形环的凹槽或压盖406。在图4C中举例说明了具有多个0形环的另一个活塞组件。在图4C中，表示了三个0形环402和404。如上所述，这些0形环可以都由相同或相似的材料制成，或者这些0 形环可由不同的材料制成。例如，在一个实施方案中，相对于包括有机溶剂的储库室形成密封的0形环可由耐溶剂损坏或降解的材料制成。例如，0形环402可由全氟弹性体制成。相对于包括渗透剂的储库室形成密封的第二和第三0形环404可由不同的材料制成，例如含氟弹性体或其它弹性体。如本文中所述，活塞组件400的本体由多种材料制成并且还可以呈现许多适合的形状，包括但不限于实质上圆柱形本体。热塑性塑料芯具有优异的化学相容性和生物学相容性并且(为不可压缩)提供优异的系统启动递送。弹性体的0形环或垫圈可以是小的，以便保持低成本(例如，全氟弹性体)，或者，如果所分离的流体具有不同的溶剂化能力(例如，饱和盐溶液对有机溶剂药物悬浮液)，可以在相同的活塞上使用不同组成的0形环或垫圈。弹性体密封可以是例如安装在压盖中的单独的部件，或者，可以通过外包模制(over-molding)或粘合方法使它们附着于热塑性塑料芯。在考虑到接触所述活塞组件的有机溶剂成分的情况下，本发明的一个实施方案能够通过慎重选择用于生产活塞组件的材料来控制由活塞组件产生的浸出液的量。在其它实施方案中，本发明的活塞组件可与多种药学赋形剂一起使用，并且提供优于以前使用的活塞组件的几个通用的优点。例如，使用两个或更多种材料可以在活塞组件和储库内壁之间提供可靠的密封(例如，不透水密封)，并且使用两种或多种材料可以使活塞组件更容易生产并且还可以更节省成本。另外，本发明的活塞组件为活塞和渗透性递送系统提供可接受的长时间操作，例如超过约45、优选超过约90天，更优选超过约180天，更优选超过约365 天。另外，本发明的活塞组件在与有机溶剂组合使用时产生药学可接受的低水平或较少的挥发性和非挥发性的浸出液。本文中所述的活塞组件可用于例如以下的渗透性递送系统，例DUROS (ALZA Corporation, Palo Alto CA)递送系统或类似的系统(参见，例如，美国专利5，728，396、 5，985，305,5，997，527,6，113，938,6，132，420,6，156，331,6，217，906,6，261，584, 6，270，787,6，287，295,6，395，292,6，508，808,6，544，252,6，635，268,6，682，522, 6，923，800,6, 939，556,6, 976，981,6, 997，922,7, 014，636,7, 112，335,7, 163，688)。DUR0S 装置基于渗透作用的原理以预定的速率释放活性剂。细胞外液(例如， 来自其中放置所述装置的流体环境，例如通过植入到受试者体内来放置所述装置)通过半透膜进入DUR0S 装置，直接进入盐动力材料，所述盐动力材料膨胀，以便以缓慢和均勻的递送速率驱动活塞。活塞的移动迫使药物制剂通过孔口或出口释放。例如DUR0S 装置的可植入装置对于悬浮液制剂的给药提供以下优点真正的零级的活性剂的药代动力学释放、长的释放期间(例如，最长为约12个月)和活性剂的可靠递送和定量。3. 2. 0半透性膜储库(例如，图1中的102)可以定大小为使得其可以被植入到身体内。远端(例如，图1中的118)可以是开放的，半透性膜(例如，图1中的116)可以作为插入到开放远端(例如，图1中的118)中的塞子提供。这种塞子可以例如通过压配合或使用螺丝/螺纹样设备插入。或者，半透性膜(例如，图1中的116)可以与储库(例如，图1中的102)的远端(例如，图1中的118)为整体的。在半透性膜作为塞子的一个实施方案中，半透性膜116可包括扩大的部分116a， 其作为与储库102的远端118接合的止动元件起作用。半透性膜116的外表面116b可具有与储库102的壁1 接合的肋状物116c，从而使半透性膜116锁定于储库102并且允许在储库102和半透性膜116之间形成密封。储库102的壁1 还可以包括将肋状物116c 接合在半透性膜116上的底切。半透性膜116作为单向阀起作用，允许从外部的流体环境流入到室110中，而防止从室110向外部的流体环境流出。适合于半透性膜(例如，图1中的116)的半透性材料是可以在润湿时符合储库 (例如，图1中的102)的腔(例如，图1中的104)的形状的那些。优选地，这些材料还可以在润湿时粘附于储库(例如，图1的102)的壁(例如，图1的1 )，从而在壁(例如，图 1的126)和半透性膜(例如，图1的116)之间提供或保持密封。典型地，这些半透性材料是聚合物材料，其可以基于膜的透过性和系统配置要求来选择。适合的半透性材料的实例包括但不限于增塑的纤维素材料；增强的聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)例如羟基乙基甲基丙烯酸酯(HEMA)；和弹性体材料，例如聚氨酯和聚酰胺、聚醚-聚酰胺共聚物、热塑性塑料共
聚多酯；等等。通常，选择聚合物材料的膜渗透性范围，以便使得水溶液向渗透性递送系统的腔中的适当流入，使得渗透剂以预定速率膨胀，以便在选择的时间段内以所需的速率递送活性剂。表1提供了 150 μ 1标称容积渗透性递送系统的膜的水渗透性范围的实例。表 权利要求
1.布置在用于渗透性递送系统的储库腔中的活塞组件，其特征在于构造和配制为用于布置在所述腔中的本体，所述本体由在有机溶剂中耐浸出的聚合物材料制成，并且包括一个或多个同心凹槽，每个形成的凹槽用以保持弹性体的0形环，所述 0形环用于抵靠储库的内壁进行接合和密封。
2.权利要求1的活塞组件，其中所述聚合物材料在40°C下暴露于有机溶剂至少约45 天时产生低于约1. 4μ g/ml的挥发性浸出液。
3.用于向流体环境递送活性剂制剂的渗透递送系统，包括储库，其包括限定包含活性剂制剂和渗透剂制剂的腔的内壁；和如权利要求1或2的活塞组件，所述活塞组件配置在腔中用以使活性剂制剂与渗透剂制剂隔离，其中所述活塞组件抵靠储库的壁进行接合和密封。
4.权利要求3的渗透递送系统，其另外包括在邻近渗透剂制剂的储库的第一远端配置的半透性膜。
5.权利要求4的渗透递送系统，另外包括在邻近活性剂制剂的储库的第二远端处配置的流动调节器，所述流动调节器具有用于向流体环境递送活性剂制剂的孔口。
6.权利要求5的渗透递送系统，其中所述活性剂制剂为包括悬浮液媒介物的悬浮液制剂，所述悬浮液媒介物包括一种或多种有机溶剂。
7.权利要求6的渗透递送系统，其中所述悬浮液媒介物还包括一种或多种聚合物。
8.权利要求7的渗透递送系统，其中悬浮液制剂另外包括颗粒制剂，所述颗粒制剂包括一种或多种选自干扰素和促胰岛肽的多肽。
9.权利要求8的渗透递送系统，其中所述多肽选自α干扰素、β干扰素、δ干扰素、 Y干扰素、ω干扰素、λ干扰素、τ干扰素及其混合物。
10.权利要求8的渗透递送系统，其中所述多肽是高血糖素样蛋白I(GLP-I)和 exendin-4o
11.制备权利要求3-10任一项的渗透递送系统的方法，包括提供所述的储库、活性剂制剂、渗透剂制剂、活塞组件、半透性膜和流动调节器；组装所述的储库、活性剂制剂、渗透剂制剂、活塞组件、半透性膜和流动调节器，使得活塞组件配置在腔中用以使活性剂制剂与渗透剂制剂隔离，所述半透性膜配置在邻近渗透剂制剂的储库的第一远端，和所述流动调节器配置在邻近活性剂制剂的储库的第二远端。
全文摘要
公开了用于向流体环境中递送活性剂制剂的渗透性递送系统。所述渗透性递送系统典型地包括储库，所述储库具有包含活性剂制剂、渗透剂制剂的腔和配置在所述腔中用于使活性剂制剂与渗透剂制剂隔离的活塞组件。所述活塞组件典型地包括构造和配制为用于布置在所述腔中的本体。所述本体典型地由例如在有机溶剂中耐浸出的聚合物材料制成。在一个实施方案中，所述本体为圆柱形本体，在其远端具有用于抵靠储库的壁进行接合和密封的垫环，并且所述活塞组件另外包括保持在圆柱形本体的远端的弹簧，其用以抵靠储库的壁偏压所述圆柱形本体的垫环。
文档编号A61M5/148GK102274557SQ20111011453
公开日2011年12月14日 申请日期2007年8月8日 优先权日2006年8月9日
发明者M·A·德斯加丁, P·C·赞莫拉, S·D·劳滕伯格, S·拉姆, T·R·阿莱西 申请人:精达制药公司