专利名称：一种包含矫味的中药制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种包含矫味的中药制剂及其制备方法，该制剂内包糖心片矫味的复方贝杏甘双层口含片及任何片型的中药制剂及其制备方法，尤其涉及治疗各种咳喘之证的中药组合药物及其制剂制备方法。
背景技术：
贝杏甘双层口含片的处方来源于《圣济总录》中的经方贝母丸，炼蜜丸含服。目前市场上止咳化痰类中成药的剂型尚多，但含服制剂甚少。原处方的提取和制剂的工艺较为落后，方中药材原粉入药，炼蜜合而为丸，存在丸粒大，贝母和杏仁特殊苦味难以遮掩，溶出慢，生物利用度等问题。为保持原方的用药特点，丰富市场现有药物剂型以及探·讨现代掩味技术在改进传统中药制剂口感中的应用，我们用本处方开发止咳化痰双层口含片。双层口含片不但使用方便，还能够通过合理的配方和工艺使药物有效成分提取及保留完全，去除无效成分，改善口味等，而且药物在口腔内较长时间滞留，可提高咽喉及其周围组织的药物浓度，产生局部吸收而发挥疗效，从而使药物更好地发挥作用。因此，本制剂选择双层口含片剂型是非常合理的。
发明内容
本发明旨在提供一种中药制剂苦味遮掩技术及其运用于双层口含片及任何片型的制备方法。
本发明是根据中国传统医药治疗咳嗽方法及现代医学对所选处方中各药的现代药理研究，根据《圣济总录》中所载贝母丸衍生而来。本发明所选用的基质辅料是通过大量的实验证明口感好，毒副作用低，能遮掩药物特殊气味，口腔含服时具有改善口腔气味的特点，本发明所用基质辅料为食品矫味剂，服用口感好、患者易接受的特点。本发明采用的制剂工艺在添加矫味剂的基础上对药物的特殊气味进一步遮掩，改善了临床顺应性。
本发明所采用的贝母为川贝母，为百合科植物川贝母Fritillaria cirrhosa D. Don、暗紫贝母 Fritillaria unibracteata Hsiao et K. C. Hsia> 甘肃贝母 Fritillariaprzewalskii Maxim.或梭砂贝母 Fritillaria delavayi Franch.的干燥鱗莖；
苦杏仁为蔷薇科植物山杏Prunusl. var. ansu Maxim.、东北杏Prunus mandshuricaKoehne、西伯利亚杏Prunus sibirica I.或杏Prunus armeniaca I.的干燥成熟种子.
甘草为豆科植物甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.胀果甘草Glycyrrhizainflata Bat.或光果甘草Glycyrrhiza glabra I.的干燥根或根莖。
本发明是以贝母为君药的三味药组方，依据文献贝母的主要药效部位为生物碱和皂苷，前者为亲脂性成分，后者为亲水性成分，均适宜用醇提，药典和部颁标准中以贝母为君药的成方制剂，其中贝母绝大多数采用醇提法。苦杏仁的有效成分为水溶性的糖基苷类化合物，所以适宜用水提，药典和部颁标准中含苦杏仁的成方制剂，其中杏仁绝大多数固体制剂都是采用水提法。而文献报道表明贝母生物碱部位及苦杏仁水溶性部位为其止咳平喘的有效部位，因此贝母采用醇渗漉方法，杏仁采用水提方法。为简化制备过程，在本发明中甘草不做提取，直接采甘草浸膏粉入处方。
口感问题是决定口含片开发是否成功的一个重要问题。本发明中贝母、杏仁两味药都有难以忍受的特殊苦味，单纯添加矫味剂未能很好地遮掩，为探索中药口含片的避味方法，本发明采用添加矫味剂和内包糖心片的双层口含片技术解决了贝母、杏仁的特殊气味。因原药处方经提取浓缩干燥所得干浸膏的成型性较好，所以除加入必要的甜味稀释剂和矫味剂之外无需加入过多的其他填充剂。
本发明的双层口含片的制备工艺可以采用目前常用的含片制备工艺制备，如湿法制粒压片法、一步制粒压片法和直接压片法，本发明可以采用前述三种方法制备， 但因本发明所用浸膏粉以及甜味稀释剂木糖醇均有较强的吸湿性，湿法制粒工艺不易控制，所得颗粒流动性差，本发明优选采用一步制粒压片法和直接压片法相结合。
本发明的处方由川贝母、杏仁、甘草、矫味剂、填充剂等构成。
本发明药物组分的用量及其辅料的选择是经过发明人进行大量摸索总结得出的，各组分用量在下述范围都有较好的疗效
贝母1-6份，苦杏仁1-6份，甘草1-6份，内包糖心片，适量矫味剂、填充剂制备而成。其中糖心片辅料选自下述一种或一种以上辅料山梨醇、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、淀粉、预胶化淀粉、糊精、阿斯巴甜、蔗糖、AK糖、麦芽糖、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸。矫味剂辅料选自下述一种或一种以上辅料山梨醇、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、阿斯巴甜、蔗糖、AK糖、麦芽糖；填充剂辅料选自下述一种或一种以上辅料淀粉、乳糖、微晶纤维素、糊精。
优选的本发明药物组分用量及其辅料的选择为贝母2-4份，苦杏仁2-4份，甘草1-3份；糖心片辅料选自下述一种或一种以上辅料山梨醇、木糖醇、甘露醇、淀粉、糊精、阿斯巴甜、AK糖、麦芽糖、硬脂酸钙、硬脂酸镁。矫味剂辅料选自下述一种或一种以上辅料山梨醇、木糖醇、阿斯巴甜、AK糖；填充剂辅料选自下述一种或一种以上辅料淀粉、微晶纤维素、糊精。
进一步优选的本发明药物组分用量及其辅料的选择为贝母2-3份，苦杏仁2-3份，甘草1-2份；糖心片辅料选自下述一种或一种以上辅料山梨醇、木糖醇、淀粉、阿斯巴甜、AK糖、硬脂酸镁。矫味剂辅料选自下述一种或一种以上辅料阿斯巴甜、AK糖、山梨醇；填充剂辅料选自下述一种或一种以上辅料淀粉、糊精。
最佳的本法药物组分用量及其辅料的选择为贝母2份，苦杏仁2份，甘草I份；糖心片辅料选自下述辅料山梨醇、淀粉、阿斯巴甜、AK糖、硬脂酸镁。矫味剂辅料选自下述辅料阿斯巴甜、AK糖、山梨醇；填充剂辅料选自下述辅料淀粉、糊精。
本法发明中糖心片辅料为山梨醇、淀粉、阿斯巴甜、AK糖、硬脂酸镁，山梨醇、淀粉、阿斯巴甜、AK糖、硬脂酸镁的重量之比为16 : 4 : I : I : I 16 : 4 : I : 0. 05 0.05。
本法发明中矫味剂辅料为阿斯巴甜、AK糖，阿斯巴甜、AK糖的重量之比为5 I 5 0. I0
本法发明中填充剂辅料为淀粉、糊精，淀粉、糊精的重量之比为2 : 5 2 : I。
本法发明中基质辅料与药物提取浸膏之比为4 I 3.5 : I。
复方贝杏甘双层口含片的制备方法(I)贝母用70%乙醇渗漉，渗漉液回收乙醇备用，苦杏仁水煎两次，合并两次提取液浓缩至适当程度，加入上述贝母浓缩液继续混合浓缩成相对密度约1.1的稠膏；甘草制成浸膏粉和木糖醇、糊精一起作为底料，以稠浸膏做黏合剂采用顶喷式一步制粒机造粒，整粒，备用。(2)糖心片的制备将处方量山梨醇、淀粉、阿斯巴甜、AK糖、硬脂酸镁混合均匀直接压制成片。(3)每次先加处方量一半的步骤(I)所制颗粒于下冲孔中，使颗粒面与冲模面平齐，然后放上已经压制好的糖心，使下冲落到底，再填上处方量另一半的步骤(I)所制颗粒，一压即得。复方贝杏甘双层口含片结构示意图见附图
I与图2。图I是复方贝杏甘双层口含片剖面结构示意图；图2是复方贝杏甘双层口含片立体结构示意图。图中I—处方颗粒剂；II-片心-糖心。
本发明的优点在于利用内包糖心片的方法改善了贝母、杏仁两味药难以忍受的特殊苦味，缓解了因口含片在口腔中滞留时间长导致的贝母、杏仁余苦的难受程度，提高了病患的适应性和依从性。复方贝杏甘含片相较原方延长了药物在口腔中的滞留时间，增加了局部血药浓度，能更好地发挥疗效。
以下是若干实验例；
预试验表明，原药处方经提取浓缩干燥所得干浸膏的成型性较好，所以除加入必要的 甜味稀释剂和矫味剂之外无需加入过多的其他填充剂，于是试验设计了如下处方模式
表I贝杏甘双层口含片的处方模式
辅料类别浸膏粉甜味稀释剂填充剂矫味剂
用量(份)10155适量
I辅料筛选
醇类辅料如木糖醇、山梨醇、甘露醇等是一种良好的甜味稀释剂，因其在溶解过程中吸收热量，因此在口腔中有清凉感；且体内代谢不受胰岛素的影响，从而避免血糖升高，适于作糖尿病患者的甜味剂；因此采用醇类辅料作主稀释剂。淀粉和糊精是两种使用较普遍的填充剂，价格低廉，两者配合使用能在保证一定硬度的情况下，得到光洁美观的片剂，可以用来作次填充剂。阿斯巴甜是目前市场上普遍使用的食品药品甜味剂，它是一种二肽化合物，难溶于水。可完全被人体吸收代谢，无毒无害，安全可靠，口味纯正清凉爽口酷似蔗糖，甜度为蔗糖的200倍，热量仅为蔗糖的1/200，常食不产生龋齿，不影响血糖，不引起肥胖、高血压、冠心病；AK糖(安赛蜜)也是一种无热的高甜度甜味剂，甜度约是蔗糖的200倍，以其美味、低热、稳定、易于溶解等优良品质，特别适合改善食品药品的口味和稳定性，食用安全，无毒副作用。与蔗糖、阿斯巴甜等甜味剂复配使用，协同增效效果显著；可以用这两种高甜度甜味剂作矫味剂。
I.I矫味剂用量及配比的筛选
在固定其他条件的情况下，改变两种矫味剂的配比，以筛选出阿斯巴甜和AK糖同时使用的最佳配比。资料显示这两种微量甜味剂的甜度大小相似，经过预实验发现，当这两种甜味剂单独使用时，最佳用量均为6 % (相对浸膏粉)，但单独使用没有复配使用的口感好，根据上述情况，把矫味剂的总用量固定为6%，用五个不同的比例做了五个不同的处方，处方组成见表2。口感评价如下
表2矫味剂用量及配比筛选处方
权利要求
1.一种包含矫味的中药制剂及其制备方法，其特征在于包含矫味的中药制剂复方贝杏甘双层口含片及任何一种片型，复方贝杏甘双层口含片是在普通口含片的基础上利用了内包糖心片、外层压上浸膏粉与适量矫味剂、填充剂所制颗粒，制备而成，其中贝母1-6份，苦杏仁1-6份，甘草1-6份；糖心片辅料选自下述一种或一种以上辅料山梨醇、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、淀粉、预胶化淀粉、糊精、阿斯巴甜、蔗糖、AK糖、麦芽糖、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸；矫味剂辅料选自下述一种或一种以上辅料山梨醇、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、阿斯巴甜、蔗糖、AK糖、麦芽糖；填充剂辅料选自下述一种或一种以上辅料淀粉、乳糖、微晶纤维素、糊精。
2.如权利要求I所述的包含矫味的中药制剂，其特征在于它是在普通口含片的基础上利用了内包糖心片、外层压上浸膏粉与适量矫味剂、填充剂所制颗粒，制备而成；其中贝母2-4份，苦杏仁2-4份，甘草1-3份；糖心片辅料选自下述一种或一种以上辅料山梨醇、木糖醇、甘露醇、淀粉、糊精、阿斯巴甜、AK糖、麦芽糖、硬脂酸钙、硬脂酸镁；矫味剂辅料选自下述一种或一种以上辅料山梨醇、木糖醇、阿斯巴甜、AK糖；填充剂辅料选自下述一种或一种以上辅料淀粉、微晶纤维素、糊精。
3.如权利要求2所述的包含矫味的中药制剂，其特征在于它是在普通口含片的基础上利用了内包糖心片、外层压上浸膏粉与适量矫味剂、填充剂所制颗粒，制备而成；其中贝母2-3份，苦杏仁2-3份，甘草1-2份；糖心片辅料选自下述一种或一种以上辅料山梨醇、木糖醇、淀粉、阿斯巴甜、AK糖、硬脂酸镁； 矫味剂辅料选自下述一种或一种以上辅料阿斯巴甜、AK糖、山梨醇；填充剂辅料选自下述一种或一种以上辅料淀粉、糊精。
4.如权利要求3所述的包含矫味的中药制剂，其特征在于它是在普通口含片的基础上利用了内包糖心片、外层压上浸膏粉与适量矫味剂、填充剂所制颗粒，制备而成； 其中贝母2份，苦杏仁2份，甘草I份；糖心片辅料选自下述辅料山梨醇、淀粉、阿斯巴甜、AK糖、硬脂酸镁； 矫味剂辅料选自下述辅料阿斯巴甜、AK糖、山梨醇；填充剂辅料选自下述辅料淀粉、糊精。
5.如权利要求4所述的包含矫味的中药制剂，其特征在于糖心片辅料为山梨醇、淀粉、阿斯巴甜、AK糖、硬脂酸镁，山梨醇、淀粉、阿斯巴甜、AK糖、硬脂酸镁的重量之比为16:4:1:1:1 16:4:1:0. 05:0. 05。
6.如权利要求4所述的包含矫味的中药制剂，其特征在于矫味剂辅料为阿斯巴甜、AK糖，阿斯巴甜、AK糖的重量之比为5:广5:0. I。
7.如权利要求4所述的包含矫味的中药制剂，其特征在于填充剂辅料为淀粉、糊精，淀粉、糊精的重量之比为2:5 2: I。
8.如权利要求1、2、3或4所述的包含矫味的中药制剂，其特征在于基质辅料与药物提取浸膏之比为4:1 3. 5:1。
9.如权利要求1、2、3或4所述的包含矫味的中药制剂制备方法，其特征在于它是采取如下步骤 步骤一取处方量山梨醇、淀粉、阿斯巴甜、AK糖、硬脂酸镁制备成糖心片； 步骤二 取处方量药物浸膏粉、山梨醇、阿斯巴甜、AK糖、适量薄荷醇制备成颗粒；步骤三取步骤二所制颗粒，将处方量分成两份，其中一份处方颗粒填于下冲孔中，使颗粒面与冲模面平齐，然后放上已经压制好的糖心，使下冲落到底，再填上另一份处方颗粒，一压即得。
10.如权利要求9所述的包含矫味的中药制剂，其特征在于步骤二种药物浸膏是按如下方法得到贝母粗粉，浸溃48-72小时，用6-8倍量70%乙醇以lml/min的速度渗漉提取，减压浓缩成浸膏；苦杏仁以水为溶媒，饮片直接入煎，100°C后下，8-10倍量水，煎煮2次，每次O. 5-lh，提取液合并浓缩成浸膏；甘草不做提取，直接采甘草浸膏粉入药。
全文摘要
本发明涉及一种包含矫味的中药制剂及其制备方法该包含矫味的中药制剂复方贝杏甘双层口含片是将贝母、杏仁用渗漉或水提的方法获得醇溶性成分和水溶性成分，浓缩干燥，获得浸膏粉；甘草直接购买市售甘草浸膏粉入药。将浸膏粉与适量矫味剂压制成双层口含片及任何一种片型。该制剂的优点在于利用内包糖心片的方法改善了贝母、杏仁两味药难以忍受的特殊苦味，缓解了因口含片在口腔中滞留时间长导致的贝母、杏仁余苦的难受程度，提高了病患的适应性和依从性。复方贝杏甘双层口含片相较原方延长了药物在口腔中的滞留时间，增加了局部药物浓度，能更好地发挥疗效。
文档编号A61K47/36GK102793839SQ20111014002
公开日2012年11月28日 申请日期2011年5月27日 优先权日2011年5月27日
发明者刘红宁, 朱卫丰, 陈丽华, 颜冬梅, 管咏梅, 王森, 吴德智, 衣文娇, 刘丽丽 申请人:江西中医学院