专利名称：Ldh超分子组装型阿司匹林缓释片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及层状复合氢氧化物(Layered Double Hydroxides,LDH)对医药的组装化学与药物制剂学领域，具体涉及一种LDH超分子组装型阿司匹林缓释片与制备方法。
背景技术：
口服缓控释制剂，由于开发周期短、投入少、风险低，随技术含量增加附加值显著提高等优点，成为国内外近代医药工业发展的重要方向。现代药剂学发展离不开新型材料的开发利用，无机层状载体LDH在缓控释制剂领域有一定的应用前景。自19世纪以来，阿司匹林(ASP)在临床上广泛用于抗炎、抗风湿与镇痛，近年大规模的临床实验证实阿司匹林还对预防血栓形成疾病，包括脑血栓、冠心病、心肌梗死、既往或再发型心肌梗塞、缺血性卒中、短暂性脑缺血发作、不稳定心绞痛，以及手术后的血栓形成和血栓闭塞等疾病有明显疗效。但阿司匹林原药对胃肠道粘膜刺激性强，常使患者出现恶心、呕吐，甚至溃疡、出血等反应，制成阿司匹林缓释剂，可显著降低原药浓度脉冲所引发的毒副作用。层状复合氢氧化物LDH具有离子交换与可逆插层性能，将药物分子或离子插载到 LDH层间，依靠LDH的夹层控制及LDH-Drug体系与介质水分子或阴离子的交换作用可实现对药物的负载与控制释放。化学学报，2009，67(1) :65 82报道了层状复合氢氧化物对阿司匹林的负载与体外释放，研究指出LDH的层间通道是负载、贮存及控制药物释放的主要场所，LDH的层表吸附与脱释只起辅助作用，这是LDH用作药物载体的特殊性。化学研究与应用，2010，47(1) :23 52报道了层状复合氢氧化物对药物的控制释放机制，研究表明LDH 在类消化道PH 2. 48 6. 89环境对阿司匹林有明显控释作用，药物释放速率及释放度对pH 值有显著依赖性。国内外学者多年从事LDH-Drug缓、控释体系探索研究的结果表明，LDH在酸性条件下容易溶蚀，造成口服LDH-Drug制剂在胃液环境快速“崩解”，达不到缓释效果；而单独的LDH-Drug 二级组装体存在明显的“突释”现象。中国药学杂志，2011，46 (5) :357_363报道了右旋糖酐及羟丙甲基纤维素对层状复合氢氧化物-阿司匹林体系缓释性能的影响，结果表明经右旋糖酐复合、辅之以HPMC类辅料，能显著增强LDH-ASP载药系统在强酸性环境下的稳定性；通过HPMC-DET-LDH三者协同控制可显著提高给药系统的缓释性能。
发明内容
本发明是基于实现LDH-Drug给药系统制剂化、投入市场、服务社会的目的，通过相似因子法优化筛选“DET-LDH-ASP”凝胶骨架缓释片的最优处方，在进行制剂工艺与口服缓释片家兔药动学研究的基础上，给出一种LDH超分子组装型阿司匹林缓释片与制备方法。本发明是利用LDH层板表面的羟基亲和性，通过右旋糖酐(DET)对LDH-Drug载药体的三级复合组装，构建了“LDH-Drug”系统的耐酸、可降解生物高分子保护层，克服LDH 口服制剂的“首过效应”与“突释效应”、改善系统的生物相容性及介入循环系统的稳定性。本发明通过LDH共沉淀-DET原位复合-溶剂转换技术合成DET_LDH_ASP (DLA)三级超分子载药系统，以羟丙甲基纤维素(HPMCKiciciM)作凝胶骨架材料，用粉末直接压片法制备新型阿司匹林片剂，依靠DET第三级复合层的耐酸性保护、以及HPMC-DET-LDH的协同控制作用实现对药物的缓释控制。本发明的阿司匹林缓释片，由以下组分及质量份数组成
DET-LDH-ASP超分子载药体(载药量13.5%) 45% 50% 羟丙甲基纤维素(HPMCKkmM)40% 50%
海藻酸钠5% 10%
滑石粉适量。本发明的LDH超分子组装型阿司匹林缓释片，具体制备方法如下1.用LDH共沉淀-DET原位复合-溶剂转换技术合成DET-LDH-ASP (DLA)超分子载药系统，方法如下a、按摩尔比 η (Mg)/n (Al) = 2 1 3 1 及 η (ASP)/n (Al) =2.5 1 4. 2 1 计量关系，分别称取一定质量的MgCl2 · 6H20、AlCl3 · 6H20及ASP用作合成原料，分别投入到2000mL三颈瓶装配的反应器中，加800mL水溶解至澄清，在N2保护、70°C 85°C恒温及 300rpm磁搅拌条件下滴加2. Omol · L^1NaOH溶液，控制共沉淀终点pH在10 12之间，制成LDH-ASP 二级复合物；b、上述LDH-ASP共沉淀浆料原位晶化35 60min后，再加质量浓度15% 45% 右旋糖酐水溶液200mL，保持N2保护、70 V 85°C恒温及300rpm搅拌条件不变，原位反应 35 60min，制成DET-LDH-ASP三级复合物；C、将步骤b制得的热浆料转入冷乙醇(-20 -10°C冷冻1 3h)中，经溶剂转换处理、离析DET-LDH-ASP三级复合物，静置30min后在常温、5000rpm条件下离心分离；所得固相样品分别用二次蒸馏水及无水乙醇洗涤后，置于65 80°C、0. 085MPa真空干燥箱中烘干，封存。所合成的LDH超分子载药系统的组成符合[OC5H8O4CHJn · [Mg2Al (OH)6 · C9H8O4]。2.用粉末直接压片法制备LDH超分子组装型阿司匹林缓释片，具体方法a、分别将DET-LDH-ASP、羟丙甲基纤维素、海藻酸钠及滑石粉等原料研磨成粉末后，DET-LDH-ASP粉末过80目筛，羟丙甲基纤维素过80目筛，海藻酸钠过80目筛，滑石粉过100目筛，粗粒打磨至能全部过筛；b、将DET-LDH-ASP、羟丙甲基纤维素、海藻酸钠等粉末原料按处方比例混合，再加滑石粉，通过研钵打磨等机械方法分散均勻；C、用浅凹冲模在单冲压片机上压片，通过粉末直接压片法制成直径6 8mm、片重 0. 12 0. 16g、硬度在4. 5kg左右的缓释片。本发明的特点是所选辅料流动性好，可用粉末直接压片法压制缓释片剂，工艺简单快捷、成本低廉；DET-LDH-ASP三级超分子组装克服了 LDH-ASP的酸溶蚀与易突释缺陷、 提高了系统的生物相容性，通过HPMC-DET-LDH三者的协同控制显著提高了缓释性能；相对传统纯有机辅料的阿司匹林缓释片，LDH超分子组装型缓释片具有特殊的细胞生物学优势及相对更高的生物利用度，缓释效果明显、转运与释放过程特殊持久。
图1为LDH超分子缓释片在4种不同介质中的释放度测定结果由表1给出，释放曲线；图2为本发明缓释片与市售阿司匹林缓释片在pHl. 0HCl-pH6. 8PBS介质中的释放度对照实验结果；图3为实施例1 3所制LDH超分子缓释片的释放曲线；图4为6只兔子交叉口服市售阿司匹林缓释片和DET-LDH-ASP超分子缓释片的不同时间(h)_平均血药浓度(mg · Γ1)曲线；
具体实施例方式实施例1 :“DET-LDH_ASP”超分子缓释片的处方如下
^h方成分质量配比/% "DET-LDH-ASP，，粉末 50% 羟丙甲纤维素(HPMCKimM) 40% 海藻酸钠 10% 滑石粉_SS_制备DET-LDH-ASP 载药体系的方法如下将 40. 82g MgCl2 · 6H20、24. 30g AlCl3 ·6Η20和72. 83g ASP,分别投入到2000mL三颈瓶装配的反应器中，加800mL水溶解至澄清，在N2保护、80°C恒温和300rpm磁搅拌条件下滴加2. Omol · L^1NaOH溶液，控制共沉淀终点的PH为10. 06，制成LDH-ASP 二级复合物浆料；在原位晶化45min后加质量浓度16% 的右旋糖酐水溶液200mL，保持N2保护、80°C恒温及300rpm搅拌条件不变，原位反应40min， 制成DET-LDH-ASP三级复合物浆料；将制得的热浆料转入冷乙醇(-20°C冷冻2h)，经溶剂转换处理离析DET-LDH-ASP三级复合物，静置30min后在常温、5000rpm条件下离心分离； 所得固相用双蒸水及无水乙醇洗涤后，置于65°C、0. 085MPa真空干燥箱烘干即得组成符合 [OC5H8O4CH2Jn · [Mg2Al(OH)6 · C9H8O4]的 LDH 超分子载药系统。分别将DET-LDH-ASP、羟丙甲基纤维素、海藻酸钠及滑石粉等原料研磨成粉末， DET-LDH-ASP粉末过80目筛，羟丙甲基纤维素过80目筛，海藻酸钠过80目筛，滑石粉过 100目筛，粗粒打磨至全部过筛；将DET-LDH-ASP、羟丙甲基纤维素、海藻酸钠等粉末原料按处方比例混合，往混合粉末中加入少量滑石粉，通过研钵打磨分散均勻，再用直径6. 5mm浅凹冲模直接压片得到硬度在4. 5kg左右、片重0. 12 0. 16g的缓释片。实施例2 “DET-LDH-ASP”超分子缓释片制备处方如下
权利要求
1.一种LDH超分子组装型阿司匹林缓释片，其特征 是以右旋糖酐-层状复合氢氧化物_阿司匹林三级超分子为载药体，以羟丙甲基纤维素为凝胶骨架材料，采用粉末直接压片法制备的缓释片剂。
2.根据权利要求1所述的LDH超分子组装型阿司匹林缓释片，其特征在于还包括海藻酸钠和滑石粉，具体处方以质量分数计为右旋糖酐-层状复合氢氧化物_阿司匹林三级超分子载药体45% 50%、羟丙甲基纤维素40% 50%、海藻酸钠5% 10%和滑石粉适量。
3.根据权利要求1或2所述的LDH超分子组装型阿司匹林缓释片，其特征在于所述的右旋糖酐_层状复合氢氧化物-阿司匹林三级超分子载药体中的药物含量为13. 5 22. 5%。
4.根据权利要求3所述的LDH超分子组装型阿司匹林缓释片，其特征在于所述的右旋糖酐-层状复合氢氧化物-阿司匹林三级超分子载药体的组成符合[OC5H8O4CH2] n · [Mg2Al (OH)6 · C9H8O4]，其合成方法为a、按摩尔比n(Mg) / η(Al) = 2 :1 3 :1 及摩尔比 n(ASP) / η(Al) =2.5 :1 4. 2 1的计量关系，分别称取一定质量的MgCl2 · 6H20、AlCl3 · 6Η20及阿司匹林用作合成原料，投入到反应器中，加水溶解至澄清，在N2保护、70°C 85°C恒温及300 rpm磁搅拌条件下滴加一元强碱溶液，控制共沉淀终点PH在10 12之间，制成层状复合氢氧化物-阿司匹林二级复合物；b、上述层状复合氢氧化物-阿司匹林二级复合物原位晶化35 60min后，再加质量浓度15% 45%右旋糖酐水溶液200 mL,保持N2保护、70°C 85°C恒温及300 rpm搅拌条件不变，原位反应35 60 min,制成右旋糖酐-层状复合氢氧化物_阿司匹林三级复合物；C、将步骤b制得的热浆料转入-20 -10°C冷乙醇中，经溶剂转换处理、离析右旋糖酐-层状复合氢氧化物-阿司匹林三级复合物，静置30 min后在常温、5000 rpm条件下离心分离，所得固相样品分别用二次蒸馏水及无水乙醇洗涤2 3次后，置于65°C 80°C、 0. 085MPa真空干燥箱中烘干即得。
5.根据权利要求4所述的LDH超分子组装型阿司匹林缓释片的制备方法，其工艺步骤为a、分别将右旋糖酐_层状复合氢氧化物_阿司匹林三级超分子载药体、羟丙甲基纤维素、海藻酸钠及滑石粉研磨成粉末，其中右旋糖酐_层状复合氢氧化物-阿司匹林三级超分子载药体、羟丙甲基纤维素和海藻酸钠过80目筛，滑石粉过100目筛；b、按原料处方混合，采用机械方法分散均勻；C、用浅凹冲模在单冲压片机上压片，通过粉末直接压片法制成缓释片。
全文摘要
本发明涉及一种LDH超分子组装型阿司匹林缓释片，该制剂是以右旋糖酐-层状复合氢氧化物-阿司匹林三级超分子为载药体，以羟丙甲基纤维素为凝胶骨架材料，采用粉末直接压片法制备的缓释片剂。本发明所选辅料流动性好，可用粉末直接压片法压制缓释片剂，工艺简单快捷、成本低廉；DET-LDH-ASP三级超分子组装克服了LDH-ASP的酸溶蚀与易突释缺陷、提高了系统的生物相容性，通过HPMC-DET-LDH三者的协同控制显著提高了缓释性能；相对传统纯有机辅料的阿司匹林缓释片，LDH超分子组装型缓释片具有特殊的细胞生物学优势及相对更高的生物利用度，缓释效果明显、转运与释放过程特殊持久。
文档编号A61P7/02GK102218043SQ20111015887
公开日2011年10月19日 申请日期2011年6月14日 优先权日2011年6月14日
发明者焦林, 苟国敬 申请人:宁夏医科大学