专利名称：一种多羟基去甲基托品烷类化合物及其制备方法与应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及多羟基去甲基托品烷类化合物及其制备方法与应用。
背景技术：
亚氨基糖，从结构上来说是一种单糖的类似物，是糖环中的氧原子被氮原子所取代的产物，它可以通过模拟酶和底物结合的过渡态，从而达到治疗与糖苷酶相关的疾病的目的，因此，是一类重要的糖苷酶抑制剂，在抗病毒、抗肿瘤、治疗糖尿病等方面具有潜在的药理活性[(a) Stiitz, Α. Ε. Iminosugars as Glycosidase Inhibitors :No jirimycin and Beyond ；Wiley-VCH :Weinheim,1999. (b)Compain，P.等，Iminosugars :From Synthesis to Therapeutic Applications ；Wiley, 2007. (c)Asano，N. ；Nash, R. J. ；Molyneux, R. J.； Fleet，G. W. J. Tetrahedron :Asymmetry 2000，11，1645-1680. (d)Watson, A. A. ；Fleet， G. W. J. ；Asano, N. ；Molyneux, R. J. ；Nash, R. J. Phytochemistry 2001，56，265-295.]。目前，已经有两种作为临床使用的药物，包括治疗高雪氏病的Mvesca(米格鲁特)和治疗II 型糖尿病的Miglitol (米格列醇)，以及仍处于临床阶段的亚氨基糖及其结构修饰物，如 Celgosivir (castenospermine的丁酰基修饰物，治疗丙型肝炎)，swainsonine (苦马豆素， 抗肿瘤)、0六8-1(1，4，-肚(16017-0-&『&1^11计01，治疗糖尿病)等[(a)Graeme Home ；Francis X. Wilson ；Jon Tinsley ；David H. Williams and Richard Storer. Drug Discovery Today, In Press, (b)Bryan G. Winchester，Tetrahedron :Asymmetry 2009，20，645-651. (c)Naoki Asano，Current Topics in Medicinal Chemistry 2003，3，471-484.]。亚氨糖类生物碱按其结构可以划分为单环的吡咯烷类、哌啶类、及双环的吡咯里士啶类、吲哚里士啶类和去甲托品烷类。而多羟基去甲托品烷生物碱因其具有独特的双环结构和重要的药理活性，引起了合成化学家和药物学家的极大兴趣。目前已有二十几种多羟基去甲基托品烷生物碱被分离出来。包括以calystegine为代表的1_羟基多羟基去甲托品烷生物碱和以(-Perycibelline和kiogongteng C为代表的多羟基去甲 ft @ L 石@。 [(a)Tepfer ；A. Goldmann ；N. Pamboukdjian ；M. Maille ；A. Lepingle ； D. Chevalier ；J. Denarie and C. Rosenberg. J. Bacteriol. , 1988, 170, 1153-1161. (b) BirgitDrager.Nat. Prod. Rep.，2004，21，211—223. (c) Bekkouche，K.，Daali，Y. , Cherkaoui, S. , Veuthey, J. -L. , Phytochemistry 2001,58,455-462. (d)Schimming, Τ. , Tofern, B., Mann, P. , Richter, A. , Jenett-Siems, K. , Drager, B. , Asano, N. , Cupta, Μ. P. , Correa, M. D. , Eich, E.Phytochemistry 1998,49,1989. (e)Asano, N. ；Yokoyama, K. ；Sakurai, Μ.； Ikeda, K. , Kizu, H. ；Kato, Α. ；Arisawa, Μ. ；Hoke, D. ； Drager, B. ；Watson, Α. Α. ；Nash, R. J. Phytochemistry 2001，57，721-726.]。它们大多是β -葡萄糖苷酶和α -半乳糖苷酶的有效抑制剂，而且对各种来源的海藻糖酶具有专一的抑制活性。因此，是一种非常好的治疗与代谢相关的疾病(如高雪氏病和法布里病)的药物先导化合物[(aMsano， N. ；Kato, A. ；Miyauchi, M. ；Kizu, H. ；Tomimori, T. ；Matsui, K. ；Nash, R. J. ；Molyneux, R. J. Eur. J. Biochem. 1997,248,296-303. (b)Asano, N. ；Kato, Α. ；Kizu, H. ；Matsui, K.；Griffiths, R. C. Jones, Μ. G. ；Watson, Α. Α. ；Nash, R. J. Carbohydr. Res. 1997, 304, 173-178.]。关于这类化合物的合成人们给予了极大地关注[(a)Gian P. Pollini, Simonetta Benetti, Carmela De Risi, and Vinicio Zanirato, Chem. Rev. 2006,106, 2434-2454. (b)Phi lip R. Skaanderup, Robert Madsen, Chem. Commun. ,2001,1106-1107. (c)Jose' Marco-Conte11es, and Elsa de Opazo, J. Org. Chem. 2002,67,3705-3717. (d) Philip R. Skaanderup, Robert Madsen, J. Org. Chem. 2003，68，2115—2122. (e)Moosophon, P. ；Baird, Μ. C. ；Kanokmedhakul, S. ；Pyne, S. G. Eur. J. Org. Chem 2010，17，3337-3344. (f) R. N. Monrad, C. B. Pipper, R. Madsen, Eur. J. Org. Chem. 2009，3387-3395 ； (g) R. Csuk, Ε. Prel1, S. Reissmann, Tetrahedron 2008,64,9417-9422. (h)T. Faitg, J. Soulie, J. -Y. Lallemand, L. Ricard, Tetrahedron =Asymmetry 1999，10，2165-2174.]。但是上述方法都有各自的缺陷，如步骤冗长，产率低下。多羟基环状硝酮是有机合成中的重要中间体[(a) Wang，W. -B. ；Huang, Μ. -H. ；Li, Y. -X. ；Rui, P. -X. ；Hu, X. -G. ；Zhang, W. ；Su, J. -K. ；Zhang, Ζ. -L. ；Zhu, J. -S. ；Xu, W. -H.； Xie, X. -Q. ;Jia, Y. -Μ. ；Yu, C. -Y. Synlett 2010，488 ； (b) Tsou, Ε. -L. ；Yeh, Y. -Τ. ；Liang, P. -H. ；Cheng, W. -C. Tetrahedron 2009,65,93 ； (c)Brandi, Α. ；Cardona, F. ；Cicchi, S.； Cordero, F. Μ. ；Goti, A. Chem. Eur. J. 2009，15,7808.)，它可以作为亲电试剂和亲核试剂发生金属力口成反应，[(a) Cardona, F. ；Moreno, G. ；Guarna, F. ；Vogel, P. ；Schuetz, C.； Merino, P. ；Goti, A. J. Org. Chem. 2005, 70,6552. (b) Cardona, F. ；Moreno, G. ；Guarna, F.； Vogel，P. ；Schuetz, C. ；Merino, P. ；Goti，A. J. Org. Chem. 2005，70，6552.]，也可以和烯烃发生 1,3-偶极环加成反应[(a)Gothelf,K. V. ；J0rgensen,K. A. Chem. Rev. 1998，98，863. (b) Brandi, Α. ；Cicchi, S. ；Cordero, F. Μ. ；Goti, Α. Chem. Rev. 2003，103，1213.]，同时还可以发生极性反转和醛酮及α，β不饱和酯、酰胺发生偶联反应来构建碳-碳单键[(a)MaSSOn， G. ；Py, S. ；Vallee, Y. Angew. Chem. Int. Ed. 2002,41,1772-1775. (b)Masson, G. ；Cividino, P. ；Py, S. ；Vallee, Y. Angew. Chem. Int. Ed. 2003,42, 2265-2268. (c) Johannesen, S. A.； Albu, S. ；Hazell, R. G. ；Skrydstrup, Τ. Chem. Commun. 2004,17,1962-1963.]。
发明内容
本发明的目的是提供一种多羟基去甲基托品烷类化合物及其制备方法。本发明所提供的化合物结构如式I所示
权利要求
1.式I所示化合物或其药学上可接受的盐、水合物或药物复合物
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或药物复合物，其特征在于所述式I中，RpI^Ii3均为氢；R4为氢、氰基、氟、甲氨基、酯基、甲基、羟甲基或苯基； R5为氢、甲基、丁基或壬基；R6为氢或羟甲基，X为氢或羟基。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或药物复合物，其特征在于所述式I所示化合物选自下述结构式中的任意一种
4.制备式1-8/10/11所示的化合物的方法，包括下述步骤a)将式III所示的多羟基环状硝酮与卤代乙酸乙酯和金属进行Reformatsky亲核加成反应，得到式VII所示的五元环内酯；
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于步骤a)所述卤代乙酸乙酯中的卤素选自下述任意一种Cl、Br和I，所用金属包括Si、Cr、SmI2Un及其盐，优选为Si ；步骤b)所用的还原剂为负氢还原剂，优选LiAlH4和BH3，更优选为LiAlH4 ；反应所用溶剂为非质子性溶剂，优选四氢呋喃和/或甲苯；步骤c)所用的氧化试剂为有机或无机氧化剂，包括下述至少一种二氧化锰、过硫酸氢钾、HgO, NaCIO、氯铬酸吡啶和H2O2，优选为MnA ；反应所用溶剂为有机溶剂、混合溶剂或有机溶剂与水的混合溶剂，优选CH2Cl2 ；步骤d)氧化羟基所用氧化剂包括下述至少一种氯铬酸吡啶、氯重铬酸吡啶、邻碘苯甲酸、戴斯-马丁氧化剂和(COCl)2/DMS0/Et3N，优选为(COCl)2/DMS0/Et3N ；成环所用添加剂包括质子性溶剂、路易斯碱或路易斯酸，优选为H2O ；步骤e)还原所用的还原剂包括锌粉、铟、钐和铁，优选为铁；催化氢化所用催化剂包括脱保护试剂和者路易斯酸；优选为Pd/C和HCl组成的催化体系。
6.制备式1-9/12所示的化合物的方法，包括下述步骤a)将式III所示的多羟基环状硝酮与格氏试剂发生亲核加成反应，得到式XIII所示的轻胺；所述格氏试剂由溴丙醛缩二甲醇和金属镁反应制得；
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于步骤a)中所述反应在无水溶剂中进行， 所用的无水溶剂为非质子性溶剂，优选为THF ；所述反应的反应温度为_80°C至室温，优选为 0°C ；步骤b)所用的氧化试剂为有机或无机氧化剂，包括下述至少一种二氧化锰、过硫酸氧钾、HgO, NaCIO、氯铬酸吡啶和H2O2，优选为MnA ；反应所用溶剂为有机溶剂、混合溶剂或有机溶剂与水的混合溶剂，优选CH2Cl2 ；步骤c)中所用的酸为有机酸或无机酸，优选为对甲苯磺酸；成环所用添加剂包括质子性溶剂、路易斯碱或路易斯酸，优选为H2O ；步骤d)中催化氢化所用催化剂包括脱保护试剂或者路易斯酸；优选为Pd/C和HCl组成的催化体系。
8.权利要求1-3中任一项所述化合物或其药学上可接受的盐、水合物或药物复合物在制备下述产品中的应用1)糖苷酶抑制剂；幻预防和/或治疗糖尿病的药物；幻预防和/ 或治疗高血氏病的药物；4)预防和/或治疗肿瘤的药物力)抗病毒药物。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于所述糖苷酶选自下述至少一种α-葡萄糖苷酶、β -葡萄糖苷酶、α -半乳糖苷酶、β -半乳糖苷酶、α -甘露糖苷酶、β -甘露糖苷酶、α，α -海藻糖酶和淀粉葡糖苷酶；优选α -葡萄糖苷酶。
10.一种药物，其活性成分为权利要求1-3中任一项所述化合物或其药学上可接受的盐、水合物或药物复合物；所述药物选自下述至少一种1)糖苷酶抑制剂；幻预防和/或治疗糖尿病的药物；；3)预防和/或治疗高血氏病的药物；4)预防和/或治疗肿瘤的药物；5) 抗病毒药物。
全文摘要
本发明公开了一类多羟基去甲基托品烷生物碱及应用。该化合物的结构式如式I所示，其中，n＝0或1；R1、R2、R3选自下述任意一种氢、苄基、苯环上被羟基、烷氧基、硝基、卤素单一至全取代的苄基、乙酰基、甲氧甲基、乙氧甲基、异亚丙基和环己酮基；R4选自下述任意一种氢、氰基、硝基、甲氨基、酯基、羧基、羟甲基、甲基、三氟甲基、氟、苯基及取代的苯基；R5为氢及C1-18直链或支链饱和烷基；R6选自下述任意一种氢、羟甲基、苯环上被羟基、烷氧基、硝基、卤素单一至全取代的苄氧甲基、乙酰基、甲氧甲基、乙氧甲基、异亚丙基和环己酮基；X为氢、羟基、氟、氯或溴。经过糖苷酶抑制效果测试，证明式I所示化合物对α-葡萄糖苷酶具有专一的抑制活性。
文档编号A61K31/46GK102267993SQ20111016247
公开日2011年12月7日 申请日期2011年6月16日 优先权日2011年6月16日
发明者俞初一, 加藤敦, 张朝兰, 胡祥国, 贾月梅 申请人:中国科学院化学研究所