专利名称：不对称多取代卟啉金(iii)类抗癌化合物及其制备方法
技术领域：
本发明公开了不对称多取代卟啉金(III)类抗癌化合物及其制备方法，属于药物制备技术领域。
背景技术：
癌症是目前致死率极高的常见病，其临床治疗手段主要为手术、放疗及化疗。在抗肿瘤化疗药物中，一些贵金属配位化合物已在临床上广泛应用，例如顺钼。但与大多数化疗药物一样，顺钼的靶向选择性较差，在抑制癌细胞的同时也伤害机体的正常细胞，表现出较大的毒性。曾有资料报道，支志明等研究发现氯化四苯基卟啉金(III)-[AuIII (TPP)]Cl不仅结构简单，而且在生理条件下非常稳定，对多种人体癌细胞系(如口腔癌细胞KB-3-1， 宫颈癌细胞HeLa，白血病HL-60，鼻咽癌细胞SUNE1，肝癌细胞！fepG2等)具有比顺钼还强的抗癌活性，很有可能成为抗癌候选药物[Che，C. Μ. ；Sun, R. W. Y. ；Yu, W. Y. et al. Chem. Commun. 2003，1718—1719]。然而，有研究显示[AuIII (TPP) ] Cl对癌细胞的靶向选择性也较差，因而其实验研究与临床应用之间还存在较大的距离。因此，进行化学修饰，使这类金属配位化合物具有理想的抗癌活性及较低的毒副作用，则成为药物合成领域攻克的技术难点ο结构分析表明[AuIII(TPP)]Cl与顺钼相似，也为分子对称的金属配位化合物，基于药物分子的对称性可影响其生物活性及毒性，因此，合成具有不对称结构的氯化四苯基卟啉金(III)衍生物，并进行抗癌活性和靶向性研究，对于寻找高效低毒的抗肿瘤新药具
有重要意义。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供不对称多取代卟啉金(III)类抗癌化合物及其制备方法。本发明的第一个目的，不对称多取代卟啉金(III)类抗癌化合物，其通式为
式中，R1为溴或甲基或甲氧基，R2为甲氧基或甲氧羰基或羟基或乙氧羰基丁氧基。所述的R1为甲基，R2为甲氧基。所述的R1为溴，R2为甲氧基。 所述的R1为甲氧基，R2为甲氧羰基。所述的R1为甲基，R2为羟基。所述的R1为甲基，R2为乙氧羰基丁氧基。本发明的第二个目的，不对称多取代卟啉金(III)类抗癌化合物的制备方法，其特征是，所述的化合物以不对称多取代卟啉作为配体，在乙酸溶液体系中和氯金酸钾反应， 然后通过氯化锂进行离子交换获得；所述的不对称多取代卟啉的通式为
权利要求
1.不对称多取代卟啉金(III)类抗癌化合物，其通式为
2.根据权利要求1所述的不对称多取代卟啉金(III)类抗癌化合物，其特征是，所述的 R1为甲基，R2为甲氧基。
3.根据权利要求1所述的不对称多取代卟啉金(III)类抗癌化合物，其特征是，所述的 R1为溴，R2为甲氧基。
4.根据权利要求1所述的不对称多取代卟啉金(III)类抗癌化合物，其特征是，所述的 R1为甲氧基，R2为甲氧羰基。
5.根据权利要求1所述的不对称多取代卟啉金(III)类抗癌化合物，其特征是，所述的 R1为甲基，R2为羟基。
6.根据权利要求1所述的不对称多取代卟啉金(III)类抗癌化合物，其特征是，所述的 R1为甲基，R2为乙氧羰基丁氧基。
7.不对称多取代卟啉金(III)类抗癌化合物的制备方法，其特征是，所述的化合物以不对称多取代卟啉作为配体，在乙酸溶液体系中和氯金酸钾反应，然后通过氯化锂进行离子交换获得。
8.根据权利要求7所述的不对称多取代卟啉金(III)类抗癌化合物的制备方法，其特征是，所述的制备方法包括以下步骤(1)将摩尔比为1 2.4-3.2 8-12的不对称多取代卟啉、氯金酸钾、乙酸钠以及对应每毫摩尔不对称多取代卟啉300-600ml的冰乙酸依次加入反应容器中，在反应容器内回流 9-13h, TLC监测至反应完全；(2)经旋转蒸发器蒸除步骤(1)反应液中的乙酸得到紫色固体，将紫色固体溶于对应每毫摩尔不对称多取代卟啉150-300ml的二氯甲烷，并用对应每毫摩尔不对称多取代卟啉 600-1200ml的蒸馏水洗涤3_5次；(3)将步骤O)中经蒸馏水洗涤后的溶液中的二氯甲烷用对应每毫摩尔不对称多取代卟啉32-40g的无水硫酸钠干燥，过滤，经旋转蒸发器减压旋蒸除去二氯甲烷；(4)将步骤(3)中经旋转蒸发器减压旋蒸除去二氯甲烷的溶液以二氯甲烷/甲醇为淋洗剂，中性氧化铝或硅胶柱层析，将形成的第二色带产品完全除去淋洗剂二氯甲烷、甲醇， 之后用丙酮直至溶解产品，过滤除去不溶物；(5)将步骤中的滤液加入浓度为0.1-0. 3g/mL、对应每毫摩尔不对称多取代卟啉100-200ml的氯化锂溶液，缓慢旋蒸，待紫色固体出现，过滤后获得不对称多取代卟啉金 (III)类抗癌化合物。
全文摘要
本发明公开了不对称多取代卟啉金(III)类抗癌化合物及其制备方法，属于药物制备技术领域。以不对称多取代卟啉作为配体，在乙酸体系中和氯金酸钾反应，然后通过氯化锂进行离子交换而获得，本发明通过在卟啉环上引入不同较强极性基团，改善了分子的对称性，一方面可强化多取代氯化四苯基卟啉金化合物对癌细胞的靶向作用，另一方面可促进其在水中的溶解能力。本发明合成的化合物体外对SGC-7901和SMMC-7721肿瘤细胞都具有明显的抑制作用并优于阳性对照药顺铂，其中4c和4a的最高抑制率皆高于先导化合物G0，4a的IC50又均小于G0，显示了较强的靶向选择性。本发明制备的不对称多取代卟啉金(III)类化合物抗癌活性好，毒副作用小，制备工艺简便可行，适合工业化大生产。
文档编号A61P35/00GK102268003SQ201110162658
公开日2011年12月7日 申请日期2011年6月16日 优先权日2011年6月16日
发明者刘金良, 张宗磊, 李艳, 王存德, 茅蕾蕾, 许爱华, 陈华圣, 陈颖 申请人:扬州大学