专利名称：一种含长春西汀化合物的药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种含长春西汀化合物的药物组合物及其制备方法。
背景技术：
长春西汀(Vinpocetine)分子式C22H26N2O2，是从夹竹桃科小蔓长春花提取的一种天然药物，属吲哚类生物碱。又称长春乙酯，康维脑，阿普长春胺酸乙酯，白色晶状粉末，无臭，熔点147 153°C，溶于氯仿及乙醇，几乎不溶于水。长春西汀广泛用于缺血性脑血管疾病的预防和治疗，常用于脑动脉硬化症、脑缺血性和出血性中风后遗症、短暂性脑缺血发作等脑循环障碍性疾病，用于治疗循环障碍所诱发的症状，如失语症、运用不能、记忆力差、认知功能障碍、眩晕和其他脑前庭问题及头痛等等。另外，长春西汀也用于治疗多种原因导致的急慢性眼科疾病，治疗感觉神经性听力损伤。但长春西汀不溶于水，口服给药的生物利用度又比较低，因而更适合于静脉注射， 由于长春西汀的溶解性差，临床使用的注射液在储存过程中，易发生变化，室温长期稳定性考察发现长春西汀注射液中有关物质明显增加，因此，考虑到将长春西汀制备成冻干制剂来增加该药物的稳定性。专利CN200410046419. 7(简称为2004年专利)公开了由长春西汀、甘露醇、山梨酸组成的冻干粉针。专利CN200810089085. X公开了由长春西汀、冻干支持剂甘露醇和助溶剂盐酸组成的冻干粉针，同时该专利在稳定性对比试验中还列举了 2004年专利中的助溶剂的溶解效果，其中盐酸效果最好，而山梨酸处于倒数第二位，溶解度仅为0. 158。同时该专利还公开了 2004专利加速试验6个月后，样品外观、pH值、表示含量和有关物质明显变化，说明2004 年专利提供的冻干粉针效果较差。专利CN201010113013. 1在2004年专利的基础上进行了处方筛选，采用弱酸类如柠檬酸、酒石酸、醋酸、乳酸、山梨酸、抗坏血酸作为助溶剂需要辅助加入抗氧剂来共同提高其稳定性，在没有加抗氧化剂情况下制剂稳定性会明显下降，而且上述酸类如柠檬酸、乳酸、山梨酸、抗坏血酸本身均是生理活性物质，如柠檬酸有抗凝血作用，乳酸可能会导致乳酸性酸中毒等，这会一定程度上影响制剂的品质，而盐酸属于强酸，虽然增溶效果好，但稍微控制不好就会导致溶液PH值过低，这时候如果在用碱调节pH值3. 0以上，则长春西汀会从溶液中析出结晶，该发明人通过大量筛选发现采用特定浓度的磷酸溶液作为助溶剂可以很好的克服上述缺陷，因此提供了由下列组分制成冻干粉针长春西汀10_30g，甘露醇 70g,山梨醇20g，10-20%磷酸50-100ml，注射用水加至2000ml。上述提供的冻干粉针，虽然也能达到增加稳定性的要求，但是在使用过程中皮疹的发生率增加，为了得到性质稳定、安全的长春西汀冻干粉剂，发明人进行了大量的试验， 最终确定了本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含长春西汀化合物的药物组合物及其制备方法。本发明提供的含长春西汀化合物的药物组合物，由长春西汀、山梨酸和甘露醇按照重量比为10 30 5 30 50 200组成，优选的重量比为10 30 10 20 70 150。该药物组合物为注射剂，优选冻干粉针剂。该药物组合物的规格为每瓶或支含10mg、20mg或30mg的长春西汀。本发明还提供了一种制备含长春西汀化合物的药物组合物的方法，包括如下步骤1)将长春西汀用注射用水溶解，然后加入甘露醇和山梨酸，搅拌使其完全溶解；2)将步骤1)制备的溶液用lmol/L氢氧化钠调pH值至3. 0，补加注射用水至足量， 加入0. 05%活性炭吸附，脱炭，用0. 22 μ m的微孔滤膜精滤；3)半成品检验，灌装，压半塞，冷冻干燥，轧盖，检验。上述方法中脱炭、微孔滤膜过滤、冻干等步骤均属于本领域技术人员的常规操作， 在这里不再赘述。本发明的冻干粉针剂含长春西汀(C22H26N2O2)为标示量的90. 0% 110. 0% ；为白色疏松块状物或粉末。鉴别项下碘化铋钾实验应生成橙色沉淀，本发明主峰的保留时间与对照品峰的保留时间一致；检查项下pH值为3. 0 4. 0，本发明冻干粉的水溶液应澄清无色，含量均勻度符合《中国药典》的规定，有关物质不大于对照溶液的峰面积1. 5%，干燥失重的减失重量不超过5.0%，每Img中含内毒素量小于IOEU ；含量测定按照高效液相色谱法(《中国药典》2005版附录)测定，理论板数按长春西汀峰计算不低于2000。本发明的临床使用方法为将所述含长春西汀化合物的药物组合物溶于5%葡萄糖溶液或0. 9%氯化钠溶液中给患者静脉滴注。该冻干粉针剂临床上可用于治疗慢性脑血管功能障碍，如脑动脉硬化、脑卒中、脑外伤等各种原因引起的慢性脑供血不足、多发硬化性痴呆等；急性脑血管功能障碍，如短暂性脑缺血发作、可逆性缺血性精神障碍和脑栓赛、 脑出血、高血压脑病、蛛网膜下腔出血等造成的完全性中风等；脑部供血不足引发的各种精神症状如焦虑、抑郁、记忆力下降、头痛、迷失感、学习速度及能力下降、注意力下降等；心血管内科疾病，如高血脂、冠心病、心绞痛等；眼科疾病、耳科疾病、颅脑外科手术恢复期脑能康复治疗。本发明提供的含长春西汀化合物的药物组合物具有如下优点1、本发明提供的药物组合物中，组成与CN200410046419. 7(简称为2004年专利) 专利的实施例3、7相同，但是该专利中甘露醇和山梨酸的用量较多，临床使用时，出现皮疹或注射部位红肿的机率增加，发明人将甘露醇和山梨酸的用量减少，意外的发现，制备的冻干粉针依然保持很好的稳定性，而且安全性增加；2、本发明含长春西汀的冻干粉剂，通过加入山梨酸和甘露醇的配比，增加了长春西汀的溶解，使得冻干粉后制剂成形良好，复溶性好、性质稳定，安全性好，各项指标均符合药物使用规定；3、本发明提供的长春西汀药物组合物克服了长春西汀在溶液中发生氧化的缺点， 保证了产品质量，同时便于贮存和运输。
具体实施例方式以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。下面的制备方法中，活性炭吸附、脱炭、微孔滤膜过滤、冻干等步骤属于本领域技术人员的常规操作，在这里不再赘述。实施例1 长春西汀冻干粉针剂1、组成(以IOmg/瓶长春西汀计，1000瓶)
权利要求
1.一种含长春西汀化合物的药物组合物，其特征在于，该药物组合物由长春西汀、山梨酸和甘露醇按照重量比为10 30 5 30 50 200组成。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，特征在于，该药物组合物由长春西汀、山梨酸和甘露醇按照重量比为10 30 10 20 70 150。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，特征在于，该药物组合物为注射剂。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，特征在于，该药物组合物为冻干粉针剂。
5.一种制备权利要求1-4任一项所述药物组合物的方法，其特征在于，该方法包括如下步骤1)将长春西汀用注射用水溶解，然后加入甘露醇和山梨酸，搅拌使其完全溶解；2)将步骤1)制备的溶液用lmol/L氢氧化钠调pH值至3.0，补加注射用水至足量，加入0. 05%活性炭吸附，脱炭，用0. 22 μ m的微孔滤膜精滤；3)半成品检验，灌装，压半塞，冷冻干燥，轧盖，检验。
全文摘要
本发明公开了一种含长春西汀化合物的药物组合物及其制备方法，该药物组合物由长春西汀、山梨酸和甘露醇按照重量比为10～30∶5～30∶50～200组成。本发明提供的含长春西汀化合物的药物组合物易成形、复溶性好、性质稳定、安全性高，各项指标均符合药物使用规定。
文档编号A61P25/28GK102266329SQ20111016303
公开日2011年12月7日 申请日期2011年6月16日 优先权日2011年6月16日
发明者罗诚 申请人:罗诚