专利名称：氯雷他定冻干片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种氯雷他定冻干片及其制备方法，特别涉及一种采用冷冻干燥法制备的氯雷他定冻干片。
背景技术：
氯雷他定(Loratadine)，化学名为4-(8-氯-5，6-二氢-IlH-苯并[5，6]环庚并 [l，2-b]吡啶-11-亚基)-1-哌啶羧酸乙酯。属于三环类长效口服第二代抗组胺药。临床上主要用于缓解与过敏性鼻炎有关的症状，如喷嚏、流涕及鼻痒、鼻塞以及眼部痒及烧灼感。亦适用于缓解慢性荨麻疹、瘙痒性皮肤病及其他过敏性皮肤病的症状及体征。在治疗剂量范围内，无心脏毒性作用，不易通过血脑屏障，无中枢镇静作用，是抗组胺药物中使用较多的品种。目前国内已获批的氯雷他定的剂型有普通片剂、胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂、泡腾片、 分散片和口腔崩解片等。普通口服制剂患者服用时，必须用水送服或本身就为液体制剂，不仅服用不方便，不易吞咽，而且吸收较慢。并且，目前的氯雷他定的制剂服用后存在口干，嗜睡或疲倦、或腹痛等副作用。在国内口腔崩解片的制备技术起步比较晚，目前大多采用直接压片法来制备口腔崩解片，但由于该方法中主要是通过使用崩解剂而使得制剂在口腔中迅速崩解，而大多数的崩解剂不溶于水，因此采用该法制备的口腔崩解片口尝后常常会有沙砾感，从而影响患者服用时的口感和顺应性；而且制剂的崩解也会很慢。国内也有学者采用冷冻干燥法制备此剂型，但多数都沿袭了直接压片法的缺点，加入了大量的崩解剂和其他赋形剂，使得制备的口腔崩解片性能较差。本发明采用的冷冻干燥法进行制备时，不需要加入崩解剂，所采用的辅料都是水溶性的，且用量较小，使得制剂在口腔中可以迅速崩解、无沙砾感，从而克服了采用直接压片法制备的口腔崩解片在口腔中崩解慢、沙砾感的缺点。此外，通过志愿者口腔粘膜渗透试验研究发现，在人口腔中，本发明所制备的氯雷他定冻干片具有较大的粘膜渗透率，从而说明其可以通过口腔粘膜进行吸收，迅速起效，减小首过效应。通过临床试验，本发明人惊奇的发现与普通片和采用压制法制备的氯雷他定口腔崩解片相比，本发明所制备的具有特定辅料以及辅料与氯雷他定特定用量比例的氯雷他定冻干片的生物利用度提高、副作用明显降低、在疗效上也有所提高。中国专利CN100479809C中公开了采用冷冻干燥法制备的氯雷他定口腔崩解片的一种配方，但该配方存在很多不足。采用本发明的配方所制备的氯雷他定冻干片与已公开的配方制得的制剂相比，生物利用度提高、副作用明显降低、在疗效上也有所提高，具有显著的临床优势。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对氯雷他定生物利用度低，副作用明显的缺点， 为了制备生物利用度高，副作用小，疗效增强的氯雷他定的制剂，本申请提供了一种能改进现有技术存在的缺陷的氯雷他定冻干片的处方和制备方法，通过采用适宜的辅料以及辅料与氯雷他定的特定用量配比，制备得到了生物利用度较高、副作用明显降低、在疗效上也有所提高的氯雷他定冻干片。本发明人通过大量的实验，确定了本发明的辅料及其与氯雷他定的用量比例和工艺。通过志愿者口腔粘膜渗透试验、生物等效性试验以及临床试验发现采用本发明的辅料及其与氯雷他定的用量比例和工艺制备的氯雷他定冻干片存在口腔粘膜吸收，起效迅速， 并且惊奇的发现与普通片、采用压制法制备的氯雷他定口腔崩解片和采用已公开配方所制备的氯雷他定口腔崩解片相比，本发明制备的氯雷他定冻干片的生物利用度提高、副作用明显降低、在疗效上也有所提高。本发明涉及的氯雷他定冻干片，包含氯雷他定，骨架支持剂，粘合剂，助悬剂以及其它辅料。其中其它辅料为甜味剂或芳香剂或同时包含甜味剂与芳香剂。本发明的氯雷他定冻干片各组分的重量百分比如下
组分重量百分比
氯雷他定 2-53.37%，或 54.75-80% 骨架支持剂 2-21.24%，或21.99-85% 粘合剂4-23.43%，或 24.12-90%
助悬剂0.02-0.51%，或 0.57-25%其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂，其中各组分重量百分比之和为100%。优选的各组份的重量百分比如下
组分重量百分比
氯雷他定 5.24-53.37%，或 54.75-69.48% 骨架支持剂 5.18-21.24%，或 21.99-78.37% 粘合剂8.16-23.43%，或 24.12-81.57%
助悬剂0.04-0.51%，或 0.57-17.75%其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂，其中各组分重量百分比之和为100%。最优选的各组份的重量百分比如下
组分重量百分比
氯雷他定 16.10-53.37%，或 54.75-57.18% 骨架支持剂 17.60-21.24%，或 21.99-38.63% 粘合剂17.60-23.43%，或 24.12-45.07%
助悬剂0.19-0.51%，或 0.57-4.45%其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂，其中各组分重量百分比之和为100%。本发明所述的骨架支持剂可以是制备口腔崩解片时本领域技术人员所知的起骨架支持作用的辅料，优选甘氨酸、丝氨酸、精氨酸、甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇、木糖醇、乳糖醇、赤藓糖醇、异麦芽糖醇、右旋糖酐、木糖、棉籽糖、麦芽糖、葡萄糖、半乳糖、海藻糖、糊精、 羟丙基环糊精、磷酸钠、氯化钠、硅酸铝或以上骨架剂的混合物，特别优选的是甘露醇、赤藓糖醇、右旋糖酐、甘氨酸、丝氨酸、精氨酸或它们的混合物，最优选的是甘氨酸或甘露醇或其混合物；所述的粘合剂可以是制备口腔崩解片时本领域技术人员所知的粘合剂，优选普鲁
7兰、海藻酸盐、纤维素及其衍生物、透明质酸、改性淀粉、聚乙烯醇、壳聚糖或它们的混合物， 特别优选的是普鲁兰、海藻酸盐、纤维素及其衍生物或它们的混合物，最优选的是普鲁兰或海藻酸盐或其混合物；所述的助悬剂可以是制备口腔崩解片时本领域技术人员所知的起助悬作用的辅料，优选自黄原胶、魔芋胶、天然来源胶、合成高分子化合物、多肽、多糖或它们的混合物，其中所述的天然来源胶选自海藻胶、阿拉伯胶、瓜儿豆胶、琼脂、羟甲基纤维素、 角叉菜胶或果胶，所述的合成高分子化合物是聚乙烯吡咯烷酮，特别优选的是黄原胶、魔芋胶、海藻胶、聚乙烯吡咯烷酮或它们的组合，最优选的是黄原胶或魔芋胶或其混合物；所述的甜味剂是安赛蜜、三氯蔗糖、阿司帕坦、蔗糖等天然或人工合成的甜味剂中的一种或几种；所述的芳香剂是薄荷、甜橙、菠萝、草莓等天然或人工合成的芳香剂中的一种或几种。本发明的氯雷他定冻干片的制备方法为采用冷冻干燥法制备，在该制备工艺的预冻温度对冻干片影响的研究中发现，预冻温度对冻干片的外观影响较大，当温度过高时， 制得的冻干片表面粗糙；当温度过低时，则工业化生产过程中能耗较高；在预冻时间对冻干片影响的研究中发现，当时间太短，溶液未冻实，则会在干燥过程中出现鼓泡现象，也会造成冻干片体积的缩小；当时间太长，则会造成能源的浪费；在冷冻干燥过程对冻干片影响的研究中发现，冷冻干燥过程对于冻干片的含水量、成型性、微观结构、崩解性能均有较大的影响。我们通过大量的实验研究最终确定冷冻干燥法制备氯雷他定冻干片时的预冻温度、时间以及冷冻干燥过程的温度、时间，其中氯雷他定冻干片的制备方法中，预冻温度为-40°C -170°C，预冻时间为1 60min ；冷冻干燥温度为_30°C 30°C ；冷冻干燥时间为1 IOh ；冷冻干燥过程中的真空度为0. Olmbar IOmbar。本发明所述的氯雷他定冻干片的制备方法包括如下步骤(a)基质液的配制将氯雷他定、骨架支持剂、粘合剂及其它辅料加入到充分溶解好的助悬剂水溶液中，形成基质液；(b)脱气对上述(a)步骤制备得到的基质液进行脱气；(c)注模将步骤(b)经过脱气处理的基质液注入模具中；(d)预冻将步骤(C)中注有基质液的模具进行预冻；(e)冷冻干燥将(d)得到的制剂冷冻干燥，除去溶剂，即得。本发明优选的所述的氯雷他定冻干片的制备方法为(a)基质液的配制将2-53. 37 %，或54. 75-75 %氯雷他定、2-21. M %，或 21. 99-85%骨架支持剂、4-23. 43%，或12-90%粘合剂及其它辅料加入到充分溶解好的 0. 02-0. 51%，或0. 57-25%助悬剂水溶液中，形成基质液；(b)脱气对上述(a)步骤制备得到的基质液进行脱气；(c)注模将步骤(b)经过脱气处理的基质液注入模具中；(d)预冻将步骤(C)中注有基质液的模具进行预冻；(e)冷冻干燥将(d)得到的制剂冷冻干燥，除去溶剂，即得。本发明的氯雷他定冻干片各组分的重量百分比如下
氯雷他定2-53.37%，或 54.75-80%
甘氨酸或甘露醇或其混合物2-21.24%，或21.99-85%
普鲁兰或海藻酸钠或其混合物4-23.43%，或24.12-90%
黄原胶或魔芋胶或其混合物0.02-0.51%，或0.57-25%
其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂，其中各组分重量百分比之和为100%。优选本发明的氯雷他定冻干片，由以下重量百分比的组分组成
氯雷他定5.24-53.37%，或 54.75-69.48%
甘氨酸或甘露醇或其混合物5.18-21.24%，或21.99-78.37%
普鲁兰或海藻酸钠或其混合物8.16-23.43%，或24.12-81.57%
黄原胶或魔芋胶或其混合物0.04-0.51%，或0.57-17.75%其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂，其中各组分重量百分比之和为100%。最优选本发明的氯雷他定冻干片，由以下重量百分比的组分组成
氯雷他定16.10-53.37%，或 54.75-57.18%
甘氨酸或甘露醇或其混合物17.60-21.24%，或21.99-38.63%
普鲁兰或海藻酸钠或其混合物17.60-23.43%，或24.12-45.07%
黄原胶或魔芋胶或其混合物0.19-0.51%，或0.57-4.45%其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂，其中各组分重量百分比之和为100%。本发明制剂特别优选的配方由以下重量百分比的组分组成
氯雷他定38.17%
甘氨酸或甘露醇或其混合物四.01%
普鲁兰或海藻酸钠或其混合物32.07%
黄原胶或魔芋胶或其混合物0.75%其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂，其中各组分重量百分比之和为100%。本发明所述的氯雷他定冻干片的制备方法为(a)基质液的配制将氯雷他定、甘氨酸或甘露醇或其混合物、普鲁兰或海藻酸钠或其混合物以及甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂，加入到充分溶解好的黄原胶或魔芋胶或其混合物的溶液中，形成均一溶液；(b)脱气将(a)步骤的溶液进行脱气；(c)注模将(b)步骤脱气后的溶液注入模具中；(d)预冻将(c)步骤中的注有溶液的模具在温度为-40°C -170°C的条件下预冻 1 60min ；(e)然后将模具转入冻干机中，在0. Olmbar IOmbar压力、_30°C至30°C的条件下冷冻干燥1 I0h，即得到本发明的氯雷他定冻干片，上述方法中预冻步骤之后转入冻干机之前还可加入冰晶孵化的步骤，即将预冻后的注有溶液的模具，放入-5V -60°C的低温环境中，时间为0. 5 15h。本发明的氯雷他定冻干片由下述重量百分比的组分制成氯雷他定0.48-4.9%，或 5.1-6.57%
甘氨酸或甘露醇或其混合物0.39-1.9%，或2.1-10.85%
普鲁兰或海藻酸钠或其混合物0.74-2.1%，或2.3-11.03%
黄原胶或魔芋胶或其混合物0.005-0.049%，或0.051-0.85%
甜味剂0-1.00%
芳香剂0-1.00%
纯化水68.70-90.44%，或 91.05-98.39%
其中各组分重量百分比之和为100%。本发明优选的氯雷他定冻干片由下述重量百分比的组分制成
氯雷他定1.25-4.9%，或 5.1-5.71%
甘氨酸或甘露醇或其混合物1.00-1.9%，或2.1-10.00%
普鲁兰或海藻酸钠或其混合物1.50-2.1%，或2.3-10.00%
黄原胶或魔芋胶或其混合物0.01-0.049%，或0.051-0.60%
甜味剂0-1.00%
芳香剂0-1.00%
纯化水71.69-90.44%，或 91.05-96.24%
其中各组分重量百分比之和为100%。本发明最优选的氯雷他定冻干片由下述重量百分比的组分制成
氯雷他定1.25-4.9%，或 5.1-5.71%
甘氨酸或甘露醇或其混合物1.50-1.9%，或2.1-3.00%
普鲁兰或海藻酸钠或其混合物1.60-2.1%，或2.3-3.50%
黄原胶或魔芋胶或其混合物0.015-0.049%，或0.051-0.48%
甜味剂0-0.4%
芳香剂0-0.4%
纯化水89.21-90.44%，或 91.05-94.38%
其中各组分重量百分比之和为100%。本发明的氯雷他定冻干片由下述重量份的组分制成
氯雷他定96-999份，或1001-2263份
甘氨酸或甘露醇或其混合物76-389份，或411-3798份
普鲁兰或海藻酸钠或其混合物106-4 份，或451-3861份
黄原胶或魔芋胶或其混合物1-9.8份，或11-298份
甜味剂0-350份
芳香剂0-350份
纯化水8507-18129 份，18171-32839 份。本发明优选的氯雷他定冻干片由下述重量份的组分制成
氯雷他定250-999份，或1001-2000份
甘氨酸或甘露醇或其混合物194-389份，或411-3500份
普鲁兰或海藻酸钠或其混合物214-4 份，或451-3500份
黄原胶或魔芋胶或其混合物2-9.8份，或11-210份甜味剂0-350份
芳香剂0-350份
纯化水8863.2-18129 份，18171-32121.5 份。本发明最优选的氯雷他定冻干片由下述重量份的组分制成
氯雷他定250-999份，或1001-2000份
甘氨酸或甘露醇或其混合物194-389份，或411-665份
普鲁兰或海藻酸钠或其混合物214-4 份，或451-700份
黄原胶或魔芋胶或其混合物3-9.8份，或11-168份
甜味剂0-140份
芳香剂0-140份
纯化水8863.2-18129 份，18171-31502 份。本发明优选的配方由下述重量份的组分制成
氯雷他定500份
甘氨酸或甘露醇或其混合物380份
普鲁兰或海藻酸钠或其混合物420份
黄原胶或魔芋胶或其混合物9.8份
纯化水化690.2份。本发明最优选的配方由下述重量的组分制成
氯雷他定5.00g
甘氨酸3.80g
普鲁兰4.20g
黄原胶0.098g
纯化水W6.902g
共制成1000片。其制备方法为将氯雷他定、甘氨酸或甘露醇或其混合物、普鲁兰或海藻酸钠或其混合物以及甜味剂、芳香剂，加入到充分溶解好的黄原胶或魔芋胶或其混合物的溶液中，混合使成为均一溶液；将溶液进行脱气后，精确注入模具中；在_40°C _170°C的条件下预冻 1 60min后，转入冻干机中，在0. Olmbar IOmbar压力、-30°C至30°C的条件下冷冻干燥 1 10h，即得到本发明的氯雷他定冻干片；上述方法中预冻步骤之后转入冻干机之前还可加入冰晶孵化的步骤，即将预冻后的注有溶液的模具，放入_5°C -60°C的低温环境中，时间为5 15h。本发明提供的氯雷他定冻干片，辅料用量较少，且由于不使用崩解剂，所采用的辅料全部都是水溶性的，崩解的原理是通过制剂中溶剂干燥后留下的多孔隙性，使得制剂在口腔中崩解后，药物以及辅料能快速且完全分散于唾液中，从而克服了直接压片法制备的口腔崩解制剂在口腔中有沙砾感的缺陷。本发明的氯雷他定冻干片具有如下优点1、口感良好，服用方便本发明的氯雷他定冻干片用料简单，口感良好，无沙砾感； 不必用水送服，唾液即可使其崩解或溶解，尤其适用于老人、小儿、吞咽困难的病人及取水不便者服药；同时适合在旅游途中，不易获得水源的条件下的用药。2、起效快，避免肝脏的首过效应本发明制备的氯雷他定冻干片在口中迅速崩解，有相当部分经口腔吸收，因而起效快，首过效应小。3、生物利用度提高从动物体内生物等效性试验结果来看，本发明制备的氯雷他定冻干片与普通片、采用压制法制备的氯雷他定口腔崩解片和采用已公开配方所制备的氯雷他定口腔崩解片相比，Cmax和AUCVt均显著增大，生物利用度提高。4、胃肠道吸收快、刺激小本发明制备的氯雷他定冻干片在药物到达胃肠道之前能迅速崩解并分散成细微的颗粒，造成药物在胃肠道大面积分布，吸收点增多，大大提高了药物在胃肠道的吸收速度，避免了药物在胃肠道局部浓度过高，造成对胃肠道的局部刺激的缺点，不良反应降低。5、副作用小，疗效提高经临床试验令人惊奇的发现本发明制备的氯雷他定冻干片与普通片、采用压制法制备的氯雷他定口腔崩解片和采用已公开配方所制备的氯雷他定口腔崩解片相比，副作用显著降低，疗效有所增加。本发明提供的氯雷他定冻干片口感好、体积小、片重适中、不易破碎、制备工艺简单、起效快、副作用小、疗效高、适合工业化大生产。
图1给予R5和Rl后的血药浓度-时间曲线图2给予R5和R2后的血药浓度-时间曲线图3给予R5和R3后的血药浓度-时间曲线图4给予R5和R4后的血药浓度-时间曲线图5给予R5和Tl后的血药浓度-时间曲线图6给予R5和T2后的血药浓度-时间曲线图7给予R5和T3后的血药浓度-时间曲线图8给予R5和"Γ4后的血药浓度-时间曲线图9给予R5和T5后的血药浓度-时间曲线图10给予R5和T6后的血药浓度-时间曲线图11给予R5和T7后的血药浓度-时间曲线图12给予R5和T8后的血药浓度-时间曲线图13给予R5和T9后的血药浓度-时间曲线图14给予R5和TlO后的血药浓度-时间曲线图15给予R5和Tll后的血药浓度-时间曲线图16给予R5和T12后的血药浓度-时间曲线图17给予R5和T13后的血药浓度-时间曲线图18给予R5和T14后的血药浓度-时间曲线图19给予R5和T15后的血药浓度-时间曲线图20给予R5和T16后的血药浓度-时间曲线图21给予R5和T17后的血药浓度-时间曲线图22给予R5和T18后的血药浓度-时间曲线图23给予R5和T19后的血药浓度-时间曲线图M给予R5和T20后的血药浓度-时间曲线
图25给予R5和T21后的血药浓度-时间曲线图沈给予R5和T22后的血药浓度-时间曲线
具体实施例方式下面通过实施例详细的说明本发明，但本发明不应该被解释为仅限于此。实施例1本发明制剂配方由以下组分组成
氯雷他定5.00g
甘氨酸3.80g
普鲁兰4.20g
黄原胶0.098g
纯化水W6.902g
共制成1000片。具体的制备方法如下所述将氯雷他定、甘氨酸、普鲁兰，加入到充分溶解好的黄原胶溶液中，混合使成为均一溶液；将溶液进行脱气后，精确注入模具中； 在-40°C -170°C的条件下预冻1 60min后，转入冻干机中，在0. Olmbar IOmbar压力、-30°C至30°C的条件下冷冻干燥1 10h，即得到本发明的氯雷他定冻干片；上述方法中预冻步骤之后转入冻干机之前还可加入冰晶孵化的步骤，即将预冻后的注有溶液的模具， 放入_5°C _60°C的低温环境中，时间为5 15h。实施例2本发明制剂配方由以下组分组成
氯雷他定5.00g
甘露醇3.80g
普鲁兰4.20g
黄原胶0.098g
纯化水W6.902g
共制成1000片。具体的制备方法如下所述将上述用量的氯雷他定、甘露醇、普鲁兰，加入到充分溶解好的黄原胶溶液中，混合使成为均一溶液；其余制备方法同实施例1。实施例3本发明制剂配方由以下组分组成氯雷他定5.00g
甘氨酸2.00g
甘露醇1.80g
普鲁兰3.00g
海藻酸钠1.20g
魔芋胶0.60g
薄荷香精0.10g
纯化水W6.30g
共制成1000片。具体的制备方法如下所述将上述用量的氯雷他定、甘氨酸、甘露醇、普鲁兰、海藻酸钠、薄荷香精，加入到充分溶解好的魔芋胶溶液中，混合使成为均一溶液；其余制备方法同实施例1。实施例4本发明制剂配方由以下组分组成
氯雷他定20.00g
甘露醇35.00g
普鲁兰35.00g
黄原胶0.035g
蔗糖3.50g
薄荷香精3.50g
纯化水252.965g
共制成1000片。具体的制备方法如下所述将上述用量的氯雷他定、甘露醇、普鲁兰、蔗糖、薄荷香精，加入到充分溶解好的黄原胶溶液中，混合使成为均一溶液；其余制备方法同实施例1。实施例5本发明制剂配方由以下组分组成
氯雷他定5.00g
甘氨酸1.94g
普鲁兰2.14g
黄原胶0.052g
纯化水92、68g
共制成1000片。具体的制备方法如下所述将上述用量的氯雷他定、甘氨酸、普鲁兰，加入到充分溶解好的黄原胶溶液中，混合使成为均一溶液；其余制备方法同实施例1。实施例6本发明制剂配方由以下组分组成氯雷他定20.00g
甘氨酸6.30g
普鲁兰7.00g
黄原胶0.28g
三氯蔗糖0.70g
薄荷香精0.70g
纯化水315.02g
共制成1000片。具体的制备方法如下所述将上述用量的氯雷他定、甘氨酸、普鲁兰、三氯蔗糖、薄荷香精，加入到充分溶解好的黄原胶溶液中，混合使成为均一溶液；其余制备方法同实施例
Io实施例7本发明制剂配方由以下组分组成
氯雷他定5.00g
甘氨酸4.00g
甘露醇6.00g
普鲁兰8.00g
海藻酸钠4.00g
聚乙烯吡咯烷酮6.00g
阿司帕坦0.40g
菠萝香精0.40g
纯化水166.20g 共制成1000片。具体的制备方法如下所述将上述用量的氯雷他定、甘氨酸、甘露醇、普鲁兰、海藻酸钠、阿司帕坦、菠萝香精，加入到充分溶解好的聚乙烯吡咯烷酮溶液中，混合使成为均一溶液；其余制备方法同实施例1。实施例8本发明制剂配方由以下组分组成
氯雷他定2.50g
甘氨酸4.00g
甘露醇16.00g
普鲁兰20.00g
魔芋胶1.20g
阿司帕坦2.00g
甜橙香精2.00g
纯化水152.30g 共制成1000片。具体的制备方法如下所述将上述用量的氯雷他定、甘氨酸、甘露醇、普鲁兰、阿司帕坦、甜橙香精，加入到充分溶解好的魔芋胶溶液中，混合使成为均一溶液；其余制备方法同实施例1。实施例9
15
本发明制剂配方由以下组分组成
氯雷他定5.00g
甘露醇8.00g
普鲁兰6.00g
海藻酸钠4.00g
黄原胶0.04g
魔芋胶0.24g
安赛蜜0.15g
纯化水176.57g 共制成1000片。具体的制备方法如下所述将上述用量的氯雷他定、甘露醇、普鲁兰、海藻酸钠、安赛蜜，加入到充分溶解好的黄原胶和魔芋胶的溶液中，混合使成为均一溶液；其余制备方法同实施例1。实施例10本发明制剂配方由以下组分组成
氯雷他定20.00g
甘氨酸25.00g
甘露醇lO.OOg
普鲁兰35.00g
魔芋胶2. IOg
蔗糖3.50g
甜橙香精3.50g
纯化水250.90g 共制成1000片。具体的制备方法如下所述将上述用量的氯雷他定、甘氨酸、甘露醇、普鲁兰、蔗糖、甜橙香精，加入到充分溶解好的魔芋胶溶液中，混合使成为均一溶液；其余制备方法同实施例1。实施例11
本发明制剂配方由以下组分组成
氯雷他定5.00g
甘氨酸2.06g
普鲁兰2.26g
黄原胶0.048g
纯化水88.632g 共制成1000片。具体的制备方法如下所述将上述用量的氯雷他定、甘氨酸、普鲁兰，加入到充分溶解好的黄原胶溶液中，混合使成为均一溶液；其余制备方法同实施例1。实施例12本发明制剂配方由以下组分组成
16
氯雷他定2.50g
甘露醇2.00g
普鲁兰14.00g
海藻酸钠6.00g
黄原胶0.02g
纯化水175.48g
共制成1000片。具体的制备方法如下所述将上述用量的氯雷他定、甘露醇、普鲁兰、海藻酸钠，力口入到充分溶解好的黄原胶溶液中，混合使成为均一溶液；其余制备方法同实施例1。实施例13本发明制剂配方由以下组分组成
氯雷他定5.00g
甘氨酸3.00g
普鲁兰3.20g
黄原胶0.049g
纯化水188.75 Ig
共制成1000片。具体的制备方法如下所述将上述用量的氯雷他定、甘氨酸、普鲁兰，加入到充分溶解好的黄原胶溶液中，混合使成为均一溶液；其余制备方法同实施例1。实施例14本发明制剂配方由以下组分组成
氯雷他定5.00g
甘氨酸3.60g
普鲁兰3.00g
海藻酸钠l.OOg
黄原胶0.09g
纯化水187.3 Ig
共制成1000片。具体的制备方法如下所述将上述用量的氯雷他定、甘氨酸、普鲁兰、海藻酸钠，力口入到充分溶解好的黄原胶溶液中，混合使成为均一溶液；其余制备方法同实施例1。实施例15本发明制剂配方由以下组分组成
氯雷他定20.00g
甘露醇3.50g
羟丙基甲基纤维素 5.25g 黄原胶0.035g
纯化水321.215g
共制成1000片。具体的制备方法如下所述将上述用量的氯雷他定、甘露醇、羟丙基甲基纤维素，加入到充分溶解好的黄原胶溶液中，混合使成为均一溶液；其余制备方法同实施例1。实施例16本发明制剂配方由以下组分组成
氯雷他定2.50g
甘氨酸6.00g
普鲁兰7.00g
黄原胶0.03g
纯化水184.47g
共制成1000片。具体的制备方法如下所述将上述用量的氯雷他定、甘氨酸、普鲁兰，加入到充分溶解好的黄原胶溶液中，混合使成为均一溶液；其余制备方法同实施例1。实施例17本发明制剂配方由以下组分组成
氯雷他定2.50g
甘氨酸20.00g
海藻酸钠3.OOg
黄原胶0.02g
纯化水174.48g
共制成1000片。具体的制备方法如下所述将上述用量的氯雷他定、甘氨酸、海藻酸钠，加入到充分溶解好的黄原胶溶液中，混合使成为均一溶液；其余制备方法同实施例1。实施例18本发明制剂配方由以下组分组成
氯雷他定20.00g
甘露醇6.65g
海藻酸钠6.65g
魔芋胶1.68g
蔗糖1.40g
甜橙香精1.40g
纯化水312.22g
共制成1000片。具体的制备方法如下所述将上述用量的氯雷他定、甘露醇、海藻酸钠、蔗糖、甜橙香精，加入到充分溶解好的魔芋胶溶液中，混合使成为均一溶液；其余制备方法同实施例
Io实施例19本发明制剂配方由以下组分组成氯雷他定20.00g
甘露醇15.00g
右旋糖酐15.00g
普鲁兰4.00g
海藻酸钠1.25g
魔芋胶2. IOg
安赛蜜3.50g
菠萝香精3.50g
纯化水285.65g 共制成1000片。具体的制备方法如下所述将上述用量的氯雷他定、甘露醇、右旋糖酐、普鲁兰、海藻酸钠、安赛蜜、菠萝香精，加入到充分溶解好的魔芋胶溶液中，混合使成为均一溶液；其余制备方法同实施例1。实施例20本发明制剂配方由以下组分组成
氯雷他定2.50g
甘氨酸2.00g
普鲁兰3.00g
魔芋胶1.20g
纯化水191.3 Og 共制成1000片。具体的制备方法如下所述将上述用量的氯雷他定、甘氨酸、普鲁兰，加入到充分溶解好的魔芋胶溶液中，混合使成为均一溶液；其余制备方法同实施例1。实施例21本发明制剂配方由以下组分组成
氯雷他定20.00g
甘氨酸2.00g
右旋糖酐1.50g
普鲁兰25.00g
海藻酸钠lO.OOg
魔芋胶2. IOg
阿司帕坦3.50g
草莓香精3.50g
纯化水282.40g 共制成1000片。具体的制备方法如下所述将上述用量的氯雷他定、甘氨酸、右旋糖酐、普鲁兰、海藻酸钠、阿司帕坦、草莓香精，加入到充分溶解好的魔芋胶溶液中，混合使成为均一溶液；其余制备方法同实施例1。实施例22本发明制剂配方由以下组分组成
19氯雷他定2.50g
甘氨酸2.00g
普鲁兰3.00g
黄原胶0.02g
纯化水192.48g
共制成1000片。具体的制备方法如下所述将上述用量的氯雷他定、甘氨酸、普鲁兰，加入到充分溶解好的黄原胶溶液中，混合使成为均一溶液；其余制备方法同实施例1。对比实施例1对比实施例1配方由以下组分组成
氯雷他定IOmg
甘氨酸4.0mg
普鲁兰4.4mg
黄原胶O.lmg
纯化水181.5mg。具体的制备方法如下所述将上述重量的甘氨酸和普鲁兰混勻，加入适量的纯化水，室温充分搅拌至全部溶解；黄原胶单独以纯化水充分溶胀后，加入氯雷他定混勻，然后与上述甘氨酸和普鲁兰溶液混合均勻后，加适量的纯化水，使得以上全部加入的纯化水的总量为181. 5mg，制得药液；将药液超声振荡脱气，然后精确注入到1毫升模具中，经液氮喷淋制冷在-110°C冷冻5分钟后，转入冻干机中，在0. 5毫巴压力、-20°C至25°C的条件下冻干5小时，即得到氯雷他定口腔崩解片。对比实施例2对比实施例2配方由以下组分组成
氯雷他定lO.Omg
甘氨酸3.9mg
普鲁兰4.3mg
黄原胶O.lmg
纯化水181.7mg具体的制备方法如下所述将上述用量的各组分重复对比实施例1的方法，制备出氯雷他定口腔崩解片。对比实施例3对比实施例3配方由以下组分组成
氯雷他定lO.Omg
甘氨酸4. Img
普鲁兰4.5mg
黄原胶O.lmg
纯化水181.3mg具体的制备方法如下所述将上述用量的各组分重复对比实施例1的方法，制备出氯雷他定口腔崩解片。
对比实施例4对比实施例4的制剂为压制法制备的氯雷他定口腔崩解片，生产厂家为重庆康刻尔制药有限公司。对比实施例5对比实施例5的制剂为氯雷他定普通片，生产厂家为河南天方药业股份有限公
司ο为了更好的理解本发明，下面用制备的氯雷他定冻干片的溶出度、口感实验说明本发明的优点；通过志愿者口腔粘膜渗透试验以及临床试验，来说明本发明制备的氯雷他定冻干片存在口腔粘膜吸收的效果，起效迅速，并且其与中国专利CN100479809C中公开的氯雷他定口腔崩解片、采用压制法制备的氯雷他定口腔崩解片以及普通片相比，副作用明显降低、在疗效上也有所提高。1、溶出度取对比实施例1-5所制备的制剂(R1-R5组)以及实施例1-22所制备的氯雷他定冻干片(T组)(T1-T22分别表示实施例1-实施例22制备的冻干片)，按照下述方法测定取本品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录X C第一法)，以盐酸溶液 (9 — 1000ml) 500ml为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，经30分钟时，取溶液5ml，滤过，续滤液作为供试品溶液；另精密称取105°C干燥至恒重的氯雷他定对照品适量，加盐酸溶液(9 — 1000ml)溶解并定量稀释成每Iml中含氯雷他定20 μ g的溶液，作为对照品溶液。 照紫外-分光光度法(中国药典2010年版二部附录IVA)，在275nm的波长处分别测定吸收度，计算每片的溶出量。限度为标示量的80%，应符合规定。按照上述方法所测定的各样品的溶出度结果见表1。表1各样品溶出度测定结果
Ial溶出度(％)
~Rl%Γ5
%Γ2
R3%Γ3
R492 3
R58 Γ2
~~Π100. 4
~~Γ2100. 1
Τ3100. 3
Τ4997
权利要求
1.一种氯雷他定冻干片，由以下重量百分比的组分组成 氯雷他定 2-53. 37%,或 54. 75-80%骨架支持剂 2-21. 24%,或21. 99-85% 粘合剂4-23. 43%,或 24. 12-90%助悬剂0. 02-0. 51%,或 0. 57-25%其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂，其中各组分重量百分比之和为100%。
2.一种氯雷他定冻干片，由以下重量百分比的组分组成 氯雷他定 5. 24-53. 37%,或 54. 75-69. 48%骨架支持剂 5. 18-21. 24%,或 21. 99-78. 37% 粘合剂8. 16-23. 43%,或 24. 12-81. 57%助悬剂0. 04-0. 51%,或 0. 57-17. 75%其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂，其中各组分重量百分比之和为100%。
3.一种氯雷他定冻干片，由以下重量百分比的组分组成 氯雷他定 16. 10-53. 37%，或 54. 75-57. 18%骨架支持剂 17. 60-21. 24%,或 21. 99-38. 63% 粘合剂17. 60-23. 43%,或 24. 12-45. 07%助悬剂0. 19-0. 51%,或 0. 57-4. 45%其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂，其中各组分重量百分比之和为100%。
4.如权利要求1-3中任意一项权利要求所述的氯雷他定冻干片，其特征在于所述的骨架支持剂选用以下原料中的一种或几种甘氨酸、丝氨酸、精氨酸、甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇、木糖醇、乳糖醇、赤藓糖醇、异麦芽糖醇、右旋糖酐、木糖、棉籽糖、麦芽糖、葡萄糖、半乳糖、海藻糖、糊精、羟丙基环糊精、磷酸钠、氯化钠、硅酸铝。
5.如权利要求1-3中任意一项权利要求所述的氯雷他定冻干片，其特征在于所述的粘合剂选用以下原料中的一种或几种普鲁兰、海藻酸盐、纤维素及其衍生物、透明质酸、改性淀粉、聚乙烯醇、壳聚糖。
6.如权利要求1-3中任意一项权利要求所述的氯雷他定冻干片，其特征在于所述的助悬剂选用以下原料中的一种或几种黄原胶、魔芋胶、天然来源胶、合成高分子化合物、多肽、多糖。
7.一种氯雷他定冻干片，由以下重量百分比的组分组成氯雷他定2-53. 37%,或 54. 75-80%甘氨酸或甘露醇或其混合物2-21. 24%,或21. 99-85%普鲁兰或海藻酸钠或其混合物4-23. 43%，或24. 12-90%黄原胶或魔芋胶或其混合物0. 02-0. 51%，或0. 57-25%其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂，其中各组分重量百分比之和为100%。
8.一种氯雷他定冻干片，由以下重量百分比的组分组成氯雷他定5. 24-53. 37%,或 54. 75-69. 48%甘氨酸或甘露醇或其混合物5. 18-21. 24%，或21. 99-78. 37%普鲁兰或海藻酸钠或其混合物8. 16-23. 43%，或24. 12-81. 57%黄原胶或魔芋胶或其混合物0. 04-0. 51%，或0. 57-17. 75%其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂，其中各组分重量百分比之和为100%。
9.一种氯雷他定冻干片，由以下重量百分比的组分组成氯雷他定16. 10-53. 37%，或 54. 75-57. 18%甘氨酸或甘露醇或其混合物17. 60-21. 24%,或21. 99-38. 63%普鲁兰或海藻酸钠或其混合物17. 60-23. 43%，或24. 12-45. 07%黄原胶或魔芋胶或其混合物0. 19-0. 51%，或0. 57-4. 45%其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂，其中各组分重量百分比之和为100%。
10.一种氯雷他定冻干片，由以下重量百分比的组分组成 氯雷他定38. 17%甘氨酸或甘露醇或其混合物29. 01%普鲁兰或海藻酸钠或其混合物32. 07%黄原胶或魔芋胶或其混合物0. 75%其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂，其中各组分重量百分比之和为100%。
11.一种氯雷他定冻干片，其由下述重量百分比的组分制成氯雷他定0. 48-4. 9%,或 5. 1-6. 57%甘氨酸或甘露醇或其混合物0. 39-1. 9%，或2. 1-10. 85%普鲁兰或海藻酸钠或其混合物0. 74-2. 1%，或2. 3-11. 03%黄原胶或魔芋胶或其混合物0. 005-0. 049%,或0. 051-0. 85%甜味剂0-1.00%芳香剂0-1.00%纯化水68. 70-90. 44%,或 91. 05-98. 39%其中各组分重量百分比之和为100%。
12.—种氯雷他定冻干片，其由下述重量百分比的组分制成氯雷他定1. 25-4. 9%,或 5. 1-5. 71%甘氨酸或甘露醇或其混合物1. 00-1. 9%，或2. 1-10. 00%普鲁兰或海藻酸钠或其混合物1. 50-2. 1%，或2. 3-10. 00%黄原胶或魔芋胶或其混合物0. 01-0. 049%,或0. 051-0. 60%甜味剂0-1.00%芳香剂0-1.00%纯化水71. 69-90. 44%,或 91. 05-96. 24%其中各组分重量百分比之和为100%。
13.一种氯雷他定冻干片，其由下述重量百分比的组分制成氯雷他定1. 25-4. 9%,或 5. 1-5. 71%甘氨酸或甘露醇或其混合物1. 50-1. 9%，或2. 1-3. 00%普鲁兰或海藻酸钠或其混合物1. 60-2. 1%，或2. 3-3. 50%黄原胶或魔芋胶或其混合物0. 015-0. 049%,或0. 051-0. 48%甜味剂0-0.4%芳香剂0-0.4%纯化水89. 21-90. 44%,或 91. 05-94. 38%其中各组分重量百分比之和为100%。
14.如权利要求1-3，7-13中任意一项权利要求所述的氯雷他定冻干片，其特征在于所述的甜味剂是安赛蜜、三氯蔗糖、阿司帕坦、蔗糖等天然或人工合成的甜味剂中的一种或几种。
15.如权利要求1-3，7-13中任意一项权利要求所述的氯雷他定冻干片，其特征在于所述的芳香剂是薄荷、甜橙、菠萝、草莓等天然或人工合成的芳香剂中的一种或几种。
16.一种氯雷他定冻干片，其由下述重量份的组分制成氯雷他定96-999份，或1001-2263份甘氨酸或甘露醇或其混合物76-389份，或411-3798份普鲁兰或海藻酸钠或其混合物106-4 份，或451-3861份黄原胶或魔芋胶或其混合物1-9. 8份，或11-298份甜味剂0-350份芳香剂0-350份纯化水8507-18129 份，18171-32839 份。
17.一种氯雷他定冻干片，其由下述重量份的组分制成氯雷他定250-999份，或1001-2000份甘氨酸或甘露醇或其混合物194-389份，或411-3500份普鲁兰或海藻酸钠或其混合物214-4 份，或451-3500份黄原胶或魔芋胶或其混合物2-9. 8份，或11-210份甜味剂0-350份芳香剂0-350份纯化水8863. 2-18129 份，18171-32121. 5份。
18.一种氯雷他定冻干片，其由下述重量份的组分制成氯雷他定250-999份，或1001-2000份甘氨酸或甘露醇或其混合物194-389份，或411-665份普鲁兰或海藻酸钠或其混合物214-4 份，或451-700份黄原胶或魔芋胶或其混合物3-9. 8份，或11-168份甜味剂0-140份芳香剂0-140份纯化水8863. 2-18129 份，18171-31502 份。
19.一种氯雷他定冻干片，其由下述重量份的组分制成 氯雷他定500份甘氨酸或甘露醇或其混合物380份普鲁兰或海藻酸钠或其混合物420份黄原胶或魔芋胶或其混合物9. 8份纯化水18690. 2份。
20.一种氯雷他定冻干片，其由以下组分制成 氯雷他定5. OOg甘氨酸3.80g普鲁兰4. 20g黄原胶0.098g纯化水186.902g共制成1000片。
21.如权利要求1-3中任意一项权利要求所述的氯雷他定冻干片的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤(a)基质液的配制将氯雷他定、骨架支持剂、粘合剂及其它辅料加入到充分溶解好的助悬剂水溶液中，形成基质液；(b)脱气对上述(a)步骤制备得到的基质液进行脱气；(c)注模将步骤(b)经过脱气处理的基质液注入模具中；(d)预冻将步骤(c)中注有基质液的模具进行预冻；(e)冷冻干燥将(d)得到的制剂冷冻干燥，除去溶剂，即得。
22.如权利要求7-10中任意一项权利要求所述的氯雷他定冻干片的制备方法，其特征在于采用以下步骤制得(a)基质液的配制将氯雷他定、甘氨酸或甘露醇或其混合物、普鲁兰或海藻酸钠或其混合物以及甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂，加入到充分溶解好的黄原胶或魔芋胶或其混合物的溶液中，形成均一溶液；(b)脱气将(a)步骤的溶液进行脱气；(c)注模将(b)步骤脱气后的溶液注入模具中；(d)预冻将(c)步骤中的注有溶液的模具在温度为_40°C _170°C的条件下预冻1 60min ；(e)然后将模具转入冻干机中，在0.Olmbar IOmbar压力、-30°C至30°C的条件下冷冻干燥1 10h，即得到本发明的氯雷他定冻干片，上述方法中预冻步骤之后转入冻干机之前还可加入冰晶孵化的步骤，即将预冻后的注有溶液的模具，放入_5°C _60°C的低温环境中，时间为0. 5 15h。
23.如权利要求11-13、16-20中任意一项权利要求所述的氯雷他定冻干片的制备方法，其特征在于采用以下步骤制得将氯雷他定、甘氨酸或甘露醇或其混合物、普鲁兰或海藻酸钠或其混合物以及甜味剂、 芳香剂，加入到充分溶解好的黄原胶或魔芋胶或其混合物的溶液中，混合使成为均一溶液； 将溶液进行脱气后，精确注入模具中；在_40°C _170°C的条件下预冻1 60min后，转入冻干机中，在0. Olmbar IOmbar压力、_30°C至30°C的条件下冷冻干燥1 10h，即得到本发明的氯雷他定冻干片；上述方法中预冻步骤之后转入冻干机之前还可加入冰晶孵化的步骤，即将预冻后的注有溶液的模具，放入-5V -60°C的低温环境中，时间为5 15h。
全文摘要
本发明涉及氯雷他定冻干片及采用冷冻干燥法制备氯雷他定冻干片的处方和工艺。本发明氯雷他定冻干片由主药氯雷他定和药用辅料制备而成，服用时无需用水，入口后可迅速崩解，适合老人、儿童等吞咽困难患者的用药；同时适合在旅游途中，不易获得水源的条件下的用药；具有服用方便、吸收快、首过效应小、对消化道粘膜刺激性小等优点，市场应用前景广阔，并且本发明的冻干片能够明显降低氯雷他定的副作用。另外，本发明还涉及一种氯雷他定冻干片的制备方法。
文档编号A61P17/00GK102451169SQ201110176708
公开日2012年5月16日 申请日期2011年6月28日 优先权日2010年10月22日
发明者周立运, 王丛威, 王丽滨, 王彦峰, 王洪飞 申请人:量子高科(北京)研究院有限公司