专利名称：一种猪苓汤整合型新剂型制备技术及其生产方法
技术领域：
本发明涉及ー种猪苓汤整合型新剂型制备技术，本发明还涉及ー种猪苓汤整合型新剂型制备技术及其生产方法。
背景技术：
中药水煎液复方药效化学反应因化学成分太多，暂时还未被掲示其神秘面纱，但中药方剂中ー些神秘黑箱药效作用就藏在中药水煎液中，不能一味最求中药西化、中药现代化而只用単体和有效部位。中药水煎浓缩液不能弃之不用！中药方剂用水煎煮时，由于方剂合煎时的高温以及溶液中复杂的化学环境，可能在溶液中发生固有物质间的络合、水解、氧化、还原等反应，从而生成溶液中原来没有的某些新物质，这些新物质对全方产生增效、减毒或改性等药效作用。加强中药方剂水煎液中新成分形成机制、稳定性及其药效的研究，对提高中药复方和新药水平，逐步缩小中药复方和中药新药与国际间的差距，有着十分 重要的意义，同时也为研究开发中药新药増加了新途径和新来源。我国药品管理相关法规規定，改变剂型作为新药研究来管理。制剂水平的落后不仅影响药物疗效的发挥，而且导致药品附加值低，直接影响市场竞争和产业经济效益，是造成我国医药エ业产品数量位居世界前列而产值仅相当于ー两个跨国制药公司的主要原因
之一 O新药、新剂型开发水平能体现ー个国家的医药エ业的经济与技术实力。我国ロ服制剂约占各种全身给药制剂的2/3，加快研制和推广ロ服缓控释制剂是当前急需要做的エ作。猪苓汤源于汉代张仲景的《伤寒论》。药物组成猪苓(去皮)I两，茯苓I两，泽泻I两，阿胶I两，滑石(碎)1两。现代用法水煎服，阿胶烊化，冲服。功用利湿泻热。滋阴利水，祛痰。主治水热互结，阴亏津伤，发热心烦，渴欲饮水，小便不利，或兼有咳嗽、呕恶下利。现亦用于乳糜尿、流行性出血热休克期、急性膀胱炎。方论方中以猪苓，茯苓渗湿利水为君；滑石，泽泻通利小便，泄热于下为臣，君臣相配，既能分捎水气，又可疏泄热邪，使水热不致互结；更以阿胶滋阴为佐，滋养内亏之阴液。诸药合用，利水而不伤阴，滋阴而不恋邪，使水气去，邪热清，阴液复而诸症自除。名家论述I.《内台方议》五苓散中有桂、术，兼治于表也；猪苓汤中有滑石，兼治于内也。故用猪苓为君，茯苓为臣，轻淡之味，而理虚烦，行水道；泽泻为佐，而泄伏水；阿胶、滑石为使，镇下而利水道者也。2.《医方考》猪苓质枯，轻情之象也，能渗上焦之湿；茯苓味甘，中宫之性也，能渗中焦之湿；泽泻味咸，润下之性也，能渗下焦之湿；滑石性寒，清肃之令也，能渗湿中之热；四物皆渗利，则又有下多亡阴之惧，故用阿胶佐之，以存津液于决渎尔。3.《伤寒论注》五味皆润下之品，为少阴枢机之剂。猪苓、阿胶黑色通肾，理少阴之本也；茯苓、滑石白色通肺，滋少阴之源也；泽泻、阿胶咸先入肾，壮少阴之体；ニ苓、滑石淡渗膀胱，利少阴之用，故能升水降火，有治阴和阳，通理三焦之妙。4.《伤寒附翼》:下焦阴虚而不寒，非姜、附所宜；上焦虚而非实热，非芩、连之任，故制此方。ニ苓不根不苗，成于太空元气，用以交合心肾，通虚无氤氲之气也；阿胶味厚，乃气血之属，是精不足者，补之以味也；泽泻气味轻情，能引水气上升；滑石体质重坠，能引火气下降，水升火降，得既济之理矣。5.《医林纂要》猪苓甘淡微苦色黒，主入膀胱渗湿行水；茯苓淡以渗湿，有白赤ニ色，此似宜用赤者，以渗小肠之湿，合猪苓以通阑门之关，而交际水火也，但古人多不分用；泽泻咸以泻肾，合ニ苓以去下焦湿热；滑石色白入肺，甘淡渗湿，此乃决上焦之源而下之；阿胶甘咸润滑，益肺滋阴，澄清水道，此又以去水中之浊热。此方主治阳明腑热湿壅于上下，故君滑石而佐以阿胶；阳明之热盛，故去热为主，然滑石过燥，而阿胶以润之也。6.《成方便读》ニ苓泽泻，分消膀胱之水，使热势下趋；滑石甘寒，内清六腑之热， 外彻肌表之邪，通行上下表里之湿；恐单治其湿，以致阴愈耗而热愈炽，故加阿胶养阴熄风，以存津液，又为治阴虚湿热之一法也。现代临床应用I.乳糜尿鞠某某，男，25岁。1975年10月始见尿呈白色，伴有尿频、尿急，继感腰痛，症状渐重，治疗20余天，好转出院后上述症状再现，于1975年12月27日住我科。舌质淡，舌苔薄白，脉沉细，左肾叩击痛(+)。化验血微丝蝴Φ ;嗜伊红细胞10% ;尿蛋白(+++)，白细胞1-3/高倍，红细胞+++/高倍，乳糜尿(+)。诊断乳糜尿(膏淋)。处方、用法阿胶3钱(另包冲服)，云苓4钱，泽泻4钱，滑石4钱，猪苓4钱。毎日I付，水煎服。10剂后，尿化验转为正常，乳糜尿转阴。2.流行性出血热休克期病例均为出血热休克期伴少尿的青壮年患者,男10例，女3例在休克期前阶段主要表现为发热面赤，烦躁恶心，ロ渴恣饮，少尿，眼结膜充血(或出血)，水肿，舌红，苔薄白或薄黄而干，脉浮细数；进入后阶段的表现为心烦不寐，时有谵语，唇裂齿枯，ロ干不欲饮，小便短赤不利，大便多数干结，舌红绛，胖厚僵硬，舌苔黄厚干，或焦黄，或少苔而燥，脉细数沉滑，实验室检查发现血钠降低，血红蛋白升高，舒张压明显升高，脉压变小。治疗以ロ服猪苓汤为主。处方猪苓30g，泽泻30g，茯苓15g，阿胶30g(隔水烊化约30毫升，加糖另服)。有腹泻者另加滑石10g，煎药时加水量每剂不超过300毫升，文火煎2次，毎次浓缩至70-80毫升，先服烊化的阿胶，再服第一煎药，分数次或I次服完，以不呕出为原则；半小时后继服第二煎药。服中药时，适当补给不同浓度的晶体液(包括纠酸用的碱性溶液)和葡萄糖液。结果11例在休克期前阶段给药后，9例中止进入休克期后阶段，2例进入休克期后阶段；另2例先经西药治疗，因治疗棘手，在进入休克期后阶段后改用猪苓汤治疗。全组13例无一例死亡。讨论猪苓汤虽作用缓慢，毎次尿量不多，但利尿效应长于速尿2倍以上(平均持续达7. 8小时)。其实际排尿总量较对照组为多，服药后24小时内血钠普遍上升，水、电解质也趋向恢复正常。经验猪苓汤治疗本病休克期宜早期应用，如巳进入肾小管严重坏死的少尿期，用之常不理想。对合并出现弥漫性血管内凝血高凝阶段的患者，酌情加用活血化瘀药如丹參、丹皮、赤芍、川巧。3.急性膀胱炎近年用猪苓汤治疗急性膀胱炎107例，均服药1-6剂痊愈。典型病例张某某，女，32岁，1980年I月21日诊。晨起小便淋涩，尿道刺痛，少腹坠胀，身寒颤栗，舌红苦薄，脉浮弦；小便检查蛋白(+++)，白细胞满视野，红细胞(++)。乃湿热蕴蓄下焦，膀胱气化不利。宜清热通淋，凉血止血。投猪苓10g，茯苓18g，滑石15g，阿胶6g(烊化)，加桔梗6g，茜草10g，白茅根15g。2刺后症状缓解，少腹仍胀；续服2剂痊愈。药理作用①利尿作用《国外医学·中医中药分册》(1981 ；2 :121)，日本原中氏等的研究表明，本方对大鼠有明显的利尿作用，给予10倍常用量猪苓汤，可见大鼠24小时尿量及钠排泄量均显著增加，连续给药I月，对大鼠血浆和各脏器的电解质量以及水分的分布均无明显影响，也不影响体重増加和一般活动.肾脏组织学检查未见异常。②《汉方医学》(1985 10 :119);给大鼠饲以含有3%之こ醇酸的饲料.引起草酸钙性肾结石，再在饲料中拌以1%之猪苓汤提取物，可明显抑制结石形成，并使肾组织草酸含量明显降低为6. 0±2. 6mg/mL(对照组为26. 7±4. 7mg/mL)。③对肾功能的影响《汉方医学》(1982 ；4 10):用烧灼损伤大鼠肾皮质所致实验性肾性肾功能不全研究本方的作用，将其提取物以lg/kg剂量混于饮水中，从实验动物造型 时即开始给服，连续12个月，结果表明本方有显著疗效。表现为动物生长等一般情况比对照动物好，血红蛋白量增高，寿命也延长。④对免疫功能的影响及抗癌作用《汉方医学》(1985 ；5 14):用猪苓汤提取物腹腔注入，连续5日，可显著增强艾氏腹水癌荷瘤小鼠的网状内皮系统吞噬功能，吞噬指数K明显增高，并使肝脏及胸腺明显增重，而吞噬系数a则未见明显上升，表明其增强网状内皮系统对血流中惰性炭粒的吞噬活性可能主要来自肝脏枯否氏细胞的増殖。观察艾氏腹水癌所致小鼠的死亡时间，猪苓汤有一定延缓作用。本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出猪苓汤现代中药新剂型中西医理论相结合的关键点，本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技木”和以中西医结合理论研发“猪苓汤整合型新剂型”领域的空白，产品具有靶向分布广等优点，国内外无相同或类似的文献报道。研发达到了世界领先水平。通过国际一级查新报告和专利检索显示本发明的实质性进步和新颖性。利用国内外数据库进行了查新检索，综合国内外文献阅读、分析对比得到以下结论“联用技术研发纳米药物整合型新剂型”项目，其创新点1)采用富含微量元素的中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部位群、中药浸膏、水煎浓缩液等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚合物胶束、固体酯质纳米粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剂、混悬剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混匀分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成ー种整合型新剂型或根据以上方法制备成其他类型的整合型新剂型；2)运用纳米载体联用技术和中西医结合理论研发“纳米药物整合型新剂型”，产品具有靶向分布广、缓控释性能强等特点；在国内文献中未见公开报道，该项目综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。科技查新编号200921c0704948。进ー步来看本整合型新剂型制备技术是整合了中医、西医的各自优点，以中医理论的整体观念和注重药物间的协同观念及辨证施治为总战略战术思想，结合现代西方药理学、药物代谢动力学、毒理学、药剂学等理论，注重已证实的中药单一物质单体治疗的有效性和治疗效果，注重中药有效物质、有效部位和有效物质群对治疗疾病所起到的整体作用。注重中药所含的微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。本中药复方所用中药的药物有效成分明确，药物药效已得到现代医学的承认。注重运用纳米载体联用技术研制现代中药。这些必将推动我国中药产业的发展。
发明内容
本发明的目的就是为了解决现有技术中存在的上述问题，提供ー种猪苓汤整合型新剂型制备技术及其生产方法。本发明的目的通过以下技术方案来实现ー种猪苓汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中该整合型新剂型有效成分的原料及重量配比——茯苓15份、猪苓10份、泽泻10份、滑石9份、阿胶9份(烊化)。
其中，所述的各中药富含有机锌、硒等ー种或多种微量元素。上述的ー种猪苓汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中将药物与载体制备成药物载体原料药，原料药可以是纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等中的ー种或多种组合，并可根据需要将ー种或多种进行混合。所述的保护范围不仅是所述范围内的上述药物载体原料药，也包括在其基础上制备或添加其他不影响其所治疾病的疗效，而只是使其疗效更好的药物载体原料药。进ー步地，上述的ー种猪苓汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中本新剂型选用的药物载体材料、活性剤、助乳剂、分散剂等药物辅料是明胶、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸盐、环糊精、蛋白质、壳聚糖及其衍生物、乳糖、羟丙基甲基纤维素、こ基纤维素、邻苯ニ甲酸こ酸纤维素、甲基丙烯醋酸酷、聚乳酸、氰基丙烯酸酷、半固态聚原酸酷、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的甘油酯)、甘油酷(如单硬脂酸甘油酷，含有单、ニ、三酰甘油酯的合成甘油酯)、胆固醇、聚こニ醇、微晶石蜡、鲸酯蜡、红细胞、蒙脱石、茶粉等中的ー种或多种。所述的药物辅料不仅是所述范围内的上述药物辅料，也包括在其基础上添加其他不影响其所治疾病，而只是使其疗效更好的药物辅料。更进一歩地，上述的ー种猪苓汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中所说的整合型新剂型根据中医整体理论、配伍理论和药物的药理、药效、药代、毒理等指标，采用药物纳米粉体、微米粉体、药物单体、有效成分、有效部位、有效物质群、中药浸膏、水煎浓缩液和不同的药物辅料、药物载体联合使用。并可根据制备需要将其ー种或多种进行混合。再进ー步地，上述的ー种猪苓汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中最終可形成的整合型新剂型终端产品是片剂、散剤、栓剂、棒剂、颗粒剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、泡腾剂、滴丸剂、膏剂、ロ服溶液剂、缓释片剂、控释片剂。ー种猪苓汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其包括以下步骤步骤一取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。步骤ニ 取60%的茯苓、猪苓、泽泻微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物以备用。步骤三取60%的滑石微米粉，采用超声波分散萃取设备分别进行分散提取，超声功率为800W-3000W、超声频率28KHz—120KHz、粉碎提取时间为10-100分钟，得提取物以备用。步骤四将步骤ニ、步骤三所得中药提取物，采用纳米球磨机研磨4-16个小时，得粒径分布为50-1000纳米的纳米粉，备用。步骤五取40%的各中药微米粉，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮(阿胶烊化后加入)3次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得中药浸膏或水煎浓缩液以备用。步骤六将步骤ニ、步骤三、步骤四所得中药提取物、纳米粉根据需要以及其不同的药性、药理作用，可分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得到不同的药物单体、有效部位、有效物质群等药物原料。步骤七将上述所得药物原料采用不同的药物辅料按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范和《2005年版中国药典》附录XIXE “微囊、微球、与脂质体 制剂指导原则”等中的要求分别采用高压乳匀法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剤-熔融法、挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。原料药粒径为10纳米-10微米之间。步骤八按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取步骤五所得中药浸膏或水煎浓缩液和步骤七所得纳米粒、脂质体、纳米乳、微囊等原料药中的ー种或多种按配方比例进行混合。步骤九在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按2010年版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端产品。步骤十将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封ロ、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。上述的ー种猪苓汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中所述步骤一、步骤ニ、步骤三中用到的中药粉碎和提取方法，所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的粉碎方法、提取方法和技术。进ー步地，上述的ー种猪苓汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中所述步骤六中的药物单体、有效物质、有效部位制备技术以及所述步骤七中采用不同药物辅料制备成的不同类型的纳米粒、纳米乳等原料药。该权利要求所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的制备方法和技木。更进一歩地，上述的ー种猪苓汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中其关键点I是根据原料药的粒径不同和药性的不同运用纳米载体联用技术，可产生不同的靶向性和缓控释性。本发明技术方案的突出的实质性特点和显著的进步主要体现在本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出猪苓汤中西医理论相结合的关键点，本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技木”和以中西医结合理论研发“猪苓汤整合型新剂型”领域的空白，产品具有靶向分布广等优点，国内外无相同或类似的文献报道。通过国际一级查新报告和专利数据库检索显示本发明的实质性进步和新颖性。利用国内外数据库进行了查新检索，综合国内外文献进行阅读、分析对比得到以下结论“联用技术研发纳米药物整合型新剂型”项目，其创新点1)采用富含微量元素的中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部位群、中药浸膏、水煎浓缩液等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚合物胶束、固体酯质纳米粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳齐 、混悬剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混匀分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成ー种整合型新剂型或根据以上方法制备成其他类型的整合型新剂型；2)运用纳米载体联用技术和中西医结合理论研发“纳米药物整合型新剂型”，产品具有靶向分布广、缓控释性能强等特点；在国内文献中未见公开报道，该项目综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。科技查新编号是200921c0704948。进ー步来看，本整合型新剂型制备技术及其生产方法是整合了中医、西医的各自优点，以中医理论的整体观念和注重药物间的协同观念及辨证施治为总战略战术思想，结合现代西方药理学、药物代谢动力学、毒理学、药剂学等理论，注重已证实的中药单一物质单体治疗的有效性和治疗效果，注重中药有效物质、有效部位和有效物质群对治疗疾病所 起到的辅助作用。注重中药所含的微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。本中药复方所用中药的药物有效成分明确，药物药效已得到现代医学的承认。注重中药的不同纳米载体剂型制备技术联合使用。配伍上是采用中药生药纳米粉体、単体、有效部位、有效部位群、中药浓缩浸膏、水煎浓缩液、纳米药物载体等联合使用。本配方各种中药粉体粒径大部分为50 1000纳米的颗粒。采用不同的纳米药物载体制备成纳米粒、纳米球、纳米囊、固体酯质纳米粒、纳米乳剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒径分布在10纳米----10微米之间。然后根据药理、靶向的不同、缓控释时间的不同和中医君臣佐使理论，合理配伍进行混合，分别装入硬胶囊和软胶囊之中。根据胶囊材质的溶解、崩解、分散时间的不同，可分别制备成网状内皮靶向系统、胃部粘膜吸收系统、小肠吸收系统、结肠吸收系统等靶向系统。相比传统中药和药物単体，本中药复方新剂型的整体协同治疗作用的药物靶向性、缓控释性更强，疗效更为突出，毒副作用更少。多载体和多药物单体等联合使用，突破了中医传统的君臣佐使配伍理论，为现代中药研制提供了一个切实可行有效的新剂型配伍方案。是具有实质性的技术创新突破。本发明的目的、优点和特点，将通过下面优选实施例的非限制性说明进行解释。这些实施例仅是应用本发明技术方案的典型范例，凡采取等同替换或者等效变换而形成的技术方案，均落在本发明要求保护的范围之内。
具体实施例方式ー种猪苓汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特别之处在于制成有效成分的原料组成按重量配比为——茯苓15份、猪苓10份、泽泻10份、滑石9份、阿胶9份(烊化)进ー步来看，本发明的猪苓汤整合型新剂型药物配伍上起到三足鼎立联合作用I、用中药饮片制备出纳米、微米粉体，以此增强猪苓汤疗效和大幅提高中药饮片细胞破壁后的生物利用度；2、用中药提取物并选择适当的药物载体，制备出不同中药化学単体、有效成分、有效部位等，以此来证实和加强猪苓汤的化学物质的药理、药效性；3、用中药饮片制备出中药浸膏、水煎浓缩液，以此来加强猪苓汤中药复方独特的络合、水解、氧化、还原等反应带来的暂时不可预知的药效并保留和加强了中医整体观念、君臣佐使概念。以上三方面联合配伍使用，根据纳米药物粒径和性质的不同，可达到多靶向、多协同、缓控释等效果，并对加强药物药理活性起到有益的作用，有效成分药理作用效果显著高于传统制剂。本发明的生产方法，包括以下步骤首先，取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。取60%的茯苓、猪苓、泽泻微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物以备用。取60%的滑石微米粉，采用超声波分散萃取设备分别进行分散提取，超声功率为800W-3000W、超声频率28KHZ—120KHZ、提取时间为10-100分钟，得提取物以备用。将上述所得中药提取物，采用纳米球磨机研磨 4-16个小时，得粒径分布为50纳米-1000纳米的纳米粉，备用。取40%的各中药微米粉混合，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮(阿胶烊化后加入)3次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得中药浸膏或水煎浓缩液以备用。将上述所得中药提取物、纳米粉根据需要以及其不同的药性、药理作用，可分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得到不同的药物单体、有效部位、有效物质群等药物原料。将上述所得药物原料采用不同的药物辅料及载体按2010年版《中国药典》中相关制剂部分标准规范和《2005年版中国药典》附录XIXE “微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用高压乳匀法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。制备出的原料药粒径分布在10纳米-10微米之间。按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取上述所得中药浸膏或水煎浓缩液和上述所得纳米粒、脂质体、纳米乳、微囊等原料药中的ー种或多种按配方比例进行混合。在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端产品。将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封ロ、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。K实施例一 3按前述方法制备以下原料药浸膏、纳米粒、微胶囊、毫微粒。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——茯苓15份、猪苓10份、泽泻10份、滑石9份、阿胶9份(烊化)。其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将浸膏、纳米粒、微胶囊、毫微粒按4:2:2: 2比例进行混合后，采用2010年版《中国药典》一部制剂部分硬胶囊剂标准，不添加辅料、防腐剤，采用全自动胶囊灌装机灌装硬胶囊，制成硬胶囊剂。再进行数粒、装瓶、封ロ、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。K实施例ニ 3
按前述方法制备以下原料药水煎浓缩液、纳米脂质体、纳米乳、微乳。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——茯苓15份、猪苓10份、泽泻10份、滑石9份、阿胶9份(烊化)。其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将水煎浓缩液、纳米脂质体、纳米乳、微乳按4 : 2 : 2 : 2比例进行混合后，采用2010年版《中国药典》一部制剂部分软胶囊剂标准，不添加辅料、防腐剤，采用全自动软胶囊灌装机分装软胶囊，制成软胶囊剂。再进行数粒、装瓶、封ロ、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告単。K实施例三3按前述方法制备以下原料药浸膏、纳米粒、纳米乳。
其制成有效成分的原料组成按重量配比为——茯苓15份、猪苓10份、泽泻10份、滑石9份、阿胶9份(烊化)。其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将浸膏、纳米粒、纳米乳按4 3 3比例进行混合后，采用2010年版《中国药典》一部制剂部分膜剂标准，成膜材料采用聚こ烯醇，制成膜剂。再进行装盒、封ロ、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统ー瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。每片膜面积大小为2-40平方厘米，每片药膜贴12-72小吋，贴药部位脖颈、胸部、后背部、腹部、腿部、脚底部、阿是穴等部位。通过上述文字描述可以看出本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出猪苓汤中药复方中西医理论相结合的关键点，现代中药的复方配伍和制备技术能改变药物单体、有效成分或有效部位群的药代动力学參数。这从药代动力学层次证明了中药复方配伍的科学内涵。“奇正相合，阴阳互通、水火既济、精微圆融，有容乃大”是中国周易、道教、黄帝内经等经典著作中的精华，是朴素哲学主义思想，也是本药物整合型新剂型的研发思路和基础指导思想。中医历来就有医易同源、医道同源之说。这正是本发明的精微圆融整合理论基础。本发明中単体、有效部位、纳米粒及载体等可谓是奇、是细小、是阴。中医整体观念、中药浸膏、水煎浓缩液等可谓是正、是宏大、是阳。奇正相合则阴阳互通、阴阳互通则水火既济，为最佳平衡态。西医研究可谓精微，中医理论可谓圆融，两者奇正相合，才真正体现出了中西医结合之整体观念，“合“为“整合”为容。有容乃大、水火既济才是本发明所最求的最高境界。本整合型新剂型通过中药単体、有效部位、有效物质、中药有效物质群、浸膏、水煎浓缩液、中药饮片纳米颗粒等的合理配伍，可生产出软、硬胶囊剂或纳米膜剂、透皮剂等剂型。进ー步看,本发明制备出的各种中药粒径大部分为50 1000纳米的颗粒。采用不同的纳米药物载体和技术可制备成纳米粒、纳米球、固体酯质体、纳米乳、药质体、微粒、毫微球、微襄等。其粒径分布在10纳米一一10微米之间。然后根据药物药理、靶向的不同、缓控释时间的不同和中医君臣佐使理论，合理配伍进行混合，可分别装入硬胶囊和软胶囊之中。根据胶囊材质的溶解、崩解、分散时间的不同，可分别制备成网状内皮靶向系统、胃部粘膜吸收系统、小肠吸收系统、结肠吸收系统等靶向系统。相比传统中药和药物単体或西药，本整合型新剂型的整体协同治疗作用及药物靶向性、缓控释性更强，疗效更为突出，毒副作用更少。突破了中医传统的君臣佐使配伍理论，是中药传统配伍理论和中医药剂学的革新和典范，为猪苓汤现代中药制备和生产提出了一个切实可行有效的新剂型配伍方案。是具有实质性的创新和技术突 破。
权利要求
1.ー种猪苓汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于该新剂型有效成分的原料及重量配比一 茯苓15份、猪苓10份、泽泻10份、滑石9份、阿胶9份(烊化)。
其中，所述各中药富含有机锌、硒等ー种或多种微量元素。
2.根据权利要求I所述的ー种猪苓汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于将药物与载体制备成药物载体原料药，原料药可以是纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等中的ー种或多种组合，并可根据需要将ー种或多种进行混合。该权利要求所述的保护范围不仅是所述范围内的上述药物载体原料药，也包括在其基础上制备或添加其他不影响其所治疾病的疗效，而只是使其疗效更好的药物载体原料药。
3.根据权利要求1、2所述的ー种猪苓汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征 在干本新剂型选用的药物载体材料、活性剤、助乳剂、分散剂等药物辅料是明胶、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸盐、β -环糊精、蛋白质、壳聚糖及其衍生物、乳糖、羟丙基甲基纤维素、こ基纤维素、邻苯ニ甲酸こ酸纤维素、甲基丙烯醋酸酷、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固态聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的甘油酷)、甘油酷(如单硬脂酸甘油酷，含有单、ニ、三酰甘油酯的合成甘油酯)、胆固醇、聚こニ醇、微晶石蜡、鲸酯蜡、红细胞、蒙脱石、茶粉等中的ー种或多种。该权利要求所述的保护范围不仅是所述范围内的上述药物辅料，也包括在其基础上添加其他不影响其所治疾病，而只是使其疗效更好的药物辅料。
4.根据权利要求I或2或3任意一项所述的ー种猪苓汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于所说的整合型新剂型根据中医整体理论、配伍理论和药物的药理、药效、药代、毒理等指标，采用药物纳米粉体、微米粉体、药物单体、有效成分、有效部位、有效物质群、中药浸膏、水煎浓缩液和不同的药物辅料、药物载体联合使用。并可根据制备需要将其ー种或多种进行混合。
5.根据权利要求I或2或3或4任意一项所述的ー种猪苓汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于最终可形成的整合型新剂型终端产品是片剂、散剂、栓剂、棒剂、颗粒剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、泡腾剂、滴丸剂、膏剂、ロ服溶液剂、缓释片剂、控释片剂。
6.ー种猪苓汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于包括以下步骤 步骤ー取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。
步骤ニ 取60%的茯苓、猪苓、泽泻微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物以备用。
步骤三取60%的滑石微米粉，采用超声波分散萃取设备分别进行分散提取，超声功率为800W-3000W、超声频率28KHz—120KHz、提取时间为10-100分钟，得提取物以备用。
步骤四将步骤ニ、步骤三所得中药提取物，采用纳米球磨机研磨4-16个小时，得粒径分布为50-1000纳米的纳米粉，备用。
步骤五取40%的各中药微米粉，用水浸泡两小时，用中药煎药机水煎煮(阿胶烊化后加入)3次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得浸膏或水煎浓缩液以备用。
步骤六将步骤ニ、步骤三、步骤四所得中药提取物、纳米粉根据需要以及其不同的药性、药理作用，可分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得到不同的药物单体、有效部位、有效物质群等药物原料。
步骤七将上述所得药物原料采用不同的药物辅料及载体按2010年版《中国药典》中相关制剂部分标准规范和《2005年版中国药典》附录XIXE “微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用高压乳匀法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剤-熔融法、挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。原料药粒径为10纳米-10微米之间。
步骤八按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取步骤五所得中药浸膏或 水煎浓缩液和步骤七所得纳米粒、脂质体、纳米乳、微囊等原料药中的ー种或多种按配方比例进行混合。
步骤九在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按2010年版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端广品。
步骤十将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封ロ、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。
7.根据权利要求6所述的ー种猪苓汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于所述步骤一、步骤ニ、步骤三中用到的粉碎和提取方法，该权利要求所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的粉碎方法、提取方法和技木。
8.根据权利要求7所述的ー种猪苓汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在干所述步骤六中的药物单体、有效物质、有效部位制备技术以及所述步骤七中采用不同药物辅料制备成的不同类型的纳米粒、纳米乳等原料药，该权利要求所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的制备方法和技木。
9.根据权利要求8所述的ー种猪苓汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于其关键点I是根据原料药的粒径不同和药性的不同运用纳米载体联用技术，可产生不同的靶向性和缓控释性。
全文摘要
本发明涉及一种猪苓汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其有效成分的原料组成按重量配比为茯苓15份、猪苓10份、泽泻10份、滑石9份、阿胶9份(烊化)。其生产过程包括超音速气流粉碎、醇水提取、超声波粉碎提取、水煎浓缩、超音速喷雾干燥、纳米研磨、高压乳匀、纳米粒制备等。本发明注重运用纳米载体联用技术所体现出的多协同、多靶向等优点。规模化生产后，可大幅减少生产成本，大幅提高产品质量，可使药物的靶向性、缓控释性更强。可内外给药并举，可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可以制备成膜剂、透皮剂按子午流注、人体气血流动规律分别贴在人体不同部位，可通过皮肤直接吸收。
文档编号A61K33/12GK102846877SQ20111018062
公开日2013年1月2日 申请日期2011年6月30日 优先权日2011年6月30日
发明者杨洪舒 申请人:苏州知微堂生物科技有限公司, 杨洪舒