专利名称：一种炙甘草汤整合型新剂型制备技术及其生产方法
技术领域：
本发明涉及ー种炙甘草汤整合型新剂型制备技术，本发明还涉及ー种炙甘草汤整合型新剂型制备技术及其生产方法。
背景技术：
中药水煎液复方药效化学反应因化学成分太多，暂时还未被掲示其神秘面纱，但中药方剂中ー些神秘黑箱药效作用就藏在中药水煎液中，不能一味最求中药西化、中药现代化而只用単体和有效部位。中药水煎浓缩液不能弃之不用！中药方剂用水煎煮时，由于方剂合煎时的高温以及溶液中复杂的化学环境，可能在溶液中发生固有物质间的络合、水解、氧化、还原等反应，从而生成溶液中原来没有的某些新物质，这些新物质对全方产生增效、减毒或改性等药效作用。加强中药方剂水煎液中新成分形成机制、稳定性及其药效的研 究，对提高中药复方和新药水平，逐步缩小中药复方和中药新药与国际间的差距，有着十分重要的意义，同时也为研究开发中药新药増加了新途径和新来源。我国药品管理相关法规規定，改变剂型作为新药研究来管理。制剂水平的落后不仅影响药物疗效的发挥，而且导致药品附加值低，直接影响市场竞争和产业经济效益，是造成我国医药エ业产品数量位居世界前列而产值仅相当于ー两个跨国制药公司的主要原因
之一 O新药、新剂型开发水平能体现ー个国家的医药エ业的经济与技术实力。我国ロ服制剂约占各种全身给药制剂的2/3，加快研制和推广ロ服缓控释制剂是当前急需要做的エ作。炙甘草汤源于汉代张仲景的《伤寒论》。药物组成甘草四两(炙)，生姜三两(切)，人參ニ两，生地黄一斤，桂枝三两(去皮)，阿胶ニ两，麦门冬半升(去心)，麻仁半升，大枣三十枚(擘)。用法上以清酒七升，水八升，先煮八味，取三升，去滓，内胶烊消尽，温服一升，日三服。现代用法水煎服，阿胶烊化，冲服。功用益气滋阴，通阳复脉。主治1.阴血阳气虚弱，心脉失养证。脉结代，心动悸，虚羸少气，舌光少苔，或质干而瘦小者。2.虚劳肺症。干咳无痰，或咳吐涎沫，量少，形瘦短气，虚烦不眠，自汗盗汗，咽干舌燥，大便干结，脉虚数。本方常用于功能性心律不齐、期外收缩、冠心病、风湿性心脏病、病毒性心肌炎、甲状腺功能亢进等而有心悸气短、脉结代等属阴血不足，阳气虚弱者。方论方中重用炙甘草甘温益气，通经脉，利血气，缓急养心为君；人參、大枣益气补脾养心，生地、麦冬、麻仁、阿胶，滋阴养血为臣；桂枝，生姜、清酒温阳通脉为佐。诸药合用，温而不燥，滋而不腻，共奏益气养血，滋阴复脉之功。本方是《伤寒论》治疗心动悸、脉结代的名方。其证是由伤寒汗、吐、下或失血后，或杂病阴血不足，阳气不振所致。阴血不足，血脉无以充盈，加之阳气不振，无カ鼓动血脉，脉气不相接续，故脉结代；阴血不足，心体失养，或心阳虚弱，不能温养心脉，故心动悸。治宜滋心阴，养心血，益心气，温心阳，以复脉定悸。方中重用生地黄滋阴养血为君，《名医别录》谓地黄“补五脏内伤不足，通血脉，益气力”。配伍炙甘草、人參、大枣益心气，补脾气，以资气血生化之源；阿胶、麦冬、麻仁滋心阴，养心血，充血脉，共为臣药。佐以桂枝、生姜辛行温通，温心阳，通血脉，诸厚味滋腻之品得姜、桂则滋而不腻。用法中加清酒煎服，以清酒辛热，可温通血脉，以行药力，是为使药。诸药合用，滋而不腻，温而不燥，使气血充足，阴阳调和，则心动悸、脉结代，皆得其平。虚劳肺痿属气阴两伤者，使用本方，是用其益气滋阴而补肺，但对阴伤肺燥较甚者，方中姜、桂、酒減少用量或不用，因为温药毕竟有耗伤阴液之弊，故应慎用。名家论述I.《医方考》心动悸者，动而不自安也，亦由真气内虚所致。补虚可以去弱，故用人參、甘草、大枣；温可以生阳，故用生姜、桂技；润可以滋阴，故用阿胶、麻仁；而生地、麦冬者，又所以清心而宁悸也。2.《医方集解》此手足太阴药也。人參、麦冬、甘草、大枣益中气而复脉；生地、阿 胶助营血而宁心；麻仁润滑以缓脾胃；姜、桂辛温以散余邪；加清酒以助药力也。3.《古方选注》:人參、麻仁之甘以润脾津；生地、阿胶之咸苦，以滋肝液；重用地、冬浊味，恐其不能上升，故君以炙甘草之气厚、桂枝之轻扬，载引地、冬上承肺燥，佐以清酒芳香入血，引领地、冬归心复脉；仍使以姜、枣和营卫，则津液悉上供于心肺矣。脉络之病，取重心经，故又名复脉。4.《血证论》此方为补血之大剂。姜、枣、參、草中焦取汁，桂枝入心化气，变化而赤；然桂性辛烈能伤血，故重使生地、麦冬、芝麻以清润之，使桂枝雄烈之气变为柔和，生血而不伤血；又得阿胶潜伏血脉，使输于血海，下藏于肝。合观此方，生血之源，导血之流，真补血之第一方，未可轻议加减也。⑤《成方便读》方中生地、阿胶、麦冬补心之阴；人參、甘草益心之阳；桂枝、生姜、清酒以散外来寒邪；麻仁、大枣以润内腑之枯槁。现代临床应用炙甘草汤的临床应用比较成熟的是用于治疗主治气虚血弱和虚劳肺痿证。主要用于治疗心律失常，冠心病心绞痛，病毒性心肌炎，病态窦房结综合征等心脏疾病及甲状腺机能亢进。临床应用I.室性早搏用本方加減灸甘草15g，大枣6枚，阿胶、生姜、党參各10g，生地20g，桂枝6g，麦冬、麻仁、沙枣仁各10g，丹參15g。加酒各半，水2煎服，20剂I疗程。治疗室性早搏40例。本组病例均经心电图确诊。男35例，女5例。各类器质性心脏病10例，心肌炎后遗症5例，原因不明25例。结果；早搏消失者31例，减少者7例，无效2例。2.病毒性心肌炎用本方加減灸甘草9g,人參6g,生地黄30g,阿胶9g,麦冬12g,麻仁9g，桂枝，生姜各6g，红枣6个。日I剂水煎服。邪盛加黄芩、蒲公英、大青草；阴虚加龟版、黄精；心神不宁加炒枣仁、珍珠毒。治疗病毒性心肌炎38例，男26例，女12例；年龄
5-15岁居多(占73. 7% )，最大64岁，最小4岁。結果症状、体征、心电图正常为痊愈，共30例；症状、体征、心电图3项中有两项正常为有效，共4例；与治疗前相比无变化为无效，共2例，死亡2例(系ΙΙΓ房室传导阻滞)；总有效率为89.5%。疗程最长42日，最短6日，平均15.天。3.心律失常用本方加減灸甘草9g，党參，生地各12g，麦冬9g，桂枝3_6g，丹參12g，酸枣仁9g。治疗心律失常49例，年龄34-76岁；心房早搏、房颤、阵发性室上性心动过速14例，频繁室性早搏19例，房室传导阻滞(I度-ΙΙΓ )。及室内不全性阻滞、心动过缓16例，冠心病、高血压病38例，风心病、心肌病及不明原因的心律失常11例。结果治愈，经过1-2周治疗，自觉症状消失，复查心电图恢复正常者29例，好转，经过2-4周治疗，自觉症状好转，复查心电图未恢复正常或有所改善者18例，无效，治疗2周以上自觉症状无明显好转者3例；总有效率为94%。4.病态窦房结综合征用本方加减按人參、阿胶各I份，甘草、生姜、桂技各2份，麦冬、麻仁、大枣各3份，地黄5份的比例配方，制成膏剂。毎次服15g，日2次，疗程为3周。治疗心动过缓及病态窦房结综合征73例。结果显效44例，有效22例，无效7例，总有效率90. 4% ;明显优于西药对照组187例，总有效率为79. 3%。本品由于能提高心脏的兴奋性，不仅对心动过缓及病窦综合征有效，对慢性心律失常也有较好疗效。药理作用
主要有抗心律失常，影响心肌生理特性，影响心肌动作电位，抗心肌缺血再灌注损伤，抗阴虚大鼠实验模型等。I.抗心律失常炙甘草汤30g生药/kg灌胃小鼠，能明显降低氯访诱发室颤的发生率。对照组的室颤率为88%，而给药组的室颤率为44%。炙甘草汤该作用与O. lg/kg奎尼丁作用相似。11.4g生药/kg，l天I次，连续4日，能显著缩短乌头碱(Aco)诱发大鼠室性心律失常持续时间，对照组为68. 00± 12. 55分钟，而给药组为26. 38±9· 49分钟。并能显著降低Aco诱发大鼠室速(VT)和室颤(VF)发生率。炙甘草汤11. 4g/kg灌胃大鼠，I天I次，共4日，能非常显著地降低结扎大鼠左冠状动脉前降支诱发的室早(VP)、室速(VT)和心律失常总发生率。4ml/kg加味炙甘草汤注射剂(炙甘草汤加苦參、茵陈)Iml/分钟速度后耳缘静脉注射家兔，能明显地缩短川乌浸出液所造成的家兔以室性心动过速为主的心律失常持续时间，川乌组心律失常的平均持续时间为32. 42分钟，而炙甘草汤组平均为7. 47分钟。并且加味炙甘草汤能显著减轻川乌浸出液引起的实验性家兔心律失常的严重程度。川乌组的心律失常分数为214. 28±48. 6，而炙甘草汤组为45. 33±27. 22。炙甘草汤水煎液(100% ) 10ml/kg灌服家兔，对50mg/kg盐酸肾上腺素快速静注后家兔的心率和心电图无明显影响，也不影响心律失常的发生，但能显著缩短心律失常持续时间，并且正常心律恢复时间明显加快。2.影响离体心肌生理特性大鼠带窦房结的右心房，悬吊于盛有20ml台氏液的浴槽中，加入6. 4g/L炎甘草汤(4g生药/ml), 10分钟后能明显抑制离体右心房的自律性，频率由给药前176. 4±13. 8次/分钟，减慢到给药后的160. 8±12. 5次/分钟。豚鼠右心室乳头状肌悬吊于20ml改良台氏溶液中，加入炎甘草汤3. 2g/L和6. 4g/L,均能显著提高肾上腺素阈浓度，由NS对照组的8· 3±4· 04μ mol，分别提高至26. 2±14· 35 μ mo I和61. 1±25. 47μπι01，表现为明显抑制肾上腺素诱发乳头状肌出现的自发节律活动；炙甘草汤6. 4g/L能明显降低乳头状肌的兴奋性，使其強度ー时间曲线右移；3. 2g/L和6. 4/L炙甘草汤均能明显延长心房肌的功能不应期(FRP)，而以6. 4g/L剂量的作用为显著。3.影响离体心肌的动作电位豚鼠右心室乳头状肌，置改良台氏溶液中，循环灌流，加入炙甘草汤6. 4g生药/L，能明显延长豚鼠乳头状肌细胞动作电位的动作电位时程(APD)和有效不应期(EPR)，并能降低其最大除极速率(Vmax)，这些作用呈剂量依赖性，但是对静息电位(RP)无明显影响。4.抗心肌缺血再灌注损伤大鼠离体心脏冠状动脉前降支(LAD)结扎再灌注炙甘草汤注射液4. 8g/L，能显著降低大鼠缺血期室性心动过速(VT)、再灌注时室颤(VF)和心律失常总发生率，抑制心肌细胞中肌酸激酶(CK)和乳酸脱氢酯(LDH)的释放。炙甘草汤2、4、8g/L均能显著降低再灌注心肌组织中脂质过氧化产物丙ニ醛(MDA)含量，增强过氧化物歧化酶(SOD)活性。炎甘草汤的以上作用与I丐拮抗剂维拉帕米(Verapamil)O. 5 μ mol/L作用相似。炙甘草汤11. 4g生药/kg灌服大鼠，日I次，连续4日，能显著降低再灌注诱发的室性早搏(VP)和心律失常总发生率。同剂量炙甘草汤灌服大鼠，能显著缩小再灌注后心肌梗死范围，井能显著降低心肌缺血再灌注后血清中CK活性、LDH活性及MDA含量。5.抗“阴虚”大鼠实验模型日O. 5mg/kg左旋甲状腺皮下注射大鼠，连续五天，复制“阴虚”证候模型。(I)抗“阴虚”大鼠心律失常。0.5ml/100g炙甘草注射液静脉注射“阴虚”大鼠，能明显减慢心率，消除窦性心律不齐，降低室性早搏(VP)发生率。静脉注射炙甘草汤注射液，能显著改善静注肾上腺素引起的心律失常，主要表现在室性早搏(VP)、室性心 动过速(VT)及传导阻滞(AVB)等各种心律失常发生时间推迟，发生率下降，而诱发心律失常所用的肾上腺素剂量显著増加。与健康大鼠相比较，炙甘草注射液对“阴虚”大鼠的心律失常效果更好，用评分法衡量心律失常严重程度，“阴虚”给药组的积分较对照组下降61%。而健康给药组积分下降32%。(2)改善“阴虚”证候日5g/kg炙甘草汤(lg/ml)灌服“明虚”大鼠，连续10日，能明显降低血清促甲状腺激素释放激素(TRH)浓度，但对T3、T4水平无显著影响；降低血衆cAMP水平,对照组为199± 12Pmol/ml,而给药组降至160±20Pmol/ml ;并能减慢心率，消除心律失常，降低体温，增加单位时间自主活动量。6.抗缺氧炙甘草汤能延长小鼠减压缺氧窒息死亡时间，降低小鼠缺氧死亡率。对照组仅有5. 9%存活时，给以炙甘草汤者在活率达76. 5%。本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出炙甘草汤现代中药新剂型中西医理论相结合的关键点，本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技木”和以中西医结合理论研发“炙甘草汤整合型新剂型”领域的空白，产品具有靶向分布广等优点，国内外无相同或类似的文献报道。研发达到了世界领先水平。通过国际ー级查新报告和专利检索显示本发明的实质性进步和新颖性。利用国内外数据库进行了查新检索，综合国内外文献阅读、分析对比得到以下结论“联用技术研发纳米药物整合型新剂型”项目，其创新点1)采用富含微量元素的中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部位群、中药浸膏、水煎浓缩液等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚合物胶束、固体酯质纳米粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剂、混悬剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混匀分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成ー种整合型新剂型或根据以上方法制备成其他类型的整合型新剂型；2)运用纳米载体联用技术和中西医结合理论研发“纳米药物整合型新剂型”，产品具有靶向分布广、缓控释性能强等特点；在国内文献中未见公开报道，该项目综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。科技查新编号200921c0704948。进ー步来看本整合型新剂型制备技术是整合了中医、西医的各自优点，以中医理论的整体观念和注重药物间的协同观念及辨证施治为总战略战术思想，结合现代西方药理学、药物代谢动力学、毒理学、药剂学等理论，注重已证实的中药单一物质单体治疗的有效性和治疗效果，注重中药有效物质、有效部位和有效物质群对治疗疾病所起到的整体作用。注重中药所含的微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。本中药复方所用中药的药物有效成分明确，药物药效已得到现代医学的承认。注重运用纳米载体联用技术研制现代中药。这些必将推动我国中药产业的发展。
发明内容
本发明的目的就是为了解决现有技术中存在的上述问题，提供ー种炙甘草汤整合型新剂型制备技术及其生产方法。本发明的目的通过以下技术方案来实现ー种炙甘草汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中该整合型新剂型 有效成分的原料及重量配比——炙甘草12份、生姜9份、桂枝9份、人参6份、生地黄50份、麦门冬10份、麻仁10份、大枣10份、阿胶6份(烊化)。其中，所述的各中药富含有机锌、硒等ー种或多种微量元素。上述的ー种炙甘草汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中将药物与载体制备成药物载体原料药，原料药可以是纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等中的一种或多种组合，并可根据需要将ー种或多种进行混合。所述的保护范围不仅是所述范围内的上述药物载体原料药，也包括在其基础上制备或添加其他不影响其所治疾病的疗效，而只是使其疗效更好的药物载体原料药。进ー步地，上述的ー种炙甘草汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中本新剂型选用的药物载体材料、活性剤、助乳剂、分散剂等药物辅料是明胶、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸盐、β -环糊精、蛋白质、壳聚糖及其衍生物、乳糖、羟丙基甲基纤维素、こ基纤维素、邻苯ニ甲酸こ酸纤维素、甲基丙烯醋酸酷、聚乳酸、氰基丙烯酸酷、半固态聚原酸酷、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的甘油酷)、甘油酯(如单硬脂酸甘油酷，含有单、ニ、三酰甘油酯的合成甘油酷)、胆固醇、聚こニ醇、微晶石蜡、鲸酯蜡、红细胞、蒙脱石、茶粉等中的ー种或多种。所述的药物辅料不仅是所述范围内的上述药物辅料，也包括在其基础上添加其他不影响其所治疾病，而只是使其疗效更好的药物辅料。更进一歩地，上述的ー种炙甘草汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中所说的整合型新剂型根据中医整体理论、配伍理论和药物的药理、药效、药代、毒理等指标，采用药物纳米粉体、微米粉体、药物单体、有效成分、有效部位、有效物质群、中药浸膏、水煎浓缩液和不同的药物辅料、药物载体联合使用。并可根据制备需要将其ー种或多种进行混合。再进ー步地，上述的ー种炙甘草汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中最终可形成的整合型新剂型终端产品是片剂、散剤、栓剂、棒剂、颗粒剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、泡腾剂、滴丸剂、膏剂、ロ服溶液剂、缓释片剂、控释片剂。ー种炙甘草汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其包括以下步骤步骤一取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。步骤ニ 取60%的炙甘草、生姜、桂枝、人參微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物以备用。步骤三取60%的生地黄、麦门冬、麻仁、大枣微米粉，采用超声波分散萃取设备分别进行分散提取，超声功率为800W-3000W、超声频率28KHZ—120KHZ、粉碎提取时间为10-100分钟，得提取物以备用。步骤四将步骤ニ、步骤三所得中药提取物，采用纳米球磨机研磨4-16个小时，得粒径分布为50-1000纳米的纳米粉，备用。步骤五取40%的各中药微米粉，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮(阿胶烊化后加入)3次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得中药浸膏或水煎浓缩液以备用。步骤六将步骤ニ、步骤三、步骤四所得中药提取物、纳米粉根据需要以及其不同的药性、药理作用，可分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得到不同的药物单体、有效部位、有效物质群等药物原料。 步骤七将上述所得药物原料采用不同的药物辅料按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范和《2005年版中国药典》附录XIXE “微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用高压乳匀法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剤-熔融法、挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。原料药粒径为10纳米-10微米之间。步骤八按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取步骤五所得中药浸膏或水煎浓缩液和步骤七所得纳米粒、脂质体、纳米乳、微囊等原料药中的ー种或多种按配方比例进行混合。步骤九在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按2010年版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端产品。步骤十将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封ロ、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。上述的ー种炙甘草汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中所述步骤一、步骤ニ、步骤三中用到的中药粉碎和提取方法，所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的粉碎方法、提取方法和技术。进ー步地，上述的ー种炙甘草汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中所述步骤六中的药物单体、有效物质、有效部位制备技术以及所述步骤七中采用不同药物辅料制备成的不同类型的纳米粒、纳米乳等原料药。该权利要求所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的制备方法和技木。更进一歩地，上述的ー种炙甘草汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中其关键点I是根据原料药的粒径不同和药性的不同运用纳米载体联用技术，可产生不同的靶向性和缓控释性。
本发明技术方案的突出的实质性特点和显著的进步主要体现在本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出炙甘草汤中西医理论相结合的关键点，本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技木”和以中西医结合理论研发“炙甘草汤整合型新剂型”领域的空白，产品具有靶向分布广等优点，国内外无相同或类似的文献报道。通过国际一级查新报告和专利数据库检索显示本发明的实质性进步和新颖性。利用国内外数据库进行了查新检索，综合国内外文献进行阅读、分析对比得到以下结论“联用技术研发纳米药物整合型新剂型”项目，其创新点1)采用富含微量元素的中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部位群、中药浸膏、水煎浓缩液等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚合物胶束、固体酯质纳米粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剤、混悬剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混匀分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成ー种整合型新剂型或根据以上方法制备成其他类型的整合型新剂型；2)运用纳米载体联用技术和中西医结合理论研发“纳米药物整合型新剂型”，产品具有靶向分布广、缓控释性能强等特点；在国内文献中未见公开报道，该项目综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。科技查新编号是200921c0704948。
进ー步来看，本整合型新剂型制备技术及其生产方法是整合了中医、西医的各自优点，以中医理论的整体观念和注重药物间的协同观念及辨证施治为总战略战术思想，结合现代西方药理学、药物代谢动力学、毒理学、药剂学等理论，注重已证实的中药单一物质单体治疗的有效性和治疗效果，注重中药有效物质、有效部位和有效物质群对治疗疾病所起到的辅助作用。注重中药所含的微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。本中药复方所用中药的药物有效成分明确，药物药效已得到现代医学的承认。注重中药的不同纳米载体剂型制备技术联合使用。配伍上是采用中药生药纳米粉体、単体、有效部位、有效部位群、中药浓缩浸膏、水煎浓缩液、纳米药物载体等联合使用。本配方各种中药粉体粒径大部分为50 1000纳米的颗粒。采用不同的纳米药物载体制备成纳米粒、纳米球、纳米囊、固体酯质纳米粒、纳米乳剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒径分布在10纳米----10微米之间。然后根据药理、靶向的不同、缓控释时间的不同和中医君臣佐使理论，合理配伍进行混合，分别装入硬胶囊和软胶囊之中。根据胶囊材质的溶解、崩解、分散时间的不同，可分别制备成网状内皮靶向系统、胃部粘膜吸收系统、小肠吸收系统、结肠吸收系统等靶向系统。相比传统中药和药物単体，本中药复方新剂型的整体协同治疗作用的药物靶向性、缓控释性更强，疗效更为突出，毒副作用更少。多载体和多药物单体等联合使用，突破了中医传统的君臣佐使配伍理论，为现代中药研制提供了一个切实可行有效的新剂型配伍方案。是具有实质性的技术创新突破。本发明的目的、优点和特点，将通过下面优选实施例的非限制性说明进行解释。这些实施例仅是应用本发明技术方案的典型范例，凡采取等同替换或者等效变换而形成的技术方案，均落在本发明要求保护的范围之内。
具体实施例方式ー种炙甘草汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特别之处在于制成有效成分的原料组成按重量配比为——炙甘草12份、生姜9份、桂枝9份、人参6份、生地黄50份、麦门冬10份、麻仁10份、大枣10份、阿胶6份(烊化)。
进ー步来看，本发明的炙甘草汤整合型新剂型药物配伍上起到三足鼎立联合作用1、用中药饮片制备出纳米、微米粉体，以此增强炙甘草汤疗效和大幅提高中药饮片细胞破壁后的生物利用度；2、用中药提取物并选择适当的药物载体，制备出不同中药化学単体、有效成分、有效部位等，以此来证实和加强炙甘草汤的化学物质的药理、药效性；3、用中药饮片制备出中药浸膏、水煎浓缩液，以此来加强炙甘草汤中药复方独特的络合、水解、氧化、还原等反应带来的暂时不可预知的药效并保留和加强了中医整体观念、君臣佐使概念。以上三方面联合配伍使用，根据纳米药物粒径和性质的不同，可达到多靶向、多协同、缓控释等效果，并对加强药物药理活性起到有益的作用，有效成分药理作用效果显著高于传统制齐 。本发明的生产方法，包括以下步骤
首先，取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。取60%的炙甘草、生姜、桂枝、人參微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物以备用。取60%的生地黄、麦门冬、麻仁、大枣微米粉，采用超声波分散萃取设备分别进行分散提取，超声功率为800W-3000W、超声频率28KHz-120KHz、提取时间为10-100分钟，得提取物以备用。将上述所得中药提取物，采用纳米球磨机研磨4-16个小时,得粒径分布为50纳米-1000纳米的纳米粉,备用。取40%的各中药微米粉混合，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮(阿胶烊化后加入)3次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得中药浸膏或水煎浓缩液以备用。将上述所得中药提取物、纳米粉根据需要以及其不同的药性、药理作用，可分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得到不同的药物单体、有效部位、有效物质群等药物原料。将上述所得药物原料采用不同的药物辅料及载体按2010年版《中国药典》中相关制剂部分标准规范和《2005年版中国药典》附录XIXE “微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用高压乳匀法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剤-熔融法、挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、月旨质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。制备出的原料药粒径分布在10纳米-10微米之间。按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取上述所得中药浸膏或水煎浓缩液和上述所得纳米粒、脂质体、纳米乳、微囊等原料药中的ー种或多种按配方比例进行混合。在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端产品。将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封ロ、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。K实施例一 3按前述方法制备以下原料药浸膏、纳米粒、微胶囊、毫微粒。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——炙甘草12份、生姜9份、桂枝9份、人參6份、生地黄50份、麦门冬10份、麻仁10份、大枣10份、阿胶6份(烊化)。其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将浸膏、纳米粒、微胶囊、毫微粒按4:2:2: 2比例进行混合后，采用2010年版《中国药典》一部制剂部分硬胶囊剂标准，不添加辅料、防腐剤，采用全自动胶囊灌装机灌装硬胶囊，制成硬胶囊剂。再进行数粒、装瓶、封ロ、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。K实施例ニ 3按前述方法制备以下原料药水煎浓缩液、纳米脂质体、纳米乳、微乳。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——炙甘草12份、生姜9份、桂枝9份、人參6份、生地黄50份、麦门冬10份、麻仁10份、大枣10份、阿胶6份(烊化)。其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将水煎浓缩液、纳米脂质体、纳米乳、微乳按4 : 2 : 2 : 2比例进行混合后，采用2010年版《中国药典》一部制剂部分软胶囊剂标准，不添加辅料、防腐剤，采用全自动软胶囊灌装机分装软胶囊，制成软胶囊剂。再进行数粒、装瓶、封ロ、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭 菌报告単。K实施例三3按前述方法制备以下原料药浸膏、纳米粒、纳米乳。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——炙甘草12份、生姜9份、桂枝9份、人參6份、生地黄50份、麦门冬10份、麻仁10份、大枣10份、阿胶6份(烊化)。其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将浸膏、纳米粒、纳米乳按4 3 3比例进行混合后，采用2010年版《中国药典》一部制剂部分膜剂标准，成膜材料采用聚こ烯醇，制成膜剂。再进行装盒、封ロ、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统ー瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。每片膜面积大小为2-40平方厘米，每片药膜贴12-72小吋，贴药部位脖颈、胸部、后背部、腹部、腿部、脚底部、阿是穴等部位。通过上述文字描述可以看出本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出炙甘草汤中药复方中西医理论相结合的关键点，现代中药的复方配伍和制备技术能改变药物单体、有效成分或有效部位群的药代动力学參数。这从药代动力学层次证明了中药复方配伍的科学内涵。“奇正相合，阴阳互通、水火既济、精微圆融，有容乃大”是中国周易、道教、黄帝内经等经典著作中的精华，是朴素哲学主义思想，也是本药物整合型新剂型的研发思路和基础指导思想。中医历来就有医易同源、医道同源之说。这正是本发明的精微圆融整合理论基础。本发明中単体、有效部位、纳米粒及载体等可谓是奇、是细小、是阴。中医整体观念、中药浸膏、水煎浓缩液等可谓是正、是宏大、是阳。奇正相合则阴阳互通、阴阳互通则水火既济，为最佳平衡态。西医研究可谓精微，中医理论可谓圆融，两者奇正相合，才真正体现出了中西医结合之整体观念，“合“为“整合”为容。有容乃大、水火既济才是本发明所最求的最高境界。本整合型新剂型通过中药単体、有效部位、有效物质、中药有效物质群、浸膏、水煎浓缩液、中药饮片纳米颗粒等的合理配伍，可生产出软、硬胶囊剂或纳米膜剂、透皮剂等剂型。进ー步看,本发明制备出的各种中药粒径大部分为50 1000纳米的颗粒。采用不同的纳米药物载体和技术可制备成纳米粒、纳米球、固体酯质体、纳米乳、药质体、微粒、毫微球、微襄等。其粒径分布在10纳米一一10微米之间。然后根据药物药理、靶向的不同、缓控释时间的不同和中医君臣佐使理论，合理配伍进行混合，可分别装入硬胶囊和软胶囊之中。根据胶囊材质的溶解、崩解、分散时间的不同，可分别制备成网状内皮靶向系统、胃部粘膜吸收系统、小肠吸收系统、结肠吸收系统等靶向系统。相比传统中药和药物単体或西药，本整合型新剂型的整体协同治疗作用及药物靶向性、缓控释性更强，疗效更为突出，毒副作用更少。突破了中医传统的君臣佐使配伍理论，是中药传统配伍理论和中医药剂学的革新和典范，为炙甘草汤现代中药制备和生产提出了一个切实可行有效的新剂型配伍方案。是 具有实质性的创新和技术突破。
权利要求
1.ー种炙甘草汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于该新剂型有效成分的原料及重量配比一 炙甘草12份、生姜9份、桂枝9份、人參6份、生地黄50份、麦门冬10份、麻仁10份、大枣10份、阿胶6份(烊化)。
其中，所述各中药富含有机锌、硒等ー种或多种微量元素。
2.根据权利要求I所述的ー种炙甘草汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于将药物与载体制备成药物载体原料药，原料药可以是纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等中的ー种或多种组合，并可根据需要将ー种或多种进行混合。该权利要求所述的保护范围不仅是所述范围内的上述药物载体原料药，也包括在其基础上制备或添加其他不影响其所治疾病的疗效，而只是使其疗效更好的药物载体原料药。
3.根据权利要求1、2所述的ー种炙甘草汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在干本新剂型选用的药物载体材料、活性剤、助乳剂、分散剂等药物辅料是明胶、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸盐、环糊精、蛋白质、壳聚糖及其衍生物、乳糖、羟丙基甲基纤维素、こ基纤维素、邻苯ニ甲酸こ酸纤维素、甲基丙烯醋酸酷、聚乳酸、氰基丙烯酸酷、半固态聚原酸酷、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的甘油酯)、甘油酷(如单硬脂酸甘油酷，含有单、ニ、三酰甘油酯的合成甘油酯)、胆固醇、聚こニ醇、微晶石蜡、鲸酯蜡、红细胞、蒙脱石、茶粉等中的ー种或多种。该权利要求所述的保护范围不仅是所述范围内的上述药物辅料，也包括在其基础上添加其他不影响其所治疾病，而只是使其疗效更好的药物辅料。
4.根据权利要求I或2或3任意一项所述的ー种炙甘草汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于所说的整合型新剂型根据中医整体理论、配伍理论和药物的药理、药效、药代、毒理等指标，采用药物纳米粉体、微米粉体、药物单体、有效成分、有效部位、有效物质群、中药浸膏、水煎浓缩液和不同的药物辅料、药物载体联合使用。并可根据制备需要将其ー种或多种进行混合。
5.根据权利要求I或2或3或4任意一项所述的ー种炙甘草汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于最终可形成的整合型新剂型终端产品是片剂、散剂、栓剂、棒剂、颗粒剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、泡腾剂、滴丸剂、膏剂、ロ服溶液剂、缓释片剂、控释片剂。
6.ー种炙甘草汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于包括以下步骤 步骤ー取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。
步骤ニ 取60%的炙甘草、生姜、桂枝、人參微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物以备用。
步骤三取60%的生地黄、麦门冬、麻仁、大枣微米粉，采用超声波分散萃取设备分别进行分散提取，超声功率为800W-3000W、超声频率28KHz—120KHz、提取时间为10-100分钟，得提取物以备用。
步骤四将步骤ニ、步骤三所得中药提取物，采用纳米球磨机研磨4-16个小时，得粒径分布为50-1000纳米的纳米粉，备用。
步骤五取40%的各中药微米粉，用水浸泡两小时，用中药煎药机水煎煮(阿胶烊化后加入)3次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得浸膏或水煎浓缩液以备用。
步骤六将步骤ニ、步骤三、步骤四所得中药提取物、纳米粉根据需要以及其不同的药性、药理作用，可分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得到不同的药物单体、有效部位、有效物质群等药物原料。
步骤七将上述所得药物原料采用不同的药物辅料及载体按2010年版《中国药典》中相关制剂部分标准规范和《2005年版中国药典》附录XIXE “微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用高压乳匀法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剤-熔融法、挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。原料药粒径为10纳米-10微米之间。
步骤八按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取步骤五所得中药浸膏或水煎浓缩液和步骤七所得纳米粒、脂质体、纳米乳、微囊等原料药中的ー种或多种按配方比例进行混合。
步骤九在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按2010年版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端广品。
步骤十将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封ロ、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。
7.根据权利要求6所述的ー种炙甘草汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于所述步骤一、步骤ニ、步骤三中用到的粉碎和提取方法，该权利要求所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的粉碎方法、提取方法和技木。
8.根据权利要求7所述的ー种炙甘草汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于所述步骤六中的药物单体、有效物质、有效部位制备技术以及所述步骤七中采用不同药物辅料制备成的不同类型的纳米粒、纳米乳等原料药，该权利要求所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的制备方法和技木。
9.根据权利要求8所述的ー种炙甘草汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于其关键点I是根据原料药的粒径不同和药性的不同运用纳米载体联用技术，可产生不同的靶向性和缓控释性。
全文摘要
本发明涉及一种炙甘草汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其有效成分的原料组成按重量配比为炙甘草12份、生姜9份、桂枝9份、人参6份、生地黄50份、麦门冬10份、麻仁10份、大枣10份、阿胶6份(烊化)。其生产过程包括超音速气流粉碎、醇水提取、超声波粉碎提取、水煎浓缩、超音速喷雾干燥、纳米研磨、高压乳匀、纳米粒制备等。本发明注重运用纳米载体联用技术所体现出的多协同、多靶向等优点。规模化生产后，可大幅减少生产成本，大幅提高产品质量，可使药物的靶向性、缓控释性更强。可内外给药并举，可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可以制备成膜剂、透皮剂按子午流注、人体气血流动规律分别贴在人体不同部位，可通过皮肤直接吸收。
文档编号A61P5/16GK102847086SQ201110180630
公开日2013年1月2日 申请日期2011年6月30日 优先权日2011年6月30日
发明者杨洪舒 申请人:苏州知微堂生物科技有限公司, 杨洪舒