专利名称：吡啶类化合物、其制备方法、包含该化合物的药物组合物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及ー类具有C-Met和/或ALK抑制活性的吡啶类化合物及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其制备方法、包含该化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于预防或治疗与生物体内的肝细胞生长因子受体(HGFR)和/或间变型淋巴瘤激酶(ALK)相关的细胞异常増殖、形态变化以及运动功能亢进等相关的疾病，以及与血管新生或癌转移相关的疾病的药物，尤其是用于治疗或预防肿瘤生长与转移的药物中的用途。
背景技术：
肝细胞生长因子(hepatocytegrowth factor, HGF)又称分散因子(scatterfactor, SF)，是酪氨酸激酶受体家族c-Met的内源性配体。原癌基因Met与HGF/SF在乳腺癌、结肠癌、胃癌、前列腺癌等多种肿瘤中共表达。Met的过表达、HGF/SF的上调与这些肿瘤的转移和复发密切相关，已有的研究表明，Met极有可能成为诊断肿瘤转移和评价预后反应的重要指标。进ー步分子机理研究表明，HGF/SF能够诱导β_连环蛋白(β-catenin)的酪氨酸磷酸化，破坏肿瘤细胞间的粘附，从而促进细胞运动。HGF/SF还可以诱导尿激酶及其受体的表达，从而激活蛋白磷信号途径，引起胞外基质的降解。蛋白酶降解胞外基质，破坏细胞间的粘附，提闻细胞运动性是抵抗肿瘤细胞侵袭的关键。另外，Met的GOF(Gain-Of-Function)点突变与肾癌的发生发展密切相关。c-Met是由原癌基因Met编码的蛋白，是由170KD的糖基化前体蛋白进ー步糖基化修饰成熟裂解产生的50KD的α链和140KD的β链通过ニ硫键连接而成的异ニ聚体跨膜受体。c-Met在绝大部分的癌及部分肉瘤中具有高表达且和预后紧密相关，如肺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、胰癌、胃癌、肝癌、卵巣癌、肾癌、神经胶质瘤、黑色素瘤等。c-Met通过 与其配体HGF/SF相互作用或者通过其他途径激活胞内段的酪氨酸激酶，诱导细胞増殖、侵袭、迁移，抑制细胞凋亡，促进血管生成，在肿瘤的发生发展过程中发挥重要的作用。不同于其他激酶，C-Met可以与细胞表面其他肿瘤相关分子相互作用，例如整合素家族、死亡相关受体、其他受体酪氨酸激酶等，从而交联激活放大肿瘤相关效应，极大地促进了肿瘤的发生发展和转移，其中c-Met起到了枢纽的作用，抑制它就可以抑制多个肿瘤靶点发挥的效应。尤其值得注意的是，EGFR-TKIs(Epidermal grovth factor receptor-TyrosineKinase Inhibitors)获得性耐药正是由于 Met 基因激活 ERBB3 (v-erb_b2erythroblasticleukemia viral oncogene homo log 3, v-erb_b2鸟类血红细胞白血病病韋致癌基因同源体3)信号传导通路而引起的。同时进行的体外试验显示，当阻断c-Met信号后，易瑞沙(Iressa)可以恢复疗效。因此，c_Met抑制剂与EGFR抑制剂的联合用药，能够延缓EGFR-TKIs获得性耐药的产生，延长其临床使用寿命，具有重要的临床意义。目前，阻断HGF-c-Met的信号转导是抗肿瘤治疗的策略之一。选择性阻断该通路不仅能够抑制肿瘤生长，还能够抑制肿瘤的转移。目前主要通过3种策略进行针对HGF-c-Met信号通路的靶向c-Met抑制剂研究HGF与c-Met的生物拮抗剂、抑制RTK催化活性的小分子抑制剂以及针对HGF与c-Met的特异性抗体。其中绝大部分处于临床前研究，只有少数进入I、II期临床研究阶段，而抗体药物往往比较昂贵，给该类药物的研发提供了广阔的空间。因此，c-Met激酶是ー个富有前景的抗肿瘤药物研究的靶标。尽管目前针对这ー信号通路发展的抑制剂较多，但结构还十分有限。
权利要求
1.如下通式I所示的吡啶类化合物及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物
2.如权利要求I所述的吡啶类化合物及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其中， R3各自独立地选自氢，C1-C4烷基，C3-C6环烷基，苯基，用C1-C4烷基、硝基、卤素、羟基或氰基取代的苯基、哌嗪-I-基、用C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的哌嗪-I-基； R4各自独立地选自氢，C1-C4烷基，C3-C6环烷基，苯基，用C1-C4烷基、硝基、卤素、羟基、氰基取代的苯基；或者 R3与R4与其相连的氮原子一起形成选自下列基团中的一个基团吡咯-I-基、六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-I-基、用C1-C6烷基取代的六氢吡咯并[3，4-c]吡咯_1_基、氮丙唳_1_基、氣(杂)环丁烧_1_基、卩比略烧_1_基、喊唳烧_1_基、喊唳_1_基、用C1-C6烧基、C1-C6烷氧基或氨基取代的哌啶-I-基、吗啉-4-基、用C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的吗啉-4-基、哌嗪-I-基、用C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、用齒素、乙烯基、羟基或氨基取代的C1-C6烷基羰基、氨基、苯基、用C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或硝基取代的苯基、C1-C6烷基羰基和苄氧基取代的哌嗪-I-基；R5各自独立地选自氢，C1-C4烷基，C3-C6环烷基，苯基和用C1-C4烷基、硝基、卤素、羟基、氰基取代的苯基； R6各自独立地选自氢，C1-C4烷基，C3-C6环烷基，苯基和用C1-C4烷基、硝基、卤素、羟基、氰1基取代的苯基。
3.如权利要求I所述的吡啶类化合物及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其中， R3各自独立地选自氢，甲基，三氟甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，环丁基，叔丁基，环戊基，环己基，苯基，2、3或4-甲基苯基，2、3或4-甲氧基苯基，2、3或4-硝基苯基，2、3或4-乙氧基苯基，3或4-叔丁基苯基，2、3或4-氯苯基，2、3或4-溴苯基，2、3或4-氟苯基，2、3或4-三氟甲基苯基，2、3或4-羟基苯基，2、3或4-氰基苯基，2、3或4-氨基苯基，2、3或4-哌嗪苯基，2、3或4-吗啉苯基，2、3或4-四氢吡咯苯基、哌嗪_1_基和4-甲基哌嗪-I-基； R4各自独立地选自氢，甲基，三氟甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，环丁基，叔丁基，环戊基，环己基，苯基，2、3或4-甲基苯基，2、3或4-甲氧基苯基，2、3或4-硝基苯基，2、3或4-乙氧基苯基，3或4-叔丁基苯基，2、3或4-氯苯基，2、3或4-溴苯基，2、3或4-氟苯基，2、3或4-三氟甲基苯基，2、3或4-羟基苯基，2、3或4-氰基苯基，2、3或4-氨基苯基，2、3或4-哌嗪苯基，2、3或4-吗啉苯基，2、3或4-四氢吡咯苯基；或者 R3与R4与其相连的氮原子一起形成选自下列基团中的一个基团吡咯-I-基、顺式-2-甲基六氢卩比咯并[3,4_c]卩比咯-I-基、I-氮丙唳基、I-氮(杂)环丁烧基、1_卩比咯烷基、I-哌啶烷基、4-甲氧基哌啶-I-基、4-乙氧基哌啶-I-基、4-丙氧基哌啶-I-基、4-氨基哌啶-I-基、吗啉-4-基、顺式2，6 二甲基吗啉-4-基、4-甲基哌嗪-I-基、4-乙基哌嗪-I-基、4-丙基哌嗪-I-基、4-羟乙基哌嗪-I-基、4-甲氧乙基哌嗪-I-基、4-三氟乙酰基哌嗪-I-基、4-丙烯酰基哌嗪-I-基、4-(2’ -羟基乙酰基)哌嗪-I-基、4-(2’ -氨基乙酰基)哌嗪-I-基、4-苯基哌嗪-I-基、4-苄基哌嗪-I-基、4-(4’ -甲氧基苯基)-哌嗪-I-基、4-(4’ -甲基苯基)-哌嗪-I-基、4-(4’ -氯苯基)_哌嗪-I-基、4-(4’ -硝基苯基)-哌嗪-I-基、4- (3’ -硝基苯基)-哌嗪-I-基、4-乙酰-哌嗪-I-基、4-叔丁氧羰基-哌嗪-I-基和4-苄氧羰基-哌嗪-I-基；最优选选自吡咯-I-基、顺式-2-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-I-基和吗啉-4-基； R5各自独立地选自氢，甲基，三氟甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，环丁基，叔丁基，环戊基，环己基，苯基，2、3或4-甲基苯基，2、3或4-甲氧基苯基，2、3或4-硝基苯基，2、3或4-乙氧基苯基，3或4-叔丁基苯基，2、3或4-氯苯基，2、3或4-溴苯基，2、3或4-氟苯基，2、3或4-三氟甲基苯基，2、3或4-羟基苯基，2、3或4-氰基苯基，2、3或4-氨基苯基，2、3或4-哌嗪苯基，2、3或4-吗啉苯基和2、3或4-四氢吡咯苯基； R6各自独立地选自氢，甲基，三氟甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，环丁基，叔丁基，环戊基，环己基，苯基，2、3或4-甲基苯基，2、3或4-甲氧基苯基，2、3或4-硝基苯基，2、3或4-乙氧基苯基，3或4-叔丁基苯基，2、3或4-氯苯基，2、3或4-溴苯基，2、3或4-氟苯基，2、3或4-三氟甲基苯基，2、3或4-羟基苯基，2、3或4-氰基苯基，2、3或4-氨基苯基，2、3或4-哌嗪苯基，2、3或4-吗啉苯基，2、3或4-四氢吡咯苯基。
4.如权利要求I所述的吡啶类化合物及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其中，R3各自独立地选自氢，甲基，乙基和4-甲基哌嗪-I-基； R4各自独立地选自氢，甲基和乙基；或者 R3与R4与其相连的氮原子一起形成选自下列基团中的一个基团吡咯-I-基、顺式-2-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-I-基和吗啉-4-基； R5各自独立地选自氢、甲基、乙基和叔丁基； R6各自独立地选自氢、甲基和乙基。
5.如权利要求I所述的吡啶类化合物及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其中，所述通式(I)的化合物为由以下通式之一表示的吡啶类化合物
6.如权利要求I所述的吡啶类化合物及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其中，所述通式(I)的化合物为选自下列化合物中的一种化合物
7.根据权利要求1-6中任一项所述的吡啶类化合物、其药学上可接受的盐或其药学上 可接受的溶剂合物作为c-Met和/或ALK抑制剂的用途。
8.根据权利要求1-6中任一项所述的的吡啶类化合物、其药学上可接受的盐或其药学 上可接受的溶剂合物在制备用于预防或治疗与生物体内的HGFR和/或ALK相关的细胞异 常增殖、形态变化以及运动功能亢进相关的疾病以及与血管新生或癌转移相关的疾病的药 物中的应用，尤其是在制备用于治疗或预防肿瘤生长与转移的药物中的应用。
9.一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自根据权利要求1-6中任一项所述的吡啶 类化合物、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物或者其混合物中的一种或多种 作为活性成分，和任选的药学上可接受的载体、佐剂或辅料。
10.一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自根据权利要求1-6中任一项所述的吡 啶类化合物、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物或者其混合物中的一种或多 种和一种或多种EGFR抑制剂作为活性成分，和任选的药学上可接受的载体、佐剂或辅料。
全文摘要
本发明涉及一类如下面通式所示的具有c-Met和/或ALK抑制活性的吡啶类化合物及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其制备方法、包含该化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于预防或治疗与生物体内的肝细胞生长因子受体(HGFR)和/或间变型淋巴瘤激酶(ALK)相关的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进等相关的疾病，以及与血管新生或癌转移相关的疾病的药物，尤其是用于治疗或预防肿瘤生长与转移的药物中的用途。
文档编号A61P35/04GK102850328SQ20111018327
公开日2013年1月2日 申请日期2011年7月1日 优先权日2011年7月1日
发明者张翱, 耿美玉, 王元相, 艾菁, 彭霞 申请人:中国科学院上海药物研究所