专利名称：一种含阿戈美拉汀的肠溶胶囊的药用组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于药物缓释制剂工艺领域，更具体的说，是一种含活性成分阿戈美拉汀的肠溶胶囊，主要用于抑郁症的治疗。
背景技术：
药品名称阿戈美拉汀英文名Agomelatine化学名称N-[2-(7-甲氧基-I-萘基)乙基]乙酰胺结构式
O分子式=C15H17NO2分子量243·30据统计资料显示全球每年用于抑郁症医疗上的费用总计约为600亿美元。中国目前抑郁症的患病率约为3% 5%，抑郁症患者估计有3600万人，抑郁症在我国造成的直接经济负担约为141亿元，间接经济损失约481亿元，总经济负担达到621亿元。抑郁症作为高速发展的现代经济的“副产品”，已经越来越广泛地影响着人们的生活。阿戈美拉汀是一个具有全新作用机制的抗抑郁新药，它的创新性，在于其独特的作用机理。它是全球首个褪黑素(MT1，MT2)受体的激动剂，同时也是五羟色胺2c (5HT2C)受体的拮抗剂。该产品对各种程度的抑郁症患者均具有卓越的疗效，对抑郁症的所有核心症状包括情绪低落、焦虑、内疚感、精神运动迟缓、睡眠障碍和日间疲劳等均有疗效，更加彻底和持续性的缓解抑郁症，该产品还可显著降低患者复发的机率。阿戈美拉汀的药物作用机理与目前普遍采用的抗抑郁药物完全不同，阿戈美拉汀分子直接与神经突触后膜的五羟色胺2c(5HT2c)受体结合，从而发挥其抗抑郁疗效，且不增加突触间隙的5-羟色胺浓度。这种独特的作用机理使得阿戈美拉汀在迅速有效地发挥其抗抑郁疗效的同时，最大限度地避免了药物副作用的发生。昼夜生理节律模式的破坏已被认为是抑郁症病理生理学中的病原学因素之一，而这种内在节律的紊乱正是情绪异常变化的特征，因此该类节律损伤的正常化已被认定为抗抑郁症药疗效的新指标。褪黑素是一种内源性神经激素，仅在夜晚由松果体的垂体前叶分泌产生，并作用于集中存在于下丘脑视交叉上核(SCN)的褪黑素受体，参与调解哺乳动物的昼夜生理节律，是众所周知的体内时间守护者，校正着受外部昼夜循环调节的生物钟。阿戈美拉汀的另外一个独特作用靶点在褪黑素受体，通过对MT1，MT2受体的激动作用，阿戈美拉汀很好地改善了患者的睡眠质量，同时提高患者日间的觉醒状态。睡眠状态的好坏与抑郁症的转归有着互为因果的关系。据报道，80%的抑郁症患者均不同程度地存在着睡眠障碍的问题。睡眠质量的改善直接促进了抑郁症患者整体临床状况的改善。阿戈美拉汀在人体生理pH范围的水溶液中溶解度极低，但由于其普通剂量(25mg/片)与其溶解度比值约为100ml，因此按BCS分类将其归为高溶解性药物。其口服吸收迅速，吸收率在80%以上，但由于首过效应作用，使其的生物利用率很低(约3%)。阿戈美拉汀的用药个体差异也很大。CN101152143A公开了含阿戈美拉汀的固体药物组合物，其发明中包含活性成分阿戈美拉汀和一种非离子型亲水表面活性剂。通过此种组合提高阿戈美拉汀的人体生物利用度。本发明人认为正是由于首过效应的作用引起其生物利用率低，仅通过此种方法并不能解决根本问题。
发明内容
本发明主要由两部分组成含药部分和肠溶部分。其在胃中不释放或少量释放药物，进入肠道后肠溶部分开始溶解同时释放出全部药物。其中肠部分可以是肠溶胶囊囊壳，也可以是在肠道生理条件下可以溶解的肠溶聚合材料。第一释放过程是指释放介质在pHl-4范围内，体外释放度测定实验中从O到2小时的过程。合适的释放度测定实验是按照中国药典2010年版附录关于肠溶制剂释放度记述的测定方法，在溶出仪中37 V下的释放介质中进行，或作本领域内技术人员熟知的变动。在此过程期间溶解的药物比率是药物总量的0-20%。在根据本发明的剂型的有利实施方案中，0-10%或以下部分被分配到此范围以内溶解。第二释放过程是指释放介质在pH5. 8-7. 6范围内，体外释放度测定实验中，2小时以后(即第一释放过程后)药物仍持续的溶解释放分布的时间段。本发明因而提出药物剂型的第二释放过程完全溶解时间是在第一释放过程后接下来的2小时之内，并优选在I小时之内。本发明的剂型含有I-IOOmg阿戈美拉汀活性成分，并优选3_50mg阿戈美拉汀。本发明的药物组合物主要包括以下几个部分(I)含药部分含药部分可通过将药物阿戈美拉汀溶解于溶液包附于空白小丸；也可以与赋形剂混合后制备成小丸；还可以和稀释剂混合加工成药物辅料混合物，直接用于充填肠溶胶囊。空白小丸可以是糖丸也可以微晶纤维素丸等市售成品；赋形剂可以是蔗糖、微晶纤维素和淀粉等；稀释剂可以是微晶纤维素、淀粉、羟丙甲纤维素、聚维酮、可压性淀粉、甘露醇、山梨醇及乳糖的混合物制备.可以加入其它的功能赋形剂如崩解剂和润滑剂。本领域内任何技术人员均熟知对这些功能赋形剂以及稀释剂的选择。或者，可通过用水等润湿剂或粘合剂将药物与合适的稀释剂、崩解剂和粘合聚合物的混合物制粒；整粒并干燥颗粒；加入润滑齐 ，继而填充入肠溶胶囊来制备。所用方法是药学文献叙述的常规方法。(2)肠溶部分用限制扩散的聚合物包衣将含药小丸包肠溶衣可以制备肠溶小丸；也可以是市售成品的肠溶胶囊囊壳。合适的聚合物可以选自羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP)、醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、丙烯酸树脂II、丙烯酸树脂III和甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物如Rohm Pharma出售的Eudragit S和Eudragit L及卡乐康公司(Colorcon)出售的雅克宜(Acryl-EZE)等。包衣方法可以包括在包衣锅或流化床包衣设备中，将聚合物溶液喷到小丸上。根据所采用的聚合物的性质，溶剂可以是有机溶剂或含水溶剂。具体方法可参照厂家提供使用方法。其用量为小丸重的5% -20%，优选8% -15%。(3)隔离层由于辅料理化性质不同和选择不同，因此使小丸本身具有不同程度的酸碱性，如果显酸性则延长肠溶衣溶解，如果显碱性则加速肠溶衣溶解。合适的隔离层可以选自聚维酮(PVP)、羟丙甲纤维素(HPMC)和OPADRY系列等水溶性包衣材料。根据所采用的聚合物的性质，溶剂可以是有机溶剂或含水溶剂。具体方法可参照厂家提供使用方法。其用量为素片重的1% _5%，优选2% -3%。·由于原料几乎不溶于水溶液，因此为了提高其溶解度，同时避免由于原料批次不同导致的粒径大小及大小比例的不同所带来的溶解吸收问题，所以将原料预处理。如粉碎，可以单独粉碎，也可以与一种或几种辅料共同粉碎；所用辅料可以是乳糖、淀粉、甘露醇、二氧化硅、硬脂酸镁、羟丙甲纤维素和聚维酮等。处理后原料粒径不大于120 μ m，优选不大于90 μ m。当然当原料以溶解状态应用时则可以无需处理。取肠溶胶囊，照释放度测定法(附录XD第二法方法2)，采用溶出度测定法第三法装置，以O. lmol/L盐酸溶液(9-1000) 250ml为溶出介质，分别调节转速50转/分，依法操作，经2小时时取样，并立即将搅拌桨升出液面，弃去各溶出杯中的酸液。随后在各溶出杯中加入预热至37°C ±0. 5°C ρΗ6· 8磷酸缓冲液(取O. lmol/L盐酸溶液和O. 2mol/L磷酸钠溶液，按3 I混合均勻)250ml作为释放介质,转速不变,继续依法操作,经10min、20min、30min、45min和60min时分别取样,作为供试溶液，并即时补充相同温度相同体积的释放介质。应用高效液相，在230nm波长出测定。
图I阿戈美拉汀肠溶胶囊实施例I释放曲线；图2阿戈美拉汀肠溶胶囊实施例2释放曲线；图3阿戈美拉汀肠溶胶囊实施例3释放曲线；图4阿戈美拉汀肠溶胶囊实施例4释放曲线；图5阿戈美拉汀肠溶胶囊实施例5释放曲线。
具体实施例方式下列实施例是对本发明的进一步解释，但不意味着限制本发明实施例I含2mg阿戈美拉汀的肠溶小丸阿戈美拉汀2. 6g2%羟丙甲纤维素(70%乙醇) 150g空白小丸120g工艺a、将处方量的阿戈美拉汀溶于处方量的2%羟丙甲纤维素(50%乙醇)中；
b、将空白小丸置于流化床中预热，使物料温度为40°C ；C、以3ml/min速度将药液包附于小丸上至完。隔离衣层羟丙甲纤维素2g水IOOg工艺a、将处方量的羟丙甲纤维素溶于处方量的水中；b、将含药小丸IOOg置于流化床中预热，使物料温度为40°C ；·C、以3ml/min速度包衣至完。肠溶衣层
Eudragit SIOg
氢氧化钠溶液(lmol/1)3.5g
水90
柠檬酸三乙酯Ig
滑石粉2.5g工艺a、将处方量的Eudragit S分散于30g的水中；b、将氢氧化钠溶液(lmol/1)在搅拌条件下滴入至完，并继续搅拌30分钟，加入处方量的柠檬酸三乙酯和滑石粉，配成包衣液备用；C、将上述含药小丸置于流化床中预热，使其温度为40°C ；d、以4ml/min速度包衣，当片重增重6%和8%时取样适量；剩余包衣液喷至完,于40°C通风烘箱中固化4小时。后按中间体含量装填普通胶囊中。实施例2含3mg阿戈美拉汀的肠溶小丸阿戈美拉汀4. 5g10%聚维酮(70% 乙醇)250g空白小丸180g隔离衣层聚维酮3g水IOOg工艺a、将处方量的聚维酮溶于处方量的水中；b、将含药小丸150g置于流化床中预热，使物料温度为40°C ；C、以3ml/min速度包衣至完。肠溶衣层
Eudragit L30D-5550g
水150g
柠檬酸三乙酯1.5g
滑石粉4g
工艺a、将处方中各组分按处方量混勻备用；b、将上述含药小丸置于流化床中预热，使片床温度为40°C ；C、以4ml/min速度包衣，当片重增重6%和8%时取样适量；剩余包衣液喷至完,于40°C通风烘箱中固化4小时。后按150mg每粒装填普通胶囊中。实施例3含5mg阿戈美拉汀的肠溶胶囊将原辅料混合均匀，以200mg每粒罐装肠溶胶囊。
阿戈美拉汀5g
乳糖(Starlac)95g
乳糖(Flowlac200)14
Stachl50085g
二氧化硅0.5g
硬脂酸镁0.5 g实施例4含IOmg阿戈美拉汀的含药小丸将原辅料在一起混合，加水制成软材，通过挤压制成含药小丸。阿戈美拉汀IOg蔗糖240g水QS隔离衣层0padry03B137314g水30g工艺a、将处方量的0padry03B13731分散于处方量的水中；b、将含药小丸200g置于流化床中预热，使片床温度为40°C ；c、以3ml/min速度包衣至完。肠溶衣层Acryl-EZE 93097269 BEIGE 20g水IOOg工艺a、将Acryl-EZE 93097269 BEIGE分散于水中并持续搅拌30分钟；b、将上述小丸置于流化床中预热，使物料温度为30°C ；C、以4ml/min速度包衣，当片重增重6%和8%时取样适量；剩余包衣液喷至完，于40 V通风烘箱中固化4小时。按中间体含量填充胶囊。实施例5含25mg阿戈美拉汀的肠溶胶囊将下列物质中的前五种在一起混合，湿法制粒，干燥并整粒。然后将颗粒与二氧化娃混合按192mg每粒填充肠溶胶囊中。阿戈美拉汀25g
乳糖IOOg
预胶化淀粉50g
聚维酮4.8g 竣甲 疋粉纳12g
水QS
二氧化硅0.2 g
权利要求
1.一种含阿戈美拉汀的肠溶胶囊的药用组合物，其特征在于主要由含药部分和肠溶材料部分组成，含药部分和肠溶材料部分之间可以有一层隔离层。
2.根据权利要求I所述的药物组合物，其特征在于它含有的活性成分以阿戈美拉汀计为Img-IOOmg,优选3_50mg阿戈美拉汀。
3.根据权利要求I所述的药用组合物，其特征在于，释放度测定实验在释放介质PH值1-4条件下，O到120分钟释放药物是总量的0-20%。
4.根据权利要求I所述的药用组合物，其特征在于，释放度测定实验在释放介质PH值5. 8-7. 6条件下，120分钟以后的时间段内持续溶解分布的那一部分完全溶解时间是在120分钟之内，优选60分钟之内。
5.根据权利要求I所述的药用组合物，其特征在于稀释剂选自微晶纤维素、淀粉、可压性淀粉、甘露醇、山梨醇、乳糖中的一种或多种的混合物；崩解剂选自羧甲淀粉纳、交联聚维酮、交联羧甲纤维素钠中的一种或多种的混合物；润滑剂选自硬脂酸镁、二氧化硅或两者混合物；空白小丸可以是糖丸也可以微晶纤维素丸等市售成品。
6.根据权利要求I所述的药物组合物，其特征在于肠溶材料可以选自羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP)、醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、丙烯酸树脂II、丙烯酸树脂III和甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物，也可以是市售成品的肠溶胶囊囊壳。
7.根据权利要求I所述的药物组合物，其特征在于隔离层材料可以选自聚维酮(PVP)、羟丙甲纤维素(HPMC)和OPADRY系列等水溶性包衣材料。
8.根据权利要求1-7任一项所述的药物组合物，其特征在于用于治疗抑郁、焦虑、调整睡眠节律及调节生物钟作用。
全文摘要
一种含阿戈美拉汀的肠溶胶囊的药用组合物，其特征在于主要由含药部分和肠溶材料部分组成。含有的活性成分阿戈美拉汀为1mg-100mg。本发明的肠溶制剂用于治疗抑郁、焦虑、调整睡眠节律及调节生物钟作用，具有主药含量少和生物利用度高等优点。
文档编号A61P25/20GK102949376SQ20111019870
公开日2013年3月6日 申请日期2011年8月25日 优先权日2011年8月25日
发明者王博, 李洪起, 任晓文, 连潇嫣 申请人:天津药物研究院