专利名称：一种福辛普利钠氢氯噻嗪药用组合物及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及到一种福辛普利钠氢氯噻嗪片及其制备方法。
背景技术：
高血压是危害人类健康的最常见的心血管疾病之一，是全球范围内的重大公共卫生问题。目前世界上主要国家的高血压控制率并不高，中国卫生部于2002年公布的全国营养健康状况调查则显示中国有近1. 6亿高血压患者，而血压的控制率仅为6. 16%。大量的循证医学研究已经证实随着血压的升高，心血管事件的危险性会明显增加，尤其在趋于老龄化的今天，而研发满足我国心脑血管疾病谱的重大、多发性疾病防治需求的创新药物更是迫切，因此提高血压的控制率应受到特别重视，尤其对于发展中国家更应重视。长期控制不良的高血压对心、脑、肾等靶器官可产生严重损害，积极降压治疗能显著减低主要心血管病的发病率和死亡率，绝大多数高血压病人需要用降压药才能将血压控制在理想的靶血压水平。循证医学证据表明，小剂量联合应用不同种类降压药物比单用较大剂量的某一种药物降压效果更好且不良反应较少。联合治疗可提高降压疗效，中和不同药物引起的不良反应，防止单药治疗时血压降低触发的代偿反应，增加患者的耐受性，提高顺从性。福辛普利是一种含磷的新型血管紧张素转换酶抑制剂(ACE抑制剂)抑制血管紧张素转换酶，ACE是肽肽酶的催化的血管紧张素一缩血管物质的转换，血管紧张素II。福辛普利为前体药，对ACE直接抑制作用较弱，但口服后缓慢且不完全吸收，并迅速转变为活性更强的二酸代谢产物福辛普利拉(fosinoprilat)。福辛普利拉通过其次磷酸基团和ACE活性部位中锌离子的结合，抑制ACE活性。本药对ACE的抑制作用产生下列效应①血管紧张素II含量明显减少。②使醛固酮分泌减少，并使水钠潴留减少。③减少儿茶酚胺类物质释放，降低交感神经张力。此外，福辛普利通过对激肽酶II的抑制作用，使缓激肽失活减慢， 缓激肽的舒血管作用得到加强。在所有ACE抑制剂中，福辛普利的特点为①对ACE的抑制作用强。②作用持续时间长，一次口服福辛普利后可使ACE活性被抑制Mh以上。③可同时从肾脏和肝肠排泄，不易蓄积。在福辛普利应用后，血浆肾素和血管紧张素I浓度增加，血管紧张素II和醛固酮浓度下降。对血流动力学影响，对高血压患者福辛普利可对全身血流动力学产生有利影响。一次口服福辛普利10 40mg可使患者静息平均动脉压下降10% 14%，收缩压下降10% 14%，舒张压下降6% 17%，总外周血管阻力下降14% 27%。 在运动后福辛普利对血流动力学的作用仍可维持。口服福辛普利后其对血流动力学的最大效应发生在服药后5 7h，作用可维持Mh。本药对心率无明显影响，每搏量和心输出量略有上升，分别为6 % 10 %和6 % 9 %，福辛普利仅有轻度负性肌力作用，但其对改善左室舒张功能有利。氢氯噻嗪是一种临床上广泛应用的作用于肾小管远端的利尿剂，作用机制主要抑制远端小管前段和近端小管(作用较轻)对氯化钠的重吸收，从而增加远端小管和集合管的Na+_K+交换，K+分泌增多，使肾脏对氯化钠的排泄增加而产生利尿作用，是一种中效利尿药。除利尿排钠作用外，还有肾外作用机制参与降压。适用于水肿和高血压的治疗，能有效控制中度高血压，不良反应发生率低。通过福辛普利降低血压，被认为是主要的抑制肾素血管紧张素醛固酮系统。而氢氯噻嗪则影响肾管机制的电解质重吸收，直接增加等值数额的钠和氯排泄。间接，氢氯噻嗪利尿剂的作用降低了由此增加血浆肾素活性，醛固酮分泌增加血浆量，增加尿钾损失，使血钾下降。醛固酮的联系是由血管紧张素介导，因此ACE抑制剂合用排钾利尿剂能起到互补的作用。氢氯噻嗪，中文名称6-氯-3，4_ 二氢-2H_1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1， 1-二氧化物，英文名称hydrochlorothiazide，分子式=C7H8ClN3O4S2，分子量J97. 73。结构式
H性质白色结晶性粉末。溶点273-275°C，溶于丙酮，微溶于醇，不溶于水、氯仿、乙醚，溶于氢氧化钠溶液，但易水解。味微苦。该品为噻嗪类中效利尿药的典型代表，在美国 1985年药物销售额排第一位。因服用方便，作用中等，且适用于各种水肿，因此是临床上最常因有排钾性不良反应，应用时需补充钾盐。专利申请200810155780. 1公开了一种用于治疗高血压的复方制剂。所述制剂包括剂量为2-50mg的福辛普利和5-30mg的氢氯噻嗪。其克服了现在临床上使用福辛普利和氢氯噻嗪时，单用一药时为保证疗效而增加药物剂量，导致副作用明显增加。上述申请提供了一种新的复方制剂，福辛普利和氢氯噻嗪两药合用，疗效有协同、互补作用；增加患者的耐受性，提高顺从性，减少用量，减轻不良反应，服用方便，价格低廉。但上述制剂中氢氯噻嗪的稳定性差，因而对制剂的疗效产生影响。专利申请CN101659643A公开了一种氢氯噻嗪的晶形及其用途，针对现有技术普遍存在的氢氯噻嗪溶出缓慢、生物利用度差的问题，通过对氢氯噻嗪进行处理，得到一种新的氢氯噻嗪晶形III (如图2所示)，结果表明，以氢氯噻嗪晶形III或氢氯噻嗪III与其他类型降压药组成的组合物制成的制剂产品，其溶出速度能达到与国外同类产品相似的水平，一定程度上解决了氢氯噻嗪溶出速度慢的问题。但是制剂的稳定性仍未得到显著改善， 药物制剂的疗效也不理想，有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种福辛普利钠氢氯噻嗪药用组合物，所述的药用组合物为氢氯噻嗪晶体与福辛普利钠加入药学上可接受的辅料制备成的口服制剂，所述的口服制剂为片剂或胶囊剂。所述的氢氯噻嗪优选为氢氯噻嗪晶体，所述的氢氯噻嗪晶体使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2 θ为4.1°、8. 2°、9. 8°、12. 1° ,15. 1°、 16. 7° ,19. 3° ,20. 0° ,22. 1° ,23. 3° ,26. 8° 显示。
所述的氢氯噻嗪晶体的熔点为269-271°C。所述的氢氯噻嗪晶体采用如下方法制备而成(1)将氢氯噻嗪溶于丙酮中，得到氢氯噻嗪的丙酮溶液；(2)在搅拌下向丙酮溶液中滴加蒸馏水，至溶液出现浑浊；(3)在超声场下向步骤2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有机混合溶液，持续搅拌；(4)继续超声1-3分钟，静置，养晶，过滤，滤饼用乙醚洗涤，真空干燥得氢氯噻嗪晶体。所述步骤1中氢氯噻嗪的丙酮溶液浓度为0. 05-0. 2g/ml ；所述步骤2的搅拌速度为80-180r/min，所述步骤3中的搅拌速度为20-30r/min ；流加速度为10-15ml/min，所述超声场的功率为0.4 0.6KW，所述有机混合溶液中乙醇与乙醚的体积比为2 3-7 6， 所述混合液与丙酮的体积比为4 5-8 5;所述步骤4的静置养晶为在12-18°C下养晶 1. 5-2. 5 小时。优选所述的氢氯噻嗪晶体采用如下方法制备而成(1)将氢氯噻嗪溶于丙酮中，得到浓度为0. lg/ml氢氯噻嗪的丙酮溶液；(2)在160r/min的搅拌下下向丙酮溶液中滴加蒸馏水，至溶液出现浑浊；(3)在功率为0. 5KW的超声场下向步骤2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有机混合溶液，持续25r/min的搅拌；其中有机混合溶液中乙醇与乙醚的体积比为5 6，所述混合液与丙酮的体积比为1:1;(4)继续超声2分钟，静置，在16°C下养晶2小时，过滤，滤饼用乙醚洗涤，真空干燥得氢氯噻嗪晶体。本领域技术人员知道，由于氢氯噻嗪微溶于水，溶出缓慢，严重影响了药物的生物利用度，此外，氢氯噻嗪由于分子中含有磺酰胺结构，稳定性较差，易于水解，易产生质量不稳定现象，因此，普通的福辛普利钠氢氯噻嗪片的生物利用度普遍偏低。现有技术主要通过改变其药物制剂的剂型或制备方法来解决上述问题。如将制剂做成分散片、泡腾片等速释剂型，通过使用大量的辅料(崩解剂)促进其崩解，达到合格的溶出度。采用上述技术方案虽然能起到一定程度的改善作用，但效果不明显。有鉴于此， 发明人在对市售的普通氢氯噻嗪进行了长期的大量研究后，意外的得到了某种氢氯噻嗪晶体，该晶体有效解决了现有福辛普利钠氢氯噻嗪制剂出现的各种问题，获得了意想不到的技术效果。如图1所示，本发明的氢氯噻嗪晶体使用Cu-Ka射线测量得到的X_射线粉末衍射图中特征峰在 2 θ 为 4.1°、8. 2°、9. 8°、12. 1° ,15. 1°、16. 7°、19. 3°、20. 0°、 22. 1° ,23. 3° ,26. 8° 显示。图2公开了 CN101659643A中氢氯噻嗪晶体的的粉末X衍射图，从附图可知，上述晶体不同于本发明的氢氯噻嗪晶体，此外，经过发明人的大量对照实验，本发明所述的晶体在稳定性和溶出度上显著优于现有技术公开的其他氢氯噻嗪晶体。本发明的第二目的在于提供一种氢氯噻嗪晶体的制备方法所述的氢氯噻嗪晶体的制备方法包括如下步骤(1)将氢氯噻嗪溶于丙酮中，得到氢氯噻嗪的丙酮溶液；(2)在搅拌下向丙酮溶液中滴加蒸馏水，至溶液出现浑浊；
(3)在超声场下向步骤2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有机混合溶液，持续搅拌；(4)继续超声1-3分钟，静置，养晶，过滤，滤饼用乙醚洗涤，真空干燥得氢氯噻嗪晶体。所述步骤1中氢氯噻嗪的丙酮溶液浓度为0. 05-0. 2g/ml ；优选0. 08-0. 15g/ml 所述步骤2的搅拌速度为80-180r/min，优选120-180r/min，所述步骤3中的搅拌速度为 20-30r/min ；流加速度为10-15ml/min，所述超声场的功率为0. 4 0. 6KW，所述有机混合溶液中乙醇与乙醚的体积比为2 3-7 6，所述混合液与丙酮的体积比为4 5-8 5 ；所述步骤4的静置养晶为在12-18°C下养晶1. 5-2. 5小时。所述的制备方法包括如下步骤(1)将氢氯噻嗪溶于丙酮中，得到浓度为0. lg/ml氢氯噻嗪的丙酮溶液；(2)在160r/min的搅拌下下向丙酮溶液中滴加蒸馏水，至溶液出现浑浊；(3)在功率为0. 5KW的超声场下向步骤2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有机混合溶液，持续25r/min的搅拌；其中有机混合溶液中乙醇与乙醚的体积比为5 6，所述混合液与丙酮的体积比为1:1;(4)继续超声2分钟，静置，在16°C下养晶2小时，过滤，滤饼用乙醚洗涤，真空干燥得氢氯噻嗪晶体。本发明在结晶的过程中引入超声波控制。本领域技术人员知道，结晶是一个复杂的过程，结晶过程的各个因素，如溶剂的选择及其用量、搅拌速度、养晶的时间温度等都会影响晶体的形成及其控制，本发明引入超声场用于结晶后，超声的功率和时间同样是影响晶体形成的关键，本发明利用超声波可以对成核和生长过程进行控制，从而使结晶过程更加优化。上述制备方法是发明人经过大量实验后最终确定的最佳制备方法，所得的氢氯噻嗪晶体具备现有技术无法获得的显著效果。本发明所述的氢氯噻嗪为现有技术中市售的氢氯噻嗪粉末，所述的氢氯噻嗪晶体为采用市售的氢氯噻嗪粉末按本发明的方法制备而成的氢氯噻嗪晶体。本发明所述的复方制剂按重量份记，包含如下原料福辛普利钠5-45份、氢氯噻嗪晶体5-30份、预胶化淀粉10 50份、羧甲基淀粉钠20-25份、微晶纤维素PH10215 35 份、羟丙基纤维素10 45份、硬脂酸镁0. 5 1份。优选包含福辛普利钠10或20份或40份、氢氯噻嗪晶体10份或25份、预胶化淀粉25 35份、羧甲基淀粉钠22-M份、微晶纤维素PH10220 观份、羟丙基纤维素25 30份、硬脂酸镁0.6 0.8份；更优选包含福辛普利钠10或20份、氢氯噻嗪晶体12. 5份、预胶化淀粉观份、羧甲基淀粉钠23份、微晶纤维素PH10225份、羟丙基纤维素观份、硬脂酸镁0. 7份。本发明的第二目的在于提供一种上述福辛普利钠氢氯噻嗪片剂药用组合物的制备方法，本发明采用粉末直接压片制得，简便可行、重现性好，具有较强的实用性。所得的福辛普利钠氢氯噻嗪片具有稳定性好、杂质含量少、纯度高、较好的崩解时限和溶出度等优点ο为实现上述目的，本发明采用如下技术方案1)将福辛普利钠和氢氯噻嗪分别过筛，备用；2)将微晶纤维素、预胶化淀粉、羟丙基纤维素、硬脂酸镁分别在60 80°C条件下
7烘2 4小时，过60-80目筛，备用；3)按处方量称取上述备用的福辛普利钠、微晶纤维素、羟丙基纤维素、硬脂酸镁， 采用等量递加法进行混勻，得到混合粉；4)称取处方量的氢氯噻嗪，与步骤幻所得到的混合粉混勻，得到药物组合物粉末，取样检测；5)将所得到的药物组合物粉末进行直接粉末压片，包衣，即得所述的药物组合物。所述的包衣是采用欧巴代II和纯化水所组成的包衣液进行包衣。本发明具体从粉末流动性、可压性、润滑性、混合均一性、溶出度及分散均勻性六个方面进行了研究。粉末直接压片法的处方设计的关键在于选择合适的辅料和确定其用量。粉末直接压片的辅料除符合流动性、压缩成型性，还需要有较大的药物容纳量(即加入较多的药物而不致对其流动性和压缩成形性产生显著的不良影响)及润滑性。在粉末直接压片工艺中，为了减小片剂的片重差异，提高片剂的机械强度以及含量均一度，粉末要有良好的流动性、可压性和相容性等。本发明采用的均为安全可靠的药用辅料，发明人对各辅料的选择作了大量筛选性试验，最终确定了如本发明所述的处方，上述辅料对于福辛普利钠氢氯噻嗪片起到非常好的辅助作用。其用量也是经过大量试验摸索最终确认的，所制备的福辛普利钠氢氯噻嗪片具有良好的质量稳定性。本发明的另一目的在于提供一种福辛普利钠氢氯噻嗪胶囊剂的制备方法，所述的胶囊制备过程如下1)将福辛普利钠和氢氯噻嗪分别过筛，备用；2)将微晶纤维素、预胶化淀粉、羟丙基纤维素分别过60-80目筛备用；3)按处方量称取上述备用的福辛普利钠、微晶纤维素、羟丙基纤维素及硬脂酸镁， 采用等量递加法在湿法混合制粒机进行混合，得到均勻混合粉；取适量纯化水加入进行湿法切割制粒，在60 80°C条件下烘2 4小时，得到颗粒状粉末；4)按处方量称取上述备用的氢氯噻嗪，与步骤幻所得到的颗粒状粉末等量递加法混合，得到药物组合物粉末，取样检测；5)将所得到的药物组合物粉末进行胶囊充填，即得所述的药物组合物。其中，本发明所述的等量递加法为本领域技术人员常用的一种混合原料药的方法，具体操作为本领域技术人员所熟悉和掌握。步骤3中纯化水的用量以能够将混合粉进行湿法切割制粒为准，具体的用量以实际操作中视具体情况而定，这种选择及判断也为本领域技术人员所掌握。此外，由于本发明药用组合物的处方合理，因此本发明所述福辛普利钠氢氯噻嗪胶囊剂的制备方法包括但不仅限于上述制备方法，本领域技术人员结合自身的专业常识可选择现有技术公开的其他制备方法来制备福辛普利钠氢氯噻嗪胶囊，并且本领域技术人员能够预见采用其他合理的制备方法所得的胶囊剂具有理想的稳定性及疗效。
图1本发明氢氯噻嗪晶体粉末衍射2 CN101659643A公开的氢氯噻嗪晶形III粉末衍射图
具体实施例方式下面的实施例将对本发明作更具体的解释，但本发明并不仅仅局限于这些实施例，同样这些实施例也不以任何方式限制本发明。实施例1氢氯噻嗪晶体的制备(1)将Ikg氢氯噻嗪溶于丙酮中，得到浓度为0. lg/ml氢氯噻嗪的丙酮溶液；(2)在160r/min的搅拌下下向丙酮溶液中滴加蒸馏水，至溶液出现浑浊；(3)在功率为0. 5KW的超声场下向步骤2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有机混合溶液，持续25r/min的搅拌；其中有机混合溶液中乙醇与乙醚的体积比为5 6，所述混合液与丙酮的体积比为1:1;(4)继续超声2分钟，静置，在16°C下养晶2小时，过滤，滤饼用乙醚洗涤，真空干燥得氢氯噻嗪晶体。如图1所示，本实施例所得氢氯噻嗪晶体使用Cu-Ka射线测量得到的X_射线粉末衍射图中特征峰在 2 θ 为 4.1°、8. 2°、9. 8° ,12. 1° ,15. 1° ,16. 7° ,19. 3° ,20. 0°、 22. 1° ,23. 3° ,26. 8° 显示。实施例2氢氯噻嗪晶体的制备(1)将Ikg氢氯噻嗪溶于丙酮中，得到浓度为0. 2g/ml氢氯噻嗪的丙酮溶液；(2)在120r/min的搅拌下下向丙酮溶液中滴加蒸馏水，至溶液出现浑浊；(3)在功率为0. 4KW的超声场下向步骤2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有机混合溶液，持续20r/min的搅拌；其中有机混合溶液中乙醇与乙醚的体积比为2 3，所述混合液与丙酮的体积比为4 5；(4)继续超声2分钟，静置，在12°C下养晶1.5小时，过滤，滤饼用乙醚洗涤，真空干燥得氢氯噻嗪晶体。如图1所示，本实施例所得氢氯噻嗪晶体使用Cu-Ka射线测量得到的X_射线粉末衍射图中特征峰在 2 θ 为 4.1°、8. 2°、9. 8° ,12. 1° ,15. 1° ,16. 7° ,19. 3° ,20. 0°、 22. 1° ,23. 3° ,26. 8° 显示。实施例3氢氯噻嗪晶体的制备(1)将Ikg氢氯噻嗪溶于丙酮中，得到浓度为0. 08g/ml氢氯噻嗪的丙酮溶液；(2)在180r/min的搅拌下下向丙酮溶液中滴加蒸馏水，至溶液出现浑浊；(3)在功率为0. 6KW的超声场下向步骤2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有机混合溶液，持续30r/min的搅拌；其中有机混合溶液中乙醇与乙醚的体积比为7 6，所述混合液与丙酮的体积比为8 5；(4)继续超声3分钟，静置，在18°C下养晶2. 5小时，过滤，滤饼用乙醚洗涤，真空干燥得氢氯噻嗪晶体。如图1所示，本实施例所得氢氯噻嗪晶体使用Cu-Ka射线测量得到的X_射线粉末衍射图中特征峰在 2 θ 为 4.1°、8. 2°、9. 8° ,12. 1° ,15. 1° ,16. 7° ,19. 3° ,20. 0°、 22. 1° ,23. 3° ,26. 8° 显示。实施例4氢氯噻嗪晶体的制备(1)将Ikg氢氯噻嗪溶于丙酮中，得到浓度为0. 05g/ml氢氯噻嗪的丙酮溶液；
(2)在130r/min的搅拌下下向丙酮溶液中滴加蒸馏水，至溶液出现浑浊；(3)在功率为0. 55KW的超声场下向步骤2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有机混合溶液，持续20r/min的搅拌；其中有机混合溶液中乙醇与乙醚的体积比为1 1，所述混合液与丙酮的体积比为6 5；(4)继续超声1.5分钟，静置，在12°C下养晶1. 5小时，过滤，滤饼用乙醚洗涤，真
空干燥得氢氯噻嗪晶体。如图1所示，本实施例所得氢氯噻嗪晶体使用Cu-Ka射线测量得到的X_射线粉末衍射图中特征峰在 2 θ 为 4.1°、8. 2°、9. 8° ,12. 1° ,15. 1° ,16. 7° ,19. 3° ,20. 0°、 22. 1° ,23. 3° ,26. 8° 显示。实施例5氢氯噻嗪晶体的制备(1)将氢氯噻嗪溶于丙酮中，得到浓度为0. 15g/ml氢氯噻嗪的丙酮溶液；(2)在80r/min的搅拌下下向丙酮溶液中滴加蒸馏水，至溶液出现浑浊；(3)在功率为0. 45KW的超声场下向步骤2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有机混合溶液，持续20r/min的搅拌；其中有机混合溶液中乙醇与乙醚的体积比为5 6，所述混合液与丙酮的体积比为5 4；(4)继续超声3分钟，静置，在18°C下养晶2小时，过滤，滤饼用乙醚洗涤，真空干燥得氢氯噻嗪晶体。如图1所示，本实施例所得氢氯噻嗪晶体使用Cu-Ka射线测量得到的X_射线粉末衍射图中特征峰在 2 θ 为 4.1°、8. 2°、9. 8° ,12. 1° ,15. 1° ,16. 7° ,19. 3° ,20. 0°、 22. 1° ,23. 3° ,26. 8° 显示。实施例6福辛普利钠-氢氯噻嗪片的制备处方(1000片)福辛普利钠10g、氢氯噻嗪晶体12. 5g、预胶化淀粉^g、羧甲基淀粉钠23g、微晶纤维素PH10225g、羟丙基纤维素^g、硬脂酸镁0. 7g。制备方法1)将福辛普利钠和氢氯噻嗪分别过筛，备用；2)将微晶纤维素、预胶化淀粉、羟丙基纤维素、硬脂酸镁分别在70°C条件下烘3小时，过70目筛，备用；3)按处方量称取上述备用的福辛普利钠、微晶纤维素、羟丙基纤维素、硬脂酸镁， 采用等量递加法进行混勻，得到混合粉；4)称取处方量的氢氯噻嗪，与步骤幻所得到的混合粉混勻，得到药物组合物粉末，取样检测；5)将所得到的药物组合物粉末进行直接粉末压片，采用欧巴代II和纯化水所组成的包衣液进行包衣，即得所述的药物组合物。实施例7福辛普利钠-氢氯噻嗪片的制备处方(1000片)福辛普利钠10g、氢氯噻嗪晶体10g、预胶化淀粉25g、羧甲基淀粉钠22g、微晶纤维素PH10220g、羟丙基纤维素25g、硬脂酸镁0. 6g ；制备方法
1)将福辛普利钠和氢氯噻嗪分别过筛，备用；2)将微晶纤维素、预胶化淀粉、羟丙基纤维素、硬脂酸镁分别在80°C条件下烘2小时，过80目筛，备用；3)按处方量称取上述备用的福辛普利钠、微晶纤维素、羟丙基纤维素、硬脂酸镁， 采用等量递加法进行混勻，得到混合粉；4)称取处方量的氢氯噻嗪，与步骤幻所得到的混合粉混勻，得到药物组合物粉末，取样检测；5)将所得到的药物组合物粉末进行直接粉末压片，采用欧巴代II和纯化水所组成的包衣液进行包衣，即得所述的药物组合物。实施例8福辛普利钠-氢氯噻嗪片的制备处方(1000片)福辛普利钠20g、氢氯噻嗪晶体25g、预胶化淀粉35g、羧甲基淀粉钠Mg、微晶纤维素PH102^g、羟丙基纤维素30g、硬脂酸镁0. Sg ；制备方法1)将福辛普利钠和氢氯噻嗪分别过筛，备用；2)将微晶纤维素、预胶化淀粉、羟丙基纤维素、硬脂酸镁分别在60°C条件下烘4小时，过60目筛，备用；3)按处方量称取上述备用的福辛普利钠、微晶纤维素、羟丙基纤维素、硬脂酸镁， 采用等量递加法进行混勻，得到混合粉；4)称取处方量的氢氯噻嗪，与步骤幻所得到的混合粉混勻，得到药物组合物粉末，取样检测；5)将所得到的药物组合物粉末进行直接粉末压片，采用欧巴代II和纯化水所组成的包衣液进行包衣，即得所述的药物组合物。实施例9福辛普利钠-氢氯噻嗪片的制备与实施例6相比，区别点仅在于本实施例处方(1000片)福辛普利钠5g、氢氯噻嗪晶体5g、预胶化淀粉10g、羧甲基淀粉钠20g、微晶纤维素 PH102 15g、羟丙基纤维素10g、硬脂酸镁0.5g。实施例10福辛普利钠-氢氯噻嗪片的制备与实施例7相比，区别点仅在于本实施例处方(1000片)福辛普利钠45g、氢氯噻嗪晶体30g、预胶化淀粉50g、羧甲基淀粉钠25g、微晶纤维素PH102 35g、羟丙基纤维素45g、硬脂酸镁lg。实施例11-14与实施例6相比，实施例11-14的区别点仅在于采用如下处方制备而成(其中，实施例11-14中的氢氯噻嗪晶体分别为实施例1-4所制备)
权利要求
1.一种福辛普利钠氢氯噻嗪药用组合物，其特征在于，所述的药用组合物为氢氯噻嗪 晶体与福辛普利钠加入药学上可接受的辅料制备成的口服制剂，所述的口服制剂为片剂或 胶囊剂。
2.根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，所述的氢氯噻嗪为氢氯噻嗪晶体， 所述的氢氯噻嗪晶体使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2 0为 4.1°、8.2°、9.8°、12.1°、15.1°、16.7°、19.3°、20.0°、22.1°、23.3°、26.8° 显不。
3.根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于所述的氢氯噻嗪晶体的熔点为 269-271 "C。
4.根据权利要求1-3任一项所述的药用组合物，其特征在于所述的氢氯噻嗪晶体采 用如下方法制备而成(1)将氢氯噻嗪溶于丙酮中，得到氢氯噻嗪的丙酮溶液；(2)在搅拌下向丙酮溶液中滴加蒸馏水，至溶液出现浑浊；(3)在超声场下向步骤2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有机混合溶液，持续搅拌；(4)继续超声1-3分钟，静置，养晶，过滤，滤饼用乙醚洗涤，真空干燥得氢氯噻嗪晶体。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述步骤1中氢氯噻嗪的丙酮溶液 浓度为0. 05-0. 2g/ml ；所述步骤2的搅拌速度为80-180r/min，所述步骤3中的搅拌速度为 20-30r/min ；流加速度为10-15ml/min，所述超声场的功率为0. 4 0. 6KW，所述有机混合溶 液中乙醇与乙醚的体积比为2 3-7 6，所述混合液与丙酮的体积比为4 5-8 5 ；所 述步骤4的静置养晶为在12-18°C下养晶1. 5-2. 5小时。5、根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的氢氯噻嗪晶体采用如下方法 制备而成(1)将氢氯噻嗪溶于丙酮中，得到浓度为0.lg/ml氢氯噻嗪的丙酮溶液；(2)在160r/min的搅拌下下向丙酮溶液中滴加蒸馏水，至溶液出现浑浊；(3)在功率为0.5KW的超声场下向步骤2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有机混合溶液， 持续25r/min的搅拌；其中有机混合溶液中乙醇与乙醚的体积比为5 6，所述混合液与丙 酮的体积比为1:1;(4)继续超声2分钟，静置，在16°C下养晶2小时，过滤，滤饼用乙醚洗涤，真空干燥得 氢氯噻嗪晶体。
6.根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于所述的组合物按重量份记，包含如 下原料福辛普利钠5-45份、氢氯噻嗪晶体5-30份、预胶化淀粉10 50份、羧甲基淀粉钠 20-25份、微晶纤维素PH10215 35份、羟丙基纤维素10 45份、硬脂酸镁0. 5 1份。
7.根据权利要求6所述的药用组合物，其特征在于所述的组合物按重量份记，包含如 下原料福辛普利钠10或20份或40份、氢氯噻嗪晶体10份或25份、预胶化淀粉25 35 份、羧甲基淀粉钠22-M份、微晶纤维素PH10220 观份、羟丙基纤维素25 30份、硬脂 酸镁0. 6 0. 8份；优选包含福辛普利钠10或20份、氢氯噻嗪晶体12. 5份、预胶化淀粉观份、羧甲基淀 粉钠23份、微晶纤维素PH10225份、羟丙基纤维素观份、硬脂酸镁0. 7份。
8.权利要求7所述药用组合物的制备方法，其特征在于所述的组合物为片剂，其制备方法包括如下步骤1)将福辛普利钠和氢氯噻嗪分别过筛，备用；2)将微晶纤维素、预胶化淀粉、羟丙基纤维素、硬脂酸镁分别在60 80°C条件下烘 2 4小时，过60-80目筛，备用；3)按处方量称取上述备用的福辛普利钠、微晶纤维素、羟丙基纤维素、硬脂酸镁，采用等量递加法进行混勻，得到混合粉；4)称取处方量的氢氯噻嗪，与步骤幻所得到的混合粉混勻，得到药物组合物粉末，取样检测；5)将所得到的药物组合物粉末进行直接粉末压片，包衣，即得所述的药物组合物。
9.权利要求8所述药用组合物的制备方法，其特征在于，所述的包衣是采用欧巴代II 和纯化水所组成的包衣液进行包衣。
10.权利要求7所述药用组合物的制备方法，其特征在于，所述的组合物为胶囊剂，其制备方法包括如下步骤1)将福辛普利钠和氢氯噻嗪分别过筛，备用；2)将微晶纤维素、预胶化淀粉、羟丙基纤维素分别过60-80目筛备用；3)按处方量称取上述备用的福辛普利钠、微晶纤维素、羟丙基纤维素及硬脂酸镁，采用等量递加法在湿法混合制粒机进行混合，得到均勻混合粉；取适量纯化水加入进行湿法切割制粒，在60 80°C条件下烘2 4小时，得到颗粒状粉末；4)按处方量称取上述备用的氢氯噻嗪，与步骤幻所得到的颗粒状粉末等量递加法混合，得到药物组合物粉末，取样检测；5)将所得到的药物组合物粉末进行胶囊充填，即得所述的药物组合物。全文摘要
本发明公开了一种福辛普利钠氢氯噻嗪药用组合物及其制备方法，所述的药用组合物为氢氯噻嗪晶体与福辛普利钠加入药学上可接受的辅料制备成的片剂或胶囊剂。所述的组合物包括福辛普利钠5-45份、氢氯噻嗪晶体5-30份、预胶化淀粉10～50份、羧甲基淀粉钠20-25份、微晶纤维素PH102 15～35份、羟丙基纤维素10～45份、硬脂酸镁0.5～1份。本药物组合物处方合理、质量稳定可靠、具有较好的崩解时限和溶出度；采用粉末直接压片工艺、工艺简单、生产周期短，生产成本低，易于产业化生产。
文档编号A61K9/48GK102327277SQ20111019883
公开日2012年1月25日 申请日期2011年7月14日 优先权日2011年7月14日
发明者王小树, 罗韬, 钟正明, 马鹰军 申请人:海南锦瑞制药股份有限公司