专利名称：琥珀酸美托洛尔的缓释胶囊及制备方法
技术领域：
本发明涉及琥珀酸美托洛尔的制剂技术领域，尤其涉及一种琥珀酸美托洛尔的缓释胶囊及制备方法。
背景技术：
随着社会的发展，人民生活水平不断提高，各种心血管疾病的患病率呈增长的趋势。2002年调查显示，我国成年人高血压患病率为18.8%，目前患高血压的人数至少为2 亿。此外冠心病、心律失常等发病率也在逐年增长。预防和治疗高血压、冠心病、心律失常等成为医疗卫生工作的长期任务。美托洛尔是一种选择性β 1受体阻滞剂，是治疗高血压、冠心病、慢性心力衰竭和心律失常的常用药物之一。美托洛尔对心脏β 1受体产生作用所需剂量低于其对外周血管和支气管上的β 2受体产生作用所需剂量，因此美托洛尔的选择性是剂量依赖的。由于缓释片血药浓度的峰值明显低于同剂量的普通平片，美托洛尔的缓释剂型有相对更高的β 1 受体选择性，更符合临床冶疗的需要。中国国内广泛用于高血压和冠心病治疗的选择性β 1受体阻滞剂酒石酸美托洛尔为美托洛尔普通片，其清除半衰期为3 4h，每天需服药2次以上。为了克服上述缺点，市场上出现了几种酒石酸美托洛尔缓释制剂，通过将药物直接分散在高分子材料形成的骨架中减慢释放速度。这些制剂服用后血药浓度波动幅度较小，但仍有明显的峰谷现象，有效治疗浓度也不能维持Mh。后来阿斯利康公司推出了倍他洛克(CR/Z0K”ZER0 0RDERKINETIC)， 倍他洛克是琥珀酸美托洛尔的缓释片。由于琥珀酸美托洛尔在37°C水中的溶解度(270mg/ ml)显著低于酒石酸美托洛尔(> 700mg/ml)，从而显著延缓了溶解速度，获得缓慢而持久释放美托洛尔的目的。倍他洛克每天1次能保证24h恒定的美托洛尔血药浓度及β 1受体阻滞效应，大大提高了治疗效能，因此倍他洛克上市后迅速被广大临床医生所接受，其在西方国家应用了近20年之后也在中国正式上市。倍他洛克也是目前全球使用最为广泛的β 受体阻滞药。美国专利US04927640详细介绍了倍他洛克缓释片的制备方法，倍他洛克缓释片是一种多单元控释小丸系统，每片药片中含有许多粒小丸。小丸内部是细小玻璃珠或者二氧化硅核心，药物通过包衣上药的方法涂布到核心的表面成为含药丸芯，然后再在药芯外面包缓释衣层，缓释微丸再和其他辅料混合压片。中国专利申请CN200610145833A公布了一种酒石酸美托洛尔缓释微丸，其工艺是用空白丸芯上药的方法制成含药丸芯，然后再在含药丸芯外包Eudragit NE30D的方法控制药物释放。中国专利申请CN201010239672A公布了一种美托洛尔骨架片，其工艺是用羟丙基甲基纤维素和乙基纤维素等组成的混合骨架，延迟药物的释放，达到缓释的目的。中国专利申请CN200510136033A公布了一种酒石酸美托洛尔的缓释胶囊，其工艺也是用空白丸芯上药的方法，外包丙烯酸树脂或乙基纤维素等作为缓释衣控制药物释放。
中国专利申请CN200810224001A公布了一种美托洛尔缓释骨架片，其工艺是用羟丙基甲基纤维素和疏水性骨架材料混合作为骨架延缓药物释放。中国专利CN95190340B公布了一种美托洛尔骨架片，其工艺是用羟丙基甲基纤维素等亲水凝胶以及阳离子交联剂等构成骨架达到缓释效果。上述公开的技术中，骨架片药物剂量比较集中，容易受到人体胃肠道以及食物等因素的影响，而造成较大差异。而微丸的技术中采用的是空白丸芯上药的方法，工艺复杂， 因此需要一种制备工艺简单，释药稳定的琥珀酸美托洛尔制备工艺。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点和不足，提供一种释药稳定的琥珀酸美托洛尔缓释胶囊。基于此，本发明还提供一种工艺简单的琥珀酸美托洛尔缓释胶囊的制备方法。为解决以上技术问题，本发明的技术方案是一种琥珀酸美托洛尔的缓释胶囊，该缓释胶囊由胶囊壳及其内容物构成，所述内容物包括琥珀酸美托洛尔缓释微丸，所述琥珀酸美托洛尔缓释微丸包括琥珀酸美托洛尔含药丸芯以及包覆琥珀酸美托洛尔含药丸芯外的缓释衣层，其中，琥珀酸美托洛尔与辅料的重量比为1 1. 5 1 3。优选地，所述辅料包括填充剂及粘合剂，所述填充剂包括微晶纤维素、淀粉、乳糖、 甘露醇、蔗糖中的一种或两种以上的混合物，所述粘合剂为聚维酮、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素中的一种或两种以上的混合物。优选地，所述填充剂包括微晶纤维素及乳糖，二者的质量比为1 0.5 1 2。优选地，所述缓释衣层由高分子聚合物添加附加剂制成，所述高分子聚合物为甲基丙烯酸树脂聚合物和/或乙基纤维素，所述附加剂至少包括抗粘剂，所述抗粘剂的用量占高分子聚合物干重的10% 100%。优选地，所述附加剂还包括致孔剂、增塑剂，致孔剂选自聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、蔗糖中的一种或两种以上，增塑剂选自TEC、DBS、聚乙二醇中的一种。优选地，甲基丙烯酸树脂聚合物为Eudragit NE30D、Eudragit RL,Eudragit RS中的一种或两种以上的混合物，所述乙基纤维素则选自EC-lOcp、Ec-lOOcp、乙基纤维素水分散体中的一种或两种以上的混合物。优选地，所述致孔剂用量占高分子聚合物干重的0 20%，增塑剂用量占聚合物干重的0 10%。优选地，缓释衣层包衣增重为2% 15%。本发明公开的琥珀酸美托洛尔的缓释胶囊的制备方法包括如下步骤1)制备含药丸芯将原料及辅料加入粘合剂制成软材，通过挤出滚圆法或泛丸法制成含药微丸；2)制包衣液取甲基丙烯酸树脂聚合物或乙基纤维素加适量水或乙醇，再加入抗粘剂、致孔剂、 增塑剂搅拌，配成包衣液；
3)包缓释衣层筛选上述20 30目的含药丸芯，在外面包聚合物缓释衣层；4)熟化将包有缓释衣层的缓释微丸于40°C下熟化12h ；5)制成胶囊将熟化后的缓释微丸灌入空白胶囊壳中。其中，步骤1)中的含药丸芯的原料为琥珀酸美托洛尔，其重量百分含料为30%， 辅料为微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇、蔗糖等至少一种或多种。其中，步骤1)中，含药丸芯的制作方法-挤出滚圆法，具体为将辅料和琥珀酸美托洛尔将琥珀酸美托洛尔和辅料按重量比1 1.5 1 3过筛混勻后，加入适量的粘合剂水溶液，制成软材，最后通过孔径0.8mm的筛板挤出并滚圆制成含药丸芯。软材挤出顺利， 挤出物呈均勻条状，然后滚圆成含药丸芯，将含药丸芯烘干，烘干时可选择将含药丸芯置于 50°C烘箱烘干约池的方式，所得的含药丸芯圆整度好、大小均勻，可以满足包衣要求。其中，步骤1)中，含药丸芯的制作方法-泛丸法，具体为将琥珀酸美托洛尔和辅料按重量比1 1.5 1 3过筛混勻后，置于多功能流化床包衣机内，设置好工艺参数， 转盘转速设为300rpm 500rpm，进风温度设为30°C 40°C，品温控制在25°C 30°C，按照喷液速度为lOg/min 20g/min的喷速喷入预先配制好的粘合剂溶液，离心造丸，制得含药丸芯。其中，缓释衣层由高分子聚合物添加附加剂制成。高分子聚合物为丙烯酸树脂类或纤维素类衍生物或者两者的混合物。为了避免微丸的粘连，包衣液中还需要加入10% 100 %的抗粘剂，抗粘剂的重量按照高分子聚合物干重计算，其中，优选的抗粘剂为占高分子聚合物干重80%的滑石粉。根据高分子聚合物的不同，包衣液中还需根据需要加入一定量的增塑剂和/或致孔剂。包衣液可以是高分子聚合物的水分散体包衣液，也可以是高分子聚合物的有机溶剂包衣液。缓释衣层包衣增重按照干高分子聚合物重量计算，在增重 2% 15%时可以达到较好的释放曲线。其中，步骤幻中的包缓释衣层具体为将制得的20目 30目的琥珀酸美托洛尔含药丸芯置于流化床包衣机内，采用侧喷或底喷的方法，将步骤2)制得的包衣液按照预定的包衣增重喷于琥珀酸美托洛尔含药丸芯表面，即得琥珀酸美托洛尔缓释微丸。其中，包缓释衣层过程中，采用侧喷的方式包衣时，转盘速度设为200rpm 350rpm，优选的转速为300rpm，进风温度为26 V 35°C，优选的温度为30°C，雾化压力为 1. Obar 2. Obar，优选2. Obar，喷液速度为3g/min 5g/min (根据包衣液聚合物种类不同有所差异)。包缓释衣层过程中，丸芯在流化床包衣机内流畅的、均勻滚动，膜衣完整光滑， 丸芯之间不粘连，包衣液均勻的涂布在丸芯表面。其中，包缓释衣层过程中，当采用底喷的方式包衣时，进风温度为^TC 35°C，雾化压力为0. 8 bar 1. 5bar,喷液速度为lg/min 3g/min，微丸在流化床内循环流畅，膜衣完整光滑。上述方法所制得的缓释微丸释放度符合理想要求。本发明琥珀酸美托洛尔的缓释胶囊及其制备方法，采用挤出-滚圆法或者泛丸法制备含药丸芯，再在含药丸芯的外面包缓释衣层，与现有技术相比，本发明的制备方法工艺更加简单，操作性和重现性好，所制备的琥珀酸美托洛尔胶囊释药稳定，在酸、碱以及水中的释放行为均达到预期效果。
图1为本发明琥珀酸美托洛尔的缓释胶囊的制备方法的流程图；图2为分别采用本发明的包衣材料进行包衣的释放曲线图。
具体实施例方式为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步的详细说明。参见图1，本发明的本发明琥珀酸美托洛尔的缓释胶囊的制备方法包括如下步骤1)制备含药丸芯；2)制备包衣液；3)包缓释衣层；4)熟化；5)制胶囊；其中，步骤1)与步骤2)无先后顺序。实施例一本实施例的琥珀酸美托洛尔的缓释胶囊，由胶囊壳及其内容物构成，内容物包括琥珀酸美托洛尔缓释微丸，琥珀酸美托洛尔缓释微丸包括琥珀酸美托洛尔含药丸芯以及包覆琥珀酸美托洛尔含药丸芯外的缓释衣层。其中，含药丸芯由琥珀酸美托洛尔作为活性成分，配以微晶纤维素、乳糖作为填充剂，再以PVPK30水溶液作为粘合剂粘合制成。其中，按重量计，琥珀酸美托洛尔、微晶纤维素、乳糖分别为47. 5份、55份、55份。在其他实施例中，微晶纤维素、乳糖的重量比也可为 1 2 或 2 1 或 1 1. 5。其中，按重量计，缓释衣层由Eudragit NE30D 250份、滑石粉60份、水365份制成。在其他实施例中，Eudragit NE30D、滑石粉的配比也可为Eudragit NE30D 250份、滑石粉75份或Eudragit NE30D 250份、滑石粉30份。本实施例的琥珀酸美托洛尔的缓释胶囊的制备方法如下1)制备含药丸芯采用挤出滚圆法将琥珀酸美托洛尔和微晶纤维素、乳糖过筛混勻后，加入质量百分比为3%的PVPK30水溶液，即聚维酮作为粘合剂制成软材，通过孔径0. 8mm的筛板挤出， 挤出速度为50rpm。挤出物于IOOOrpm的转速下滚圆成琥珀酸美托洛尔含药丸芯，干燥。参见表1，为不同配比的含药丸芯的挤出状态以及微丸圆整度评价表，其中代号为 A的配比为本实施例的配比。表1制备琥珀酸美托洛尔含药丸芯
权利要求
1.一种琥珀酸美托洛尔的缓释胶囊，其特征在于，该缓释胶囊由胶囊壳及其内容物构成，所述内容物包括琥珀酸美托洛尔缓释微丸，所述琥珀酸美托洛尔缓释微丸包括琥珀酸美托洛尔含药丸芯以及包在覆琥珀酸美托洛尔含药丸芯外的缓释衣层，所述琥珀酸美托洛尔含药丸芯由琥珀酸美托洛尔作为活性成分配以辅料制成，其中，琥珀酸美托洛尔与辅料的重量比为1 1. 5 1 3。
2.根据权利要求1所述的琥珀酸美托洛尔的缓释胶囊，其特征在于，所述辅料包括填充剂及粘合剂，所述填充剂包括微晶纤维素、淀粉、乳糖、甘露醇、蔗糖中的一种或两种以上的混合物，所述粘合剂为聚维酮、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素中的一种或两种以上的混合物。
3.根据权利要求2所述的琥珀酸美托洛尔的缓释胶囊，其特征在于，所述填充剂包括微晶纤维素及乳糖，二者的质量比为1 0.5 1 2。
4.根据权利要求1所述的琥珀酸美托洛尔的缓释胶囊，其特征在于，所述缓释衣层由高分子聚合物添加附加剂制成，所述高分子聚合物为甲基丙烯酸树脂聚合物和/或乙基纤维素，所述附加剂至少包括抗粘剂，所述抗粘剂的用量占高分子聚合物干重的10% 100%。
5.根据权利要求4所述的琥珀酸美托洛尔的缓释胶囊，其特征在于，所述附加剂还包括致孔剂以及增塑剂，所述致孔剂选自聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、蔗糖中的一种或两种以上，增塑剂选自TEC、DBS、聚乙二醇中的一种。
6.根据权利要求4所述的琥珀酸美托洛尔的缓释胶囊，其特征在于，甲基丙烯酸树脂聚合物为Eudragit NE30D、Eudragit RL, Eudragit RS中的一种或两种以上的混合物，所述乙基纤维素则选自EC-10Cp、EC-100Cp、乙基纤维素水分散体中的一种或两种以上的混合物。
7.根据权利要求5所述的琥珀酸美托洛尔的缓释胶囊，其特征在于，所述致孔剂用量占高分子聚合物干重的0 20%，增塑剂用量占高分子聚合物干重的0 10%。
8.根据权利要求1所述的琥珀酸美托洛尔的缓释胶囊，其特征在于，缓释衣层包衣增重为2% 15%。
9.一种琥珀酸美托洛尔的缓释胶囊的制备方法，其特征在于，包括如下步骤1)制备含药丸芯将琥珀酸美托洛尔和辅料按重量比1 1.5 1 3过筛混勻后，加入粘合剂溶液制成软材，用挤出滚圆法制成琥珀酸美托洛尔含药丸芯，干燥；或将琥珀酸美托洛尔和辅料按重量比1 1.5 1 3过筛混勻后，置于流化床包衣机内，采用泛丸法制成琥珀酸美托洛尔含药丸芯，干燥；2)制备包衣液取甲基丙烯酸树脂聚合物或乙基纤维素加水或乙醇，再加入抗粘剂、致孔剂、增塑剂搅拌，配成包衣液；3)包缓释衣层取琥珀酸美托洛尔含药丸芯置于流化床包衣机内，将包衣液喷于琥珀酸美托洛尔含药丸芯表面，按照预定的包衣量制得琥珀酸美托洛尔缓释微丸；4)熟化将琥珀酸美托洛尔缓释微丸进行熟化；5)制胶囊将熟化后的琥珀酸美托洛尔缓释微丸装入胶囊壳中即可；其中，步骤1)与步骤2、无先后顺序。
10.根据权利要求9所述的琥珀酸美托洛尔的缓释胶囊的制备方法，其特征在于，在琥珀酸美托洛尔缓释微丸的缓释衣层外面还设有保护层，所述保护层包括羟丙基甲基纤维素类、欧巴代系列、遮光剂。
11.根据权利要求9所述的琥珀酸美托洛尔的缓释胶囊的制备方法，其特征在于，步骤 1)中，所述挤出滚圆法具体为将琥珀酸美托洛尔、辅料混合后加入适量的粘合剂水溶液制成软材，然后通过筛板挤出并滚圆制成含药丸芯，再在45°C 55°C的温度下烘干。
12.根据权利要求9所述的琥珀酸美托洛尔的缓释胶囊的制备方法，其特征在于，步骤 1)中，所述泛丸法具体为将琥珀酸美托洛尔和辅料置于多功能流化床包衣机内，喷入预先配制好的粘合剂溶液，离心造丸，制得琥珀酸美托洛尔含药丸芯。
13.根据权利要求9所述的琥珀酸美托洛尔的缓释胶囊的制备方法，其特征在于，步骤 1)中，所述泛丸法具体为将琥珀酸美托洛尔和辅料置于多功能流化床包衣机内，转盘转速设为300rpm 500rpm，进风温度设为30°C 40°C，品温控制在25 V 30°C，喷液速度为lOg/min 20g/min，喷入预先配制好的粘合剂溶液，离心造丸，制得琥珀酸美托洛尔含药丸芯。
14.根据权利要求9所述的琥珀酸美托洛尔的缓释胶囊的制备方法，其特征在于，步骤 3)中的包缓释衣层具体为将制得的20目 30目的琥珀酸美托洛尔含药丸芯置于流化床包衣机内，采用侧喷或底喷的方法，将步骤2、制得的包衣液按照预定的包衣增重喷于琥珀酸美托洛尔含药丸芯表面，即得琥珀酸美托洛尔缓释微丸。
15.根据权利要求9所述的琥珀酸美托洛尔的缓释胶囊的制备方法，其特征在于，步骤 3)的包缓释衣层过程中，采用侧喷的方法包衣时，流化床包衣机的转盘速度为200rpm ;350rpm，进风温度为 :35°C，雾化压力为1. Obar 2. Obar，喷液速度为3g/min 5g/ min ；采用底喷的方法包衣时，进风温度为 35°C，雾化压力为0. 8bar 1. ^ar,喷液速度为 lg/min 3g/min。
全文摘要
本发明公开一种琥珀酸美托洛尔的缓释胶囊，由胶囊壳及其内容物构成，所述内容物包括琥珀酸美托洛尔缓释微丸，所述琥珀酸美托洛尔缓释微丸包括琥珀酸美托洛尔含药丸芯以及包覆在琥珀酸美托洛尔含药丸芯外的缓释衣层，所述琥珀酸美托洛尔含药丸芯由琥珀酸美托洛尔作为活性成分配以辅料制成，其中，琥珀酸美托洛尔与辅料的重量比为1∶1.5～1∶3。本发明的琥珀酸美托洛尔胶囊释药稳定，在酸、碱以及水中的释放行为均达到预期效果。本发明还公开一种琥珀酸美托洛尔的缓释胶囊的制备方法，与现有技术相比，工艺更加简单，操作性和重现性好。
文档编号A61P9/06GK102274205SQ20111020506
公开日2011年12月14日 申请日期2011年7月21日 优先权日2011年7月21日
发明者曲金栋, 陈华兆, 黎炜烘, 黎秉富 申请人:佛山市隆信医药科技有限公司