专利名称：用于治疗牛和猪传染病的组合物的制作方法
用于治疗牛和猪传染病的组合物本申请是申请号为"2004800145 . 3”，发明名称为“用于治疗牛和猪传染病的组合物”的专利申请的分案申请。本发明涉及用于治疗动物细菌感染的组合物和方法。尤其是，本发明涉及用于治疗动物例如牛，羊和猪细菌感染的含有抗生素的组合物。
背景技术：
这里引用的所有文献在此全部引入作为参考。由于没有发展出针对病原体的免疫力的，来自不同渠道的牛或其他家畜混杂使得牛和其他动物受到病原体的影响，饲养场的牛或其他的动物普遍感染。运输和饮食变化的应激反应降低了牛和其他动物的免疫抵抗力。另外，牛或其他家畜照常从牧场迁徙到饲养场时，秋天恶劣的天气更进一步增加生病的危险。当它们刚到达饲养场或不久以后，这些环境(因素)一齐引起牛或其他的动物呼吸系统疾病的高发病率。为了降低饲养场中牛和其他家畜呼吸系统疾病的发病率及严重性，在到达饲养场的时候给牛和其他的饲养场动物施用抗菌剂已经成为惯例。不使用抗菌剂，牛呼吸系统疾病(BRD)通常指归因于多因素病因的“牛呼吸系统疾病综合症”，它已成为引起全世界乳品业和牛肉工业经济损失的原因之一。过高的死亡率、体重增加的减少以及治疗和预防的成本置予该工业沉重的负担。因呼吸系统疾病引起死亡的成本损失在全世界不等。在美国死亡损失估计大约为每年十亿美元。在欧洲各乡村的损失范围从七千五百万到一亿二千万美元。患有临床或亚临床BRD的牛不能像健康动物一样增加体重或产奶。患有BRD的肉牛体重增长较少，饲料转化效率降低并经常产出低品级的屠宰品。Perino L. J. and Apley Μ. , Bovine Respiratory Disease, in CURRENT VETERINARY THERAPY 4(FOOD ANIMAL PRACTICE),4 ED.，446-455 (Howard J. L.，Smith R. A.，eds.，1999)。已经确认屠宰中观察到的亚临床感染的牛的肺损害和体重增加的减少直接相关。Whittem T. E. etal.，J. Am. Vet. Med. Assoc.， 209 :814-818(1996)。除与死亡率和发病率相关的生产损失之外，与BRD治疗有关的重要成本取决于各种治疗剂和施用这些治疗剂所需的劳动的费用，以及隔离和观察这些动物的额外劳动的费用。BRD的发病机制被认为是伴有传染物的环境和生理应激之间的交互作用，例如溶血性曼氏杆菌(巴斯德氏菌)、出血败血性巴氏杆菌和睡眠嗜血菌被认为是牛上呼吸道正常菌丛的一部分。当环境和生理应激因素降低自然抵抗力并抑制肺部的防御机制时，上述这些微生物增殖并拓殖到下呼吸道中。另外，已知各种牛的病毒，例如牛传染性鼻气管炎病毒(IBRV)、牛病毒性腹泻病毒(BVDV)、牛呼吸道合胞病毒(BRSV)和副流感菌3病毒(PI-3) 在肺中具有抑制免疫力的作用。类似地，猪呼吸系统疾病(SRD)也具有多因素的病因。由巴斯德杆菌、副猪嗜血杆菌、博德特氏菌气管脓毒素、防线杆菌属类胸膜肺炎、猪链球菌、沙门氏菌霍乱毒素和支原菌属所引起的细菌感染可以导致猪呼吸系统疾病，造成重大的经济损失。猪的应激反应诸如拥挤、混乱和迁徙以及短暂的病毒感染可能促使该疾病的加剧。任何列出的可能与BRD或SRD有关的病原体可以通过产生各种毒素而刺激肺中过度的炎症进程，所述的毒素刺激多种细胞因子的释放并增量调节炎症进程，引起死亡或发病。M. haemolytica被认为是所有这些各种生物中最毒的，它还产生抑制白细胞吞噬作用的白细胞毒素，进而增强其拓殖于下呼吸道的能力。这一过程通常导致细菌性支气管肺炎。对宿主组织的损伤是由以嗜中性粒细胞、肺泡巨噬细胞和天然杀伤细胞形式存在的侵染性病原体破坏受感染的细胞而造成的。由于细胞膜被损伤，释放出花生四烯酸。花生四烯酸是构成多种前列腺素和其它类花生酸类物质的底物。这些生物活性物质的释放对促进引起肺损伤的炎症应答起到决定性的作用。Mosier D. A. , Vet. Clin. North Am. Food Animal Prac. ，13 :483-493(1997)。一般而言，对于BRD的治疗应当致力于达到下列目标1、控制感染-在感染过程被及早停止的动物中，重复治疗的必要大大减少(见 Apley M. D. & Fajt V. R.，Vet. Clin. North Am. Food Anim. Prac.，14 :291-313 (1998))。选择适当的抗菌化合物应基于所涉及生物的抗菌敏感性、抗菌剂在呼吸道中的水平、给药的难易、注射部位组织损伤的可能性和使治疗相关联的疼痛和紧张降到最低的剂量方案。2、将肺损伤降到最低-随着炎症水平和继发肺损伤的增加，重复治疗的可能性增加了并且体重增加的速率降低。Lekeux P. ,Bovine Practitioner,29 :71-75(1995) ；Scott P. R.，J. Dairy Sci.，76 (2) :414-420 (1993)。3、减少发热(发烧)_控制感染和减少炎症将减少发热，由此增加了康复可能性。 伴随发热减少的安乐感觉还可以通过抑制与疾病和发热相关的食欲不振而改善营养摄取。多年来，抗菌素疗法已经成为BRD治疗的主要方法。目前有许多有效的抗生素适于BRD的治疗。一种广谱抗生素氟苯尼考的注射剂NUFLO已经成为全球主要的抗生素之一。NUFL0 除肌内给药以外还可以皮下给药。现已证明它能够治疗和控制与溶血性不动杆菌、巴斯德氏杆菌和睡眠嗜血杆菌有关的BRD，还能够预防易产生与这些细菌有关的BRD 的牛呼吸系统疾病。NUFLO 还能够治疗与坏死梭形杆菌和黑色素拟杆菌相关的牛趾间蜂窝组织炎(蹄坏疽病、急性趾间坏死菌病、传染性足部皮炎)。目前，需要给药方便、稳定的组合物来控制和预防与牛呼吸系统疾病和其它感染性疾病相关的感染。附图简述
图1是按每公斤体重皮下给药40mg氟苯尼考溶液后在六头牛中的血浆氟苯尼考的浓度对时间的变化。图2是按每公斤体重皮下给药40mg氟苯尼考溶液后在六头牛中的血浆氟苯尼考的浓度对时间的变化。发明简述本发明通过提供改良的治疗牛和其它动物呼吸系统疾病、细菌感染和其它感染的组合物和方法从而满足了给药方便、稳定抗菌产品的需求。本发明也涉及一种治疗动物微生物感染的组合物，含有a)式I的化合物
权利要求
1. 一种用于治疗动物微生物感染的组合物，包括 a)选自式I的化合物
2.权利要求1所述的组合物，其中R是甲基或乙基的卤代衍生物。
3.权利要求2所述的组合物，其中R是CHCl2或CHF2。
4.权利要求3所述的组合物，其中Z是氢，X是SO2R1或苯基，V是氢。
5.权利要求4所述的组合物，其中R1是甲基。
6.权利要求1所述的组合物，其中所述的化合物是氟苯尼考。
7.权利要求6所述的组合物，其中氟苯尼考的含量是约10% 50%w/Vo
8.权利要求7所述的组合物，其中氟苯尼考的含量是约30% 40%w/Vo
9.权利要求1所述的组合物，其中载体的量是约15% 60%w/Vo
10.权利要求9所述的组合物，其中甘油三醋酸酯的含量是约25% 约90%w/Vo
11.权利要求10所述的组合物，其中甘油三醋酸酯的含量是约25% 约60%w/Vo
12.权利要求11所述的组合物，其中甘油三醋酸酯的含量是约30%w/Vo
13.权利要求1所述的组合物，其中2-吡咯烷酮的含量是约30%w/Vo
14.权利要求1所述的组合物，进一步含有另一种载体。
15.权利要求14所述的组合物，其中另一种载体选自甘油基缩甲醛、二甲基甲酰胺、丙二醇、聚乙二醇、二乙基异山梨酸酐、水、乙醇、丙醇、1，2_丙二醇、甘油、柠檬酸三乙酯、苯甲醇、二甲基异山梨酸酐、乙二醇、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲基乙酰胺。
16.权利要求15所述的组合物，它进一步含有稳定剂。
17.权利要求16所述的组合物，其中稳定剂是柠檬酸。
18.权利要求1所述的组合物，它进一步含有稳定剂。
19.权利要求18所述的组合物，其中稳定剂是柠檬酸。
20.权利要求1所述的组合物，进一步含有氟尼辛。
21.权利要求20所述的组合物，它进一步含有稳定剂。
22.权利要求21所述的组合物，其中稳定剂选自柠檬酸和苹果酸。
23.权利要求6所述的组合物，它进一步含有氟尼辛。
24.权利要求23所述的组合物，它进一步含有稳定剂。
25.权利要求M所述的组合物，其中稳定剂是苹果酸。
26.权利要求1所述的组合物，进一步含有C0X-2抑制剂。
27.权利要求1所述的组合物，进一步含有阿凡曼菌素。
28.权利要求1的组合物在生产用于在动物中治疗牛呼吸系统疾病的制剂中的用途， 所述的治疗包括向需要这种治疗的动物皮下给药治疗有效量的所述的组合物。
29.权利要求1的组合物在生产用于在动物中治疗微生物感染的制剂中的用途，所述的微生物感染选自猪呼吸系统疾病、蹄坏疽病、急性乳腺炎、传染性结膜炎、子宫炎和肠炎， 所述的治疗包括向需要这种治疗的动物给药治疗有效量的所述的组合物。
30.权利要求1的组合物在生产用于在动物中治疗牛吸吸系统疾病的制剂中的用途， 所述的治疗包括向需要这种治疗的动物皮下给药治疗有效量的所述的组合物，其中在以 40mg/kg体重的剂量皮下给药氟苯尼考后，随时间的推移氟苯尼考的血浆浓度为大约5000 至大约7000ng/ml，并且其中达到峰浓度的平均时间是大约3小时至大约6小时。
31.权利要求30的用途，其中氟苯尼考是以单剂量方式给药的。
32.权利要求30的用途，其中氟苯尼考是在首次给药后0和48小时的时间两次给药剂量 20mg/kg。
全文摘要
含有氟化的氯霉素或甲砜氯霉素衍生物抗生素例如氟苯尼考的新制剂以及使用此制剂治疗和预防包括牛呼吸系统疾病在内的牛和猪传染性疾病的方法。
文档编号A61K31/655GK102342925SQ201110210760
公开日2012年2月8日 申请日期2004年5月28日 优先权日2003年5月29日
发明者A·J·温格坦, K·A·福瑞赫夫, K·J·法马, R·D·西蒙斯 申请人:先灵-普劳有限公司